多发性骨髓瘤的发病机制及治疗进展
p53基因异常在多发性骨髓瘤发病机制中的作用及其靶向治疗新进展
(10/20),而 s P C L 患 者 的 发 生 率 则 高 达 7 5 % (15/
20)[1213]。一 项 纳 人 1 0 1 例 接 受 造 血 干 细 胞 移 植 (hematopoietic stem cell transplantation, H S C T ) 后 复 发 M M 患 者 的 研 究 结 果 显 示 ，1 6 例 伴 17p 缺
【Keywords】 M ultiple m yelom a; G enes. p53 ； M u tatio n； T u m o r suppressor protein p53;
Prognosis ； Molecular targeted therapy
Fund programs：N ational N atural Science Foundation of China (81670197» 81974007)
突 变 者 具 有 更 强 的 美 法 仑 耐 药 性 和 生 长 优 势 u °] ，但 是 其 中 的 分 子 机 制 目 前 尚 不 明 确 ，仍 有 待 进 一 步 研 究 。 目前，M M 中 研 究 较 为 广 泛 的 / ^ 5 3 基 因 异 常 包 括 17p 缺 失 、/ > 5 3 单 等 位 基 因 突 变 及 双 等 位 基 因
Advances in role of abnormal p53 gene in pathogenesis of multiple myeloma and targeted therapy
Zhang Yuyang ^ Sun Chunyan
Institute o f H em a to lo g y ， Union H o sp ita l， Totigji M edical College * H uazhong U niversity o f
多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案
多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案第1篇多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案一、方案背景多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤，其特征为恶性浆细胞克隆性增生，血清中出现过量的单克隆免疫球蛋白，以及多发性骨髓瘤骨病。
鉴于多发性骨髓瘤的复杂性与治疗难度，制定一套合法合规、人性化且效果显著的治疗方案至关重要。
二、治疗目标1. 缓解病情，延长患者生存期；2. 控制病情进展，减轻患者痛苦；3. 改善患者生活质量，降低并发症发生率；4. 根据患者具体情况，制定个体化治疗方案。
三、治疗方案1. 诊断评估1.1 完善病史采集、体格检查及实验室检查，包括血常规、尿常规、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、骨髓穿刺涂片及活检等。
1.2 影像学检查：全身骨骼X线片、全身低剂量CT、MRI等。
1.3 心脏、肝脏、肾脏等脏器功能评估。
2. 初期治疗2.1 化学治疗：采用VAD（长春新碱+多柔比星+地塞米松）方案，或BD（硼替佐米+地塞米松）方案，根据患者病情及耐受性调整药物剂量。
2.2 支持治疗：纠正贫血、改善骨痛、预防感染等。
2.3 骨病治疗：针对骨髓瘤骨病，给予双磷酸盐类药物，减轻骨痛，预防病理性骨折。
3. 持续治疗3.1 疾病稳定期：采用口服药物（如沙利度胺、来那度胺等）维持治疗，定期监测病情。
3.2 疾病进展期：根据患者病情，调整化学治疗方案，可考虑联合使用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等。
3.3 骨髓移植：对于年轻、体能状态良好的患者，可考虑自体或异基因造血干细胞移植。
4. 个体化治疗4.1 根据患者年龄、体能状态、病情严重程度、合并症等因素，制定个性化治疗方案。
4.2 结合基因检测、分子生物学等技术，筛选敏感药物，提高治疗效果。
5. 生活管理5.1 健康教育：指导患者掌握疾病相关知识，提高自我管理能力。
5.2 心理干预：针对患者心理状况，给予心理支持和疏导。
5.3 饮食调理：保持营养均衡，提高患者免疫力。
第5章难治性多发性骨髓瘤
第五章难治性多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（miltiple myeloma，MM）是一种起源于浆细胞的恶性克隆性疾病，表现为浆细胞过度增殖，分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白），与之同时正常免疫球蛋白减少，并且出现广泛的溶骨改变。
该病是血液系统的常见肿瘤之一，其发病率占全部血液系统肿瘤的10%左右。
本病常见于中老年人，多数在50岁以后发病，仅有不到30%的患者在40岁以前发病。
近年来，随着社会老龄化的进程以及人们对该病的认识不断深入和提高，发病率有所增长；另一方面，本病的发病年龄也逐步有年轻化的趋势，临床中也可以看到个别青壮年患者。
到目前为止，多发性骨髓瘤仍是一种无法彻底治愈的疾病，患者的平均生存期仅4-6年。
一.难治原因分析（一）.发病机制复杂多样目前认为，多发性骨髓瘤的发病机制极为复杂，涉及到各种黏附分子、信号传导途径和细胞因子。
多项研究表明，新生血管形成在MM的发生发展中起着重要作用，血管密度越高，浆细胞增殖速度越快。
在促进MM微血管形成的众多细胞因子中，血管内皮生长因子（VEGF）占有重要地位。
VEGF可以通过MARK信号途径促进骨髓瘤细胞增殖，依赖PKC促进骨髓瘤细胞的有丝分裂。
此外，VEGF 还可以直接或间接刺激其他细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β）的产生。
除VEGF外，成纤维细胞生长因子（FGF）和基质金属蛋白酶（MMP）在促进MM新生血管形成方面也具有重要作用。
Vacca等发现，活动期MM患者的浆细胞可以产生较多的FGF-2，在浆细胞介导的血管形成中起一定作用。
同时，活动期MM患者浆细胞及微血管在骨髓基质内外的弥散、浸润与MMP有关。
IL-6是骨髓瘤细胞生存最重要的细胞因子，许多细胞因子均可通过影响IL-6的分泌促进骨髓瘤细胞增殖。
在MM中可以检测到许多黏附分子（如CD54、CD56、CD44等）的异常表达。
骨髓瘤细胞通过这些黏附分子黏附于骨髓基质细胞，使肿瘤细胞和基质细胞产生大量IL-6，一方面加速瘤细胞增殖，另一方面激活破骨细胞引起溶骨病变。
多发性骨髓瘤诊治要点
多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。
其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损害。
常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。
随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）。
此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。
病因和发病机制病因不明。
遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。
尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。
遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞的增殖和耐药的发生。
临床表现1.骨骼损害骨痛为主要症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。
活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折的可能。
MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致。
2.贫血贫血为本病的另一常见表现。
因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。
贫血的发生主要为红细胞生成减少所致，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。
3.肾功能损害蛋白尿、血尿、管型尿和急慢性肾衰竭。
急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。
慢性肾衰竭的病因是多方面的：①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管重吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高钙血症引起肾小管和集合管损害；③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病；④肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。
4.高钙血症食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿和便秘等，主要由广泛溶骨性改变和肾功能不全所致。
5.感染正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染甚至败血症。
多发性骨髓瘤精品医学课件
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• 概述 • 临床表现与诊断 • 治疗策略 • 预后和生存期 • 最新研究进展 • 临床实践经验分享
01 概述
多发性骨髓瘤的定义
一种恶性浆细胞病 骨髓内单克隆浆细胞异常增生
产生异常球蛋白或M蛋白
多发性骨髓瘤的发病率和死亡率
发病率
约1-3/10万
死亡率
高于其他常见恶性肿瘤
肝脾肿大多为轻至中度，质地 较硬。
多发性骨髓瘤的诊断标准
01
02
03
血清M蛋白成分
多发性骨髓瘤患者血清中 存在M蛋白成分，包括 IgG、IgA、轻链蛋白等。
骨髓浆细胞比例
骨髓浆细胞比例超过30% 是诊断多发性骨髓瘤的重 要指标之一。
组织活检
组织活检有助于确诊多发 性骨髓瘤，并排除其他肿 瘤。
多发性骨髓瘤的分期和分类
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病例二
患者年龄52岁，男性，诊断为多发性骨髓瘤IgA-λ型，采用VAD方案化疗4个疗程后，患者获得完全缓解，但半 年后出现复发，再次采用VAD方案化疗未能控制病情，后采用BD方案进行维持老年患者，尤其是存在肾功能不全的患者，采用低剂量的化疗药物进行维持治疗可能更为合适； 对于复发的患者，可以考虑更换治疗方案。
02 临床表现与诊断
多发性骨髓瘤的临床表现
贫血
患者常有贫血表现，包括乏力 、头晕、面色苍白等。
出血倾向
部分患者有出血倾向，如牙龈 出血、鼻出血等。
骨痛
多发性骨髓瘤常引起骨痛，疼 痛部位多在腰骶部、胸骨和肋 骨，呈进行性加重。
感染
多发性骨髓瘤患者容易发生感 染，尤其是肺炎、尿路感染和 败血症等。
肝脾肿大
多发性骨髓瘤骨病的治疗进展
多发性骨髓瘤骨病的治疗进展吴春叶;高彤彤;黄勃;王晓桃【摘要】Multiple myeloma is a malignant tumor of B lymphocyte-derived clonal cell proliferation and myeloma bone disease(MBD) is an important clinical manifestation of its progress.The pathogenesis of MBD is mainly related to the increase in osteoclast activity and the inhibition of osteoblast function.With a further study of pathogenesis of MBD,the clinical treatment of MBD from the traditional combination of chemotherapy and radiation therapy is progressing to the application of bisphosphonates drugs,surgery and other treatmentmethods.Currently,the emerging new proteasome inhibitors or targeted therapeutic agents include carfilzomib,bone sclerosis protein antibody,macrophage inflammatory protein-1α,some of which are in clinical trials.These drugs can significantly delay the progress of MBD,with low incidence of adverse events.In the future,clarifying the pathogenesis of MBD,the development of new targeted therapy and multi-target combination therapy will be the research direction and focus of MBD.%多发性骨髓瘤是B淋巴细胞来源的浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤,而骨髓瘤骨病(MBD)是其进展的重要临床表现.MBD的发病机制主要与破骨细胞活性明显增加、成骨细胞功能受抑制有关.随着MBD致病机制研究的进一步深入,MBD的临床治疗从传统的联合化疗和放射治疗,进展到应用双膦酸盐类药物、手术等治疗方式.现阶段已逐渐出现或正处于临床试验阶段的新型蛋白酶体抑制剂或靶向治疗药物,如卡非佐米、骨硬化蛋白抗体、巨噬细胞炎症蛋白1α抗体等.这些药物能明显延缓MBD的进展,且不良事件发生率较低.未来,明确MBD的致病机制、开发新型靶向治疗药物及多靶联合治疗成为MBD的研究方向和重点.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)023【总页数】6页(P4627-4632)【关键词】多发性骨髓瘤;骨髓瘤骨病;双膦酸盐;靶向治疗【作者】吴春叶;高彤彤;黄勃;王晓桃【作者单位】桂林医学院第二附属医院血液内科,广西桂林541100;桂林医学院第二附属医院血液内科,广西桂林541100;桂林医学院第二附属医院血液内科,广西桂林541100;桂林医学院第二附属医院血液内科,广西桂林541100【正文语种】中文【中图分类】R733.3多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)又称为浆细胞骨髓瘤，病因目前尚未明确，约占血液系统恶性肿瘤的10%，其中位生存期为2.5～5年[1-2]。
ASH高危多发性骨髓瘤患者的诊疗进展2023
ASH高危多发性骨髓瘤患者的诊疗进展2023多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，目前仍无法被治愈。
MM具有高度异质性，其中高危多发性骨髓瘤（HRMM）生存期短、易进展、预后极差，已成为骨髓瘤治疗的重点和难点。
第65届美国血液学会（ASH）年会已于12月9日-12日在美国圣迭戈以线上结合线下的方式召开，会议公布了最顶尖的血液学领域的研究进展，探讨了如何优化患者的管理和治疗、并改善患者的长期生存。
本期精选了6篇关于HRMM的口头报告及壁报内容，展示了HRMM诊断分层以及免疫疗法的前沿进展。
HRMM患者需探索更多诊断模型细化风险分层系统［Ora1881］分析OPT1MUM/MUKnine试验中UHiRNDMM患者接受强化治疗后早期复发（入组18个月内复发或死亡）的风险因素1英国伦敦癌症研究所MartinF.Kaiser博士团队分享了OPTIMUM/MUKnine 研究相关的最新成果。
来自英国39家医院的107例超高危（UHiR）新诊断患者（NDMM）［≥2个HRCAS±（4;14）、t（4;16）、t（14;20）,gain （1q）,de1（1p）,de1（17p）或SKY92高危］或原发性浆细胞白血病（pPC1）患者被纳入OPTIMUM研究。
治疗方案包括6个周期的达雷妥尤单抗联合环磷酰胺、硼替佐米、来那度胺及地塞米松（D-CVRd腌导治疗.序贯V-AScT、6个周期的D-VRd（巩固1）和12个周期的D-VR（巩固2）巩固治疗，和之后每月一次的D-R维持治疗直至疾病进展。
中位随访51.5个月，所有患者均接受了超过44个月的治疗，其中23例（21%）患者出现早期复发，84例（79%）患者未出现早期复发。
伴有3种HRCAs的7例患者中有5例（71.4%）出现早期复发，而只有2种HRCAs的50例患者中仅有7例（14%）出现早期复发；82例伴SKY92的高危患者中有20例（24.4%）出现早期复发，而24例伴SKY92标危患者中只有2例（8.3%）出现早期复发；对于仅伴有1种HRCA的患者,只有de1。
多发性骨髓瘤
疗效评判标准
完全缓解（CR） 严格意义的完全缓解（sCR） 免疫表型CR（ICR） 分子学CR（MCR） 部分缓解（PR） 非常好的PR（VGPR） 微小缓解（MR） 疾病稳定（SD） 疾病进展（PD）
★治疗期间需每隔 30-60d进行疗效评 估
蛋白电泳图
【实验室和其他检查】
2、Ca P测定 因骨质破坏，出现高钙血症，血磷正常
。本病的溶骨不伴成骨过程，通常AKP正常。
3、血清β2微球蛋白和血清白蛋白
β2 微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显 著相关性。ALB与IL-6的活性呈负相关，均可用于评估肿 瘤负荷及预后。
4、CRP和LDH CRP和血清IL-6呈正相关，LDH与肿瘤细
（一）血象 贫血多属于正常细胞性贫血。 血片中红细胞排列成钱串状（缗钱状排列 ）。W↓，PLT↓，晚期可见大量浆细胞。
血片 红细胞串钱状排列
【实验室和其他检查】
（二）骨髓
异常浆细胞大于10%，并伴有质的改变。骨 髓瘤细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色 ，有时可见双核或多核浆细胞。
骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+、CD56+。
浆细胞(plasma cell)：又称效应B细胞。是
骨髓中比例较少的白细胞，浆细胞在体内主要分 布在淋巴结和脾脏，具有合成，贮存抗体即免疫 球蛋白的功能并参与体液免疫反应。
M蛋白：即单克隆免疫球蛋白,是指理化性质十
分均一，无法与抗原结合产生的免疫活性(无完 整结构，无活性)的免疫球蛋白。
本-周氏蛋白(Berce—Jones)：M蛋白的多肽
3.骨髓瘤引起的相关表现 （1）靶器官损害表现（CRAB） C 校正血清钙＞2.75mmol/L R 肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min或肌酐＞177umol/L） A 贫血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L） B 溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT或PET-CT）显示 1处或多处溶骨性病变 （2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（sLiM） S 骨髓单克隆浆细胞比例≥60% Li 受累/非受累血清游离轻链比≥100 M MRI检查出现＞1处5mm以上局灶性骨质破坏