关于局部用药安全性研究
中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则
指导原则编号: 【Z】G P T 4-1中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、基本内容 (2)（一）基本原则 (2)（二）刺激性试验 (3)（三）光毒性试验 (4)（四）溶血性试验 (5)（五）结果分析及评价 (6)（六）常见问题及处理 (7)（七）不同剂型的中药、天然药物试验项目的选择 (9)三、参考文献 (10)四、附录 (11)（一）刺激性试验方法 (11)1、血管刺激性试验 (11)2、肌肉刺激性试验 (12)3、皮肤刺激性试验 (12)4、粘膜刺激性试验 (15)（二）光毒性试验方法 (20)（三）溶血性试验方法 (22)1、常规体外试管法（肉眼观察法） (22)2、改进的体外溶血性试验法（分光光度法） (24)3、体外红细胞计数法 (25)4、体内溶血试验法（红细胞计数法） (25)五、著者 (25)中药、天然药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则一、概述刺激性是指中药、天然药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，经局部吸收或注射后对给药部位以及全身产生的毒性作用，包括血管、肌肉、粘膜等刺激性。
溶血性是指中药、天然药物制剂（包括活性成分和赋形剂）产生的溶血或红细胞凝聚等反应。
它是临床前安全性评价的组成部分。
中药、天然药物制剂，包括活性成分或组分、配伍后产生的新成分、体内代谢物、制备过程中的杂质、辅料及制剂的理化性质（如pH、渗透压等）等均是可能导致给药部位毒性或溶血性反应产生的因素。
因此，为了指导临床合理用药，提示临床应用时可能出现的毒性反应和程度、安全剂量或浓度、安全范围、临床研究监测指标、解毒或解救措施等，应进行中药、天然药物制剂局部应用的毒性试验。
本指导原则旨在阐明进行临床前非口服途径给药的毒性研究的目的、意义和重要性，阐明进行中药新药安全性评价的基本原则、相关技术要求及该领域存在的问题，阐明应利用具体问题具体分析的方法，针对药物的自身特点，结合药学、药效学、其他毒理学及临床应用信息，通过合理、客观的试验设计和研究，探索、揭示或发现中药、天然药物非口服途径给药的毒性反应，预测临床应用中可能存在的潜在毒性，指导临床用药。
创新性皮肤局部外用药物研发分析及对皮肤药代动力学的影响研究
2021年4月第11卷第7期·综 述·[基金项目] 广东省中医药局名中医传承工作室建设项目（20152022）▲通讯作者创新性皮肤局部外用药物研发分析及对皮肤药代动力学的影响研究黄雪梅1 高 强2▲1.广东百澳药业有限公司，广东开平 529339；2.纽斯葆广赛 （广东）生物科技股份有限公司，广东广州 510931[摘要] 人体皮肤药代动力学研究可以直接反映药物在皮肤中的变化规律。
从而为药效的强度、作用量与靶点的关系和药效代谢规律提供直接数据的手段。
有助于确定合理的剂量及间隔时间，为合理用药提供依据，但目前皮肤药代动力学研究不足、不完整，是皮肤外用药物研发中普遍遇到的问题。
为此本文探讨了新药研发与评价中可采用的检测技术和方法及其优点与不足，通过对实例的综合分析评价，为该类药物的开发和评价提供了有益的参考。
[关键词] 创新性皮肤；皮肤药代动力学；外用皮肤制剂；药物研发分析[中图分类号] R96 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2021）07-0052-05Research on the research and development analysis of innovative skin topical drugs for external use and its impact on skin pharmacokineticsHUANG Xuemei 1 GAO Qiang21.Guangdong BIO Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong, Kaiping 529339, China;2.Nuspower Greatsun （Guangdong） Biotechnology Co., Ltd., Guangdong, Guangzhou 510931, China[Abstract] The research on pharmacokinetics of human skin can directly reflect the change rule of drugs in skin, so as to provide a direct way of data on the relationship between the intensity and dosage of action and target site, as well as the pharmacodynamic metabolism rule of the drug efficacy. It is helpful to determine the reasonable dosage and interval time and provide the basis for rational medication. However, the current research on skin pharmacokinetics is insufficient and incomplete, which is a common problem encountered in the research and development of skin drugs for external use. Therefore, the detection techniques and methods, as well as their advantages and disadvantages that can be adopted in the development and evaluation of new drugs were investigated in this paper. Meanwhile, through the comprehensive analysis and evaluation of examples, it provides a useful reference for the development and evaluation of this kind of drug.[Key words] Innovative skin; Skin pharmacokinetics; Skin preparation for external use; Analysis of drug research and development皮肤药代动力学是研究皮肤外用药物及其代谢物在皮肤上的分布、吸收、消退和代谢的科学，在皮肤外用药物研究和评价方面有重要意义。
局部用药的毒性研究
>6个月
6个月
Ⅱ期，Ⅲ期（及生产）
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• 6.给药频率ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
• ★给药期限<3个月，原则上应每天给药； • ★给药期限≥3个月，每周至少应给药6d； • ★也可根据临床给药频率给药。
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• 7.恢复期限
• 给药结束后保留部分动物，继续观察其可能出 现的延迟性毒性反应，并了解毒性反应的可逆程度 。
用643.8nm氦-氖激光，照射血管中流动中的红细 胞，测量用药前后变化，测定出皮肤吸收速度。
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✓ PPG法
LED射出的800-940nm红外线照射，收集反射光转变 成电压波谱，通过电压波谱变化，计算皮肤吸收量的
大小。
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（2）离体皮肤吸收试验
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✓ 结果判断与评价
皮肤过敏反应评分标准
刺激反应 程度
分值 刺激反应 程度
红斑形成 无红斑 轻度红斑 中度红斑 重度红斑 水肿性红斑 最高总分值
水肿形成 0 无水肿 1 轻度水肿 2 中度水肿 3 重度水肿
4
分值
0 1 2 3
7
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过敏反应强度 弱致敏性 轻度致敏性 中度致敏性 高度致敏性 极度致敏性
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（二）皮肤致敏
皮肤致敏为变态反应， 包括：药物致敏和光敏反应。
✓ 作用机制
药物与蛋白以共价键结合，具用免疫原性。 药物在光的作用下，形成半抗原性物质。
盐酸米诺环素软膏治疗慢性牙周病患者的效果和安全性观察
盐酸米诺环素软膏治疗慢性牙周病患者的效果和安全性观察周东岩（营口市中心医院口腔科，辽宁营口115000）摘要：目的观察盐酸米诺环素软膏治疗慢性牙周病患者的效果及安全性。
方法选取2018年5月至2019年5月本院收治的92例慢性牙周病患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组与观察组，每组46例。
两组均行牙周常规治疗，在此基础上，对照组采用碘甘油治疗，观察组采用盐酸米诺环素软膏治疗。
比较两组患者的牙周功能、不良反应发生率。
结果治疗前，两组患者牙周功能PLI、BI、PD、BOP、AL 水平比较差异无统计学意义，治疗后，两组患者牙周功能PLI、BI、PD、BOP、AL等水平均显著低于治疗前（P＜0.05），且观察组显著低于对照组（P＜0.05）；观察组不良反应发生率显著低于对照组（P＜0.05）。
结论在慢性牙周病患者治疗中使用盐酸米诺环素软膏，有利于改善患者牙周功能，减少不良反应发生，安全性较高，值得临床推广。
关键词：慢性牙周病；盐酸米诺环素软膏；牙周功能牙周病是一种慢性炎症性口腔疾病，发病率较高，与多种疾病密切相关，可增加全身炎症负荷，加快糖尿病、心脑血管疾病及慢阻肺的发生和发展，严重影响患者的身体健康。
近年来，局部缓解剂广泛应用于慢性牙周病治疗中，碘甘油是常用药物之一，碘甘油可有效改善牙周功能，减少炎性反应，但长期用药极易引起不良反应，影响患者预后[1]。
近年来，作为新型局部缓解剂的盐酸米诺环素软膏在牙周病临床治疗中备受推崇，作用时间较长，不良反应发生较少，预后效果良好。
基于此，本研究旨在探究盐酸米诺环素软膏治疗慢性牙周病患者的效果与安全性，现报道如下。
1资料与方法1.1临床资料选取2018年5月至2019年5月本院收治的92例慢性牙周病患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组与观察组，各46例。
对照组男24例，女22例；年龄21～49岁，平均年龄（37.12±6.39）岁；牙龈炎7例，牙周肿胀13例，单纯牙周炎26例。
25中药、天然药物局部刺激性和溶血性 研究技术指导原则
指导原则编号：【Z】G P T4-1中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则（第二稿）二00四年三月十八日目 录[概述]一、定义和意义 (4)二、背景和目的 (4)三、适应范围 (4)基本内容] (4)一、基本原则 (4)二、局部刺激性试验 (4)（一）定义 (5)（二）试验中应考虑的共性问题 (6)（三）试验方法 (8)三、溶血性试验 (8)（一）定义 (8)（二）试验中应考虑的问题 (9)（三）试验方法 (9)四、数据分析及评价 (9)五、常见问题及处理 (10)六、不同剂型的中药、天然药物试验项目的选择 (12)[参考文献] (12)[附录] (14)一、局部刺激性试验方法 (14)（一） 血管刺激性试验 (14)（二） 肌肉刺激性试验 (14)（三） 皮肤刺激性试验 (15)（四） 粘膜刺激性试验 (17)1、眼刺激性试验............................................................. (17)2、直肠刺激性试验 (19)3、阴道刺激性试验 (19)4、滴鼻剂和吸入剂刺激性试验 (20)5、口腔用药、滴耳剂等刺激性试验 (20)（五）光毒性试验.......................................................... . (20)二、溶血性试验方法 (22)（一） 常规体外试管法 (22)（二） 改进的体外溶血性试验方法 (23)（三） 体外红细胞计数法 (23)（四） 体内溶血试验法 (23)[起草说明] (23)[著者] (27)中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究的技术指导原则[概述]一、定义和意义中药、天然药物局部刺激性和溶血性是指中药、天然药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，经渗透吸收或注射后对给药部位以及全身产生的毒性作用，包括血管、肌肉、粘膜等刺激性及血管外或血管内溶血或红细胞凝聚等反应。
局部用药毒性及其评价
第一节局部用药毒性及其评价一、常用的局部用药制剂皮肤用药制剂（涂剂、搽剂、敷剂、膏药、透皮吸收制剂等）、滴眼剂、滴鼻剂、喷雾剂、肌肉注射剂、直肠和阴道用药制剂等。
二．药物局部用药的毒性1、吸收毒性：药物在给药部位被吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用2 局部毒性：是指药物与机体最初接触部位所致毒作用。
如腐蚀性物质作用于皮肤或胃肠道（酸灼伤等）及吸入刺激性气体或蒸气因其的呼吸道损伤。
三、药物局部毒性作用的类型1、原发刺激性：是指药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，药物直接作用于用药局部引起的病理性反应。
特点：●药物达到一定浓度和时间即可发生●初次接触即可发生，炎症局限性。
●表现：红斑、水肿、溃疡等。
2、致敏性(过敏性和光敏性）：某些药物可作为半抗原和局部组织的的某种蛋白结合形成抗原，或在日光照射下发生化学变化，形成具有半抗原作用物质，激发免疫反应。
特点：●病理变化无量-效规律性●有一定潜伏期，再次接触才能激发特定症状。
●表现：红斑、瘙痒、水肿、溃疡等。
➢皮肤过敏性：肌体接触某种药物（局部或全身给药），经过一段时间的潜伏期，再遇该致敏物后，发生特异性免疫反应。
表现为药疹、剥脱性皮炎、接触性皮炎等。
属Ⅳ型迟发型过敏反应。
➢皮肤光敏性：局部或全身给药后，分布在皮肤的药物中所含的感光物质与光线产生复合作用，使得用药后皮肤对光线产生的不良反应。
即指在阳光中紫外线的作用下，使渗入人体皮肤中的某些药物发生化学反应，引发人体产生药物过敏反应。
3、致癌性很少见。
如紫药水，多见化妆品中的环芳烃类和无机砷。
四、局部用药毒性作用的原因可能导致给药部位毒性或溶血性反应产生的因素，包括：1、药物活性成分或组分2、配伍后产生的新成分3、体内代谢物4、制备过程中的杂质5、辅料及制剂的理化性质（如pH、渗透压等）五．局部用药毒性的评价（方法）（略，见教材）（一）药物刺激性评价一）皮肤刺激性实验二）肌肉注射刺激性试验三）血管刺激性试验四）眼刺激性试验（二）药物过敏性评价一）皮肤过敏性试验二）全身过敏性试验（三）溶血性试验（四）其他局部用药毒性试验一）滴鼻剂和吸入剂的毒性试验1、滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验2、滴鼻剂和吸入剂刺激试验二）应用于直肠、阴道制剂的毒性试验1、直肠、阴道制剂的急性毒性试验2、直肠、阴道制剂的长期毒性试验3、直肠、阴道制剂刺激性试验第二节新药临床前一般药理学评价一、概念一般药理学（general pharmacology）：研究受试物在主要药效学作用以外的其他作用，它的重点在于发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用，它包括了次要药效学和安全性药理学的研究。
药物的安全性评价试验方法
• 6、观察指标：中毒症状、LD50 中毒症状：被毛，行为学变化，情绪，神 经症状（震颤、痉挛、抽搐、步态不稳 等），呼吸频率，肛门周围有无污染， 眼、鼻、口有无分泌物，体温，体重变 化等 剖检检查：各脏器的变化等。 组织切片
急毒试验常见观察指针及可能涉及的组织、器官、系统
LD50测定的缺陷： • 1、动物消耗量大，获得的信息有限 • 2、影响因素较多，数据重复性较差 • 3、从安全性评价角度来看，需要的不是 精确的LD50值，而是更多的毒性信息
（二）最大给药量试验 在受试药物合理的最大容积和最高浓 度条件下，单次或24h内多次给予试验动 物不产生死亡的最大给药量试验。
常用于某些低毒的药物急性毒性试验。
（三）最大耐受量试验 • 单次给药引起动物出现明显的中毒反应 而未发生死亡的剂量。 • 多用于毒性较小的药物研究
试验方法：
1、动物：小鼠、大鼠、犬等 2、动物数：小动物10~20只；大动物4~6只 （雌雄各半） 3、给药途径：临床给药途径 4、试验对照： 5、观察时间：7~14天大体解剖
三、检测指标的时间
（一）检查间隔 一般症状：每天观察记录 测定指标：定期检查 （二）恢复期观察 最后一次给受试药物后，部分动物 进行活杀检测各项指标，留下约1/3~1/4 动物进行恢复期观察。 恢复期观察目的：了解毒性反应的可逆性 和可能出现的延迟性毒性。
四、结果评价
1、试验结果数据应进行统计学处理 2、根据实验目的，结合观察到的毒性表现 作出恰当的评价 3、通过实验结果确定毒性靶器官和毒性表 现 4、可结合其他试验同时观察
第三节 制剂的全身毒性试验
一、静脉注射制剂的全身毒性试验 1、血管刺激性试验 目的：观察受试静脉注射制剂经多次给药后对血 管刺激反应情况。 试验方法： 动物：家兔 分组：试验组、空白对照组 给药方法：多次静脉注射 观察指标：肉眼观察 病理切片
药物制剂安全性常见问题研究
药物制剂安全性常见问题研究摘要：在我国医疗行业的迅猛发展下，消费者对药物质量也提出了很高的要求，药品安全性受到了人们的广泛关注和认可。
为了从根本上提升我国医疗卫生药物的质量，药品监督管理部门应积极加强药物安全问题的分析，确保药物制剂的安全。
下面本文主要阐述了药物制剂安全性研究常见问题。
关键词：药物制剂；安全性；研究；常见问题1引言药物制剂安全性试验是比较特别的安全性试验，其中包含刺激性、过敏性、溶血性等不同的试验，主要目的就是客观评价药物在经非口服给药情况下对用药局部造成的毒性、或对全身造成的毒性。
药物的毒性主要来自药物活性成分、其他代谢物、辅料、杂质、PH值等，这些因素都可能会造成刺激性、过敏性、溶血性等方面的问题，药物在临床运用之前需要进行针对性的研究，从而更好地明确临床运用过程中可能会出现的毒性反应、毒性靶器官以及安全范畴，进而提升药物制剂的运用安全性。
2药物制剂安全性研究的常见问题药物制剂安全性研究涉及到很多方面的内容，其中主要包含刺激性、过敏性、溶血性试验操作，需要结合药物临床运用状况进一步明确试验中的给药剂量、药物浓度、药物体积等。
比如，在临床药物制剂运用中关系到不同药物浓度的问题，应尽量采用最大浓度进行刺激性的研究分析；不同规格的药物制剂同时申报的情况下，需要积极考虑不同规格药物浓度的统一性，是否属于单纯的装量差异，辅料的比例是否对等；对于多种药物浓度规格的药物来说，应最少采用临床使用最高浓度进行药物制剂的安全性评价；对于一致性评价品种，还应当选择相同品规的参比制剂平行开展对照研究，且参比制剂应当被国家局公布的《参比制剂目录》收录。
2.1药物制剂安全性试验的动物数量不够在药物制剂安全性试验的设计过程中，动物数量不够的问题较为突出，我们应进一步根据相关动物伦理要求来明确动物数量。
2.2药物制剂安全性试验的刺激性试验问题刺激性主要是指非口服给药制剂给药后对给药部位造成的可逆性炎症反应，一般情况下需要选择和临床给药相似的给药部位，观察对可能接触到受试物的周围组织的影响。
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日期：20030625
栏目：化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题：关于局部用药安全性研究
关于局部用药安全性研究
审评四部陈晓媛
《药品注册管理办法》附件二申报资料项目21和说明中第19条规定：局部用药应当报送过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。
自从新法规实施以来，我们在已有国家标准药的审评过程中发现，由于对上述法规中关于局部用药安全性试验要求的理解存在不一致，报送资料中出现了较多的问题，如应该进行局部用药安全性试验却未进行，或者虽进行但项目不全面，或者方法不够可靠等。
因此有必要就该问题作一解释：
一般来讲，对于已有国家标准药品，由于采用处方（尤其辅料）工艺的不同，可能导致局部用药安全性差异，因此同样要求进行局部用药安全性试验。
局部用药除按所属分类及项目报送相应资料外，还应当报送资料项目21，即提供与其用药相关的特殊安全性试验研究。
具体如下：
1．如为静脉给药，应当提供血管用药安全性试验，包括血管刺激性试验、全身过敏性试验、溶血性试验；
2．如为肌肉注射给药，应提供肌肉刺激性试验、全身过敏性试验；
3．如给药途径既包括静脉给药又包括肌肉给药，则应提供血管刺激性试验、肌肉刺激性试验、全身过敏性试验、溶血性试验；
4．如为皮肤外用药，应提供皮肤刺激性试验、皮肤过敏性试验；有些受试验物若其化学结构或某些组分（包括药物和赋形剂）同文献报道有光敏作用者应当进行光敏毒性试验；5．滴鼻剂及吸入剂应当进行鼻黏膜刺激性试验；
6．口腔局部用药应当进行口腔黏膜刺激性试验；
7．眼用制剂应当进行眼刺激性试验；
8．直肠阴道用药应当进行腔道黏膜刺激试验；
9．如局部用药需吸收起全身作用的，需进行局部吸收试验。
上述试验一般应当采用公认的常规的方法进行，如采用新的方法，应当提供充分依据说明其合理性。
除明确要求外，一般给药途径和给药浓度应当与临床推荐用法用量相同，便于据此判断可能的临床用药结果。
以上为一般性原则，对于特殊情况应具体情况具体分析，以能保证安全有效用药为准。