新药研发中药理毒理研究技术要求
新药研发的药理毒理研究操作要点
新药研发的药理毒理研究操作要点新药研发是一个复杂而有挑战性的过程，其中药理毒理研究是其中关键的环节之一。
药理毒理研究旨在评估新药物的药效与安全性，为新药的进一步开发提供数据支持。
下面是新药研发药理毒理研究操作的要点：1. 研究设计：药理毒理研究的设计需要结合新药的特性和目标受体或途径来确定。
通常，选择代表性的动物模型进行研究，如小鼠、大鼠或灵长类动物。
研究可以采用单剂量实验设计或多剂量实验设计，以评估新药在不同剂量和时间点下的药效和毒性。
2. 剂量选择：根据药物的毒理特性和使用目的，选择适当的剂量范围进行研究。
剂量选择应该能够覆盖预期的疗效和毒性范围，并且应该考虑到药物的生理代谢和排泄特点。
3. 给药途径：根据药物的特性和预期的使用途径，选择适当的给药途径。
常见的给药途径包括口服、静脉注射、皮下注射等。
在给药过程中，应注意给药方法的标准化和避免造成损伤或不必要的痛苦。
4. 药效研究：评估新药在动物模型中的药效是药理毒理研究的重要内容之一。
常用的药效评估指标包括疾病模型参数、生物标志物变化、行为表现等。
药效研究可以通过动物行为观察、病程进展监测、组织病理学分析等方法进行。
5. 毒性研究：药物的毒性评估是药理毒理研究的另一重要内容。
毒性评估包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性等。
常见的毒性评估指标包括生化指标、器官指标、组织病理学等。
毒性评估可以通过临床观察、血液、尿液等样本的生化分析以及组织病理学分析等方法进行。
6. 安全性评价：根据药物的毒理数据，对新药的安全性进行评价是必要的。
评价主要包括安全剂量的确定和安全窗口的确定。
安全剂量是指在该剂量下新药的毒性相对较低，并且能够实现预期的药效。
安全窗口是指新药在有效剂量下的毒性相对较低。
7. 数据分析与解读：在药理毒理研究中，收集到的数据需要进行统计学分析和科学解读。
数据分析可以采用适当的统计学方法，如方差分析、T 检验等，以确定不同组别间的差异是否显著。
药制剂研究的药理毒理技术要求
这些研究结果对于全面评估药物 制剂的安全性具有重要意义，有 助于为药物制剂的研发和上市提 供科学依据。
04
药制剂的药理毒理技术要求
实验动物的选择与饲养管理
实验动物选择
选择适合的实验动物种类，如大 鼠、小鼠、狗、猴子等，确保动 物来源可靠，健康状况良好，符
合实验要求。
饲养管理
提供适宜的饲养环境，包括温度、 湿度、光照、通风等，确保动物获 得充足的食物和水，保持动物健康。
致突变研究主要检测药物制剂是 否具有导致基因突变的能力。
致癌研究则是评估药物制剂是否 具有潜在的致癌作用，通过观察 动物模型的肿瘤发生情况来判断。
致畸性研究则是评估药物制剂对 胚胎发育的影响，观察药物制剂 是否具有导致胎儿畸形的风险。
致突变、致癌和致畸性研究是评 估药物制剂对遗传物质、癌症和 胚胎发育影响的毒理学研究。
药制剂的药代动力学研究
药代动力学研究主要研究药物制剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以 及这些过程的变化规律。
药代动力学研究对于新药的研发和药品注册具有重要意义，是评价药物安全性和 有效性的重要依据。同时，药代动力学研究也是制定药物治疗方案的重要依据。
03
药制剂的毒理学研究
毒理学研究的概述
急性毒性研究结果可为药物制 剂的剂量设定提供参考。
长期毒性研究
长期毒性研究旨在评估药物制剂在多次给药后对机体的影响。
研究方法同样采用动物实验，观察动物在长期用药过程中的毒性反应、组织病理学 改变以及生长发育情况。
长期毒性研究结果有助于了解药物制剂的远期毒性，为药物制剂的长期使用提供安 全性依据。
致突变、致癌和致畸性研究
药物代谢与排泄
药物不良反应与毒性
研究药物的代谢与排泄过程，了解药物在 体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，为 药物的合理使用提供依据。
国家药监局药审中心关于发布《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》的通告
国家药监局药审中心关于发布《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》的通告文章属性•【制定机关】国家药品监督管理局•【公布日期】2020.11.02•【文号】国家药品监督管理局通告2020年第37号•【施行日期】2020.11.02•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家药品监督管理局通告2020年第37号国家药监局药审中心关于发布《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》的通告在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心2020年11月2日附件中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）一、概述中药新药研究是一项涉及药学、药理毒理、临床等多学科研究的系统工程。
药学研究主要包括处方药味及其质量、剂型、生产工艺、质量研究及质量标准、稳定性等研究内容。
中药新药研究应在中医药理论指导下，根据中药特点、新药研发的一般规律及不同研究阶段的主要目的，开展针对性研究，落实药品全生命周期管理，促进中药传承与创新，保证药品安全、有效、质量可控。
本指导原则主要针对中药新药申请临床试验、Ⅲ期临床试验前、申请上市许可及上市后研究各阶段需要完成的药学主要研究内容提出基本要求，为中药新药研究提供参考。
对于具体产品不必拘泥于本指导原则提出的分阶段要求，应根据产品特点，科学合理安排研究内容。
二、一般原则（一）遵循中医药理论指导中药新药药学研究应在中医药理论指导下，尊重传统经验和临床实践，鼓励采用现代科学技术进行研究创新。
（二）符合中药特点及研发规律应根据中药的特点及新药研发的一般规律，充分认识中药的复杂性、新药研发的渐进性及不同阶段的主要研究目的，分阶段开展相应的研究工作，体现质量源于设计理念，注重研究的整体性和系统性，提高新药的研发质量和效率，促进中药传承和创新发展。
中药单体及有效部位新药研发的思路、
周 俊
（中国科学院昆明植物研究所） 二ΟΟ六年九月
一、广义中药（传统中药、民族药、 民间药）单体的研发
(一）天然药物单体（Natural pure compound drug）与一般纯化合物
或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益健康的单体，根据单体的
二、广义中药有效部位的研发
（一）广义中药有效部位：应根据原料药的使用历 史或药效成分组研发有效部位。
1. 总提取物：如人参、大蒜。我以为药用乙醇提取物即可，不必
分有效部位。我研究过三七和人参皂苷，我从不认为非皂苷部位
为无效成分，最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。
2. 总提取物简单分离（如大孔树脂，可药用且经处理）即得有 效部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。
（二） 有效部位研发思路
1．用有效部位单独成药：如三七皂苷形成的 血塞通。 2．用有效部位组成复方，根据古方或验方组 成复方。据我提出的多靶作用机理组成复方。 有效复方的二次开发。 3. 加入和有效部位药效相同或相似的具有物 质专利单体的新复方，使复方有专利。
（三）
技术要求
1．有效部位所含化合物要含有多少？这是有 争议的问题，我认为视情况而定。 2．传统中药或法定药物应从宽要求，不应要 求大白鼠和长毒。 3．增加禁忌症或慎用疾病。 4.有效部位以HPLC测定较好。
2．创新药物思路 （1）发现先导化合物，认真研究作用机理， 组织有活力的专家扩大战果，坚持不懈， 不断申请专利保护，我国这方面教训较多。 （2）提升候选化合物至先导化合物和药物 也有潜力。
（3） 对临床长期应用的单体药物通过结构修饰，形成 更好的有知识产权的新药。众所周知抗菌素有耐药性，国 际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代，同时研发 第三代。抗生素是医院用药的大头。可惜我国此领域很弱。 植物抗菌药黄连素（berberine）在我国已使用近三十年， 无抗药性，近已发表无抗药性的机理，我国应立即加速进 行结构修饰，增加抗菌谱，增加疗效。我希望我国企业家 重视我的建议。
药理毒理批
药理毒理批
“药理毒理批”是指对新药进行药理毒理学评价的过程中，专家们对新药的药效、安全性、毒性等方面的评价和讨论。
药理毒理学评价是新药研发的重要环节，通过对药物的药理作用、作用机制、安全性、副作用等方面的研究，为药物的上市提供科学依据。
在新药的研发过程中，药理毒理批主要有以下几个方面：
1. 药效学评价：研究药物对生物体的作用及其作用机制，评价药物的疗效和治疗窗口。
2. 药代动力学评价：研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，为药物的剂量、给药途径和治疗方案提供依据。
3. 安全性评价：通过对药物的急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性等方面的研究，评估药物在临床使用过程中的安全性。
4. 副作用评价：研究药物在治疗剂量下可能产生的不良反应，以便在临床使用时提醒医生和患者注意。
5. 药物相互作用评价：研究药物在体内与其他药物同时使用时可能产生的相互作用，以避免药物组合使用可能导致的不良后果。
药理毒理批的目的是确保新药在上市后能为患者提供
有效、安全、经济的治疗选择。
通过药理毒理学评价，可以发现药物在临床使用过程中可能存在的问题，并为药物的改进提供依据。
同时，药理毒理批也有助于提高药物研发的效率，缩短药物上市时间。
新药发现毒理学研究策略与新技术新方法精品文档
由高剂量测试 低剂量测试
基因组转录谱
蛋白质组表达谱 代谢组谱
分子标 志物
分子病 理学
组织芯片 细胞芯片
替代或部分替代以死亡、组织病理学为主的传统毒性指 标体系; 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体 的毒性效应，解决从高剂量向低剂量外推时的误差。
单一用途逐步向多用途、多领域发展
药物发现阶段的毒理学研究
按基因功能推测药物靶标： 5000－10000个； 与人疾病关联，易成药靶标：3000－5000个。 策略：重点关注毒性来源 一定数量的“dirty”靶标，抑制其功能可能引起毒性 药物靶标基因敲除小鼠的行为、体征及其它异常推测可
能出现的毒性问题 尽可能达到“clean敲除”，药物的其他毒性表现即为
市场
药物发现及研发的全过程
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段
I期
II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
离靶效应（off-target effects） 。
新药发现阶段毒性研究 —基于阶段的策略
新药发现阶段的毒性筛选
策略：采用临床前先导化合物毒性优化筛选系统
(Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs) 能同时进行系列化合物的毒性比较 具有快速短期、动态、灵活、样品消耗量小、成本低 等特点 毒性筛选的结果通过定量结构活性分析可指导系列化 合物的结构改造
中药新药质量研究技术指导原则
中药新药质量研究技术指导原则一、背景和目的中药新药的研发对于中医药事业的发展具有重要的意义。
为了保证中药新药的安全性、有效性和高质量，需要建立科学的研究技术指导原则。
本文旨在提供一套包括质量研究的基本要求、实施方法和结果评价的技术指导原则。
二、基本要求1.研究设计：科学合理的研究设计是中药新药质量研究的基础。
应该根据中药的特点确定适当的研究方法，充分考虑中药的复杂性和多成分的特点。
2.样品采集与贮存：样品的选择和采集应该遵循严格的标准，确保采样的准确性和一致性。
样品的贮存也要注意保持其完整性和稳定性。
3.分析方法：选择适当的分析方法对于中药新药质量研究非常重要。
分析方法应该准确、可靠、重复性好，并且具有良好的灵敏度和选择性。
4.质控标准：在中药新药质量研究过程中，需要建立相应的质控标准。
包括样品质量控制标准、方法适用性验证和批间一致性验证等。
三、实施方法1.定性分析：中药新药的质量研究首先要进行定性分析，确定中药的功效成分和活性物质。
可以采用化学分析、色谱分析、质谱分析等方法进行定性分析。
2.定量分析：在定性分析的基础上，可以进行定量分析，确定中药新药的含量和含量变异。
常用的定量方法有色度法、比色法、光谱法等。
3.药效研究：中药新药的质量研究还要包括药效研究。
可以采用体内实验、体外实验、人体试验等方法，评价中药新药的疗效和安全性。
四、结果评价1.合理性评价：对中药新药的研究结果进行合理性评价是非常重要的。
要注意评价结果的客观性和科学性，尽量排除干扰因素的影响。
2.安全性评价：中药新药的质量研究还需要进行安全性评价。
要对中药新药的毒理学特性进行评价，保证中药新药的安全性。
3.临床价值评价：中药新药的质量研究结果还可以进行临床价值评价。
通过临床试验和病例分析等方法评价中药新药的临床疗效。
五、总结中药新药质量研究技术指导原则的制定，对于保证中药新药的质量和安全性具有重要的意义。
本文提供了一个基本的框架，对中药新药质量研究的方法和结果评价进行了初步的指导。
中药新药研究的技术要求
中药新药研究的技术要求中药新药研究是中医药学科的重要领域之一，随着科学技术的不断进步和人类对健康意识的不断提高，对中药新药的研究也越来越广泛和深入。
中药新药研究的技术要求是十分高的，下面就从以下几个方面进行详细介绍。
一、质量控制技术新药的质量对治疗效果和安全使用至关重要，因此需要开展有效的中药质量控制技术。
该技术需要包括中药鉴定、提取、纯化、分离、活性组分鉴定及指纹图谱等方面。
开展严格的质量控制技术，确保新药的安全有效性，对进一步推广让更多人受益十分重要。
二、药效学和药理学研究技术药效学和药理学是中药新药研究中非常重要的环节，主要包括研究药物的活性及其在人体内的吸收、分布、代谢、排泄等。
药效学和药理学研究技术对评估新药药效和安全性具有重要的作用，是新药开发的必要组成部分，也是判断新药是否具有治疗价值的主要依据。
三、分子生物学技术分子生物学技术是现代科学技术的重要分支，其在中药新药研究中也得到了广泛应用。
分子生物学技术可用于分析和鉴定中药的化学成分，还可通过比较基因组学研究与治疗相关的基因在不同人群中的表达，以期探明中药的治疗机制和临床应用效果。
四、临床试验技术中药新药为了更好地推向市场，必须经过一系列的临床试验，以评估其安全性和有效性，并确定最佳治疗方案。
因此，开展严格的临床试验技术，高效可靠地进行试验可视为中药新药研究的关键技术之一。
以上是中药新药研究中的关键技术方面，新药研究是一个注重技术的科学体系，长期以来一直在不断更新和提高，其创新与技术的快速发展为人类的健康福祉带来了更多的希望。
我国中医药事业发展已经进入新时代，具有非常广阔的发展前景，中药新药研究的技术要求也越来越高，需要科学家们不断努力研发探索，以期提高中医药行业的竞争力和国际地位。
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动物同药效试验 啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一种相关动物
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急性毒性
长期毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
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药理毒理在新药研究中的地位
• 为药学研究提供生物学支持 • 为临床研究提供参考依据 • 决定进入临床研究的重要依据之一
可考虑免做安全性药理研究的
• 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科 （全身分布很少）
• 细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人 • 生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评
价安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药 效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型 的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性 受体结合的靶点应考虑做。
评价新药的安全、有效最终在临床
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• 药理与毒理
药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量
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二、 技术要求
• 药理试验设计要点 • 毒理试验设计要点
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药理试验设计要点
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非临床药理学研究涉及的内容
• 主要药效学（含作用机制） • 一般（安全）药理学 • 药代动力学
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药理-药代动力学
结果与分析： • 详述方法学 • 提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动
力学试验中有关吸收,分布,代谢和排泄试验的 研究结果 • 对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的AUC 重叠；不同动物或不同给药途径的参数相差较 大的结果进行分析 。对临床给药剂量、给药 次数和间隔、给药途径等方案设计提出建议。
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药理-主要药效
受试药物 来源：原料、制剂、批号 配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存 试验动物 基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件 动物情况：体重、性别、数量、 实验环境：饲养和居住条件、温度、光线
试验仪器 基本情况：仪器设备和试剂来源、批号
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药理- 一般药理
一般药理基本要求
目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统， 根据药物特点增加有关系统的观察
技术要求：基本同药效研究 剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般2-3个剂量 给药途径：拟临床途径或在体研究 动物：尽量使用清醒动物
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药理- 一般药理
ICH指南
主要药效学
是否有效 为何有效 （协同、相加）
其它药理作用 发现新用途 毒理研究参考
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量效关系 时效关系 作用机理 毒理研究参考 （组方的必要性）
药代动力学
吸收 分布 转化、排泄
体内变化规律 优选给药方案 临床合理用药 药理毒理研究 （指导与参考）
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毒理学
全身用药毒性
局部用药毒性
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响安全性和有效性） • 改酸根或碱基
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药理-药代动力学
药代动力学研究内容
• 药代动力学的数学模型
• 主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面 积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度 （Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、 表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除 速度（Ke）等
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药理-药代动力学
动物药代动力学研究的目的
了解药物在体内的代谢和转运过程 了解不同种属动物之间的差异 解释药效和毒性作用 为毒性试验的设计与结果分析提供依据 为临床研究设计提供参数
评价有效、安全的重要组成部分之一
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药理-药代动力学
药代动力学涉及的新药范围
• 创新药 • 新制剂（速、缓、控释制剂） • 改变途径的制剂（可能明显影
• 药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征
• 蛋白结合或药物的相互影响 • 口服制剂 - 生物利用度研究
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药理-药代动力学
考虑要点
动物： • 要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少
一种动物与药效、毒性试验一致 • 尽量在清醒状态下试验 • 口服给药不宜用兔等食草动物 • 有些情况可考虑使用一种动物
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毒理试验
毒理试验设计要点
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毒理研究
毒理研究范围
急性（单次给药）毒性 长期（重复给药）毒性 致突变（遗传毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、
药物依赖性等试验）
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毒理研究-共性问题
受试药物
化学药品：原料、制剂 生物制品：制剂 中药：原料、制剂、浸膏
新药研发中药理毒理研究的技术 要求
• 概述 • 申报资料的基本要求（化药）
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一、概述
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〖 新药评价的核心 〗
安全
有效
质量可控
↑
↑
毒理学
药理学
（临床安全性） （临床药理学）
↑ 药学
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药理学
一般/安全药理学
有效或高于有效 剂量对主要生理 系统的影响源自14药理-主要药效
试验方案
动物模型：选择依据 给药途径：拟临床途径 给药时间：反映最佳疗效 给药体积：根据不同动物的限量要求 剂量设计：
体内：3个剂量 - 量效关系（最小有效剂量 或者ED50倍数递增）
体外：> 5个剂量 - 量效曲线
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药理-主要药效
试验方案
观察指标：针对特点、定量或半定量指标 观察时间：能反映发挥药效的基本过程 试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒 试验结果：实测数据 、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析 参考文献：原文、译文
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• 药理毒理与其它研究的关系
药理毒理与药学 建立在药学研究的基础上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等
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• 药理毒理与其它研究的关系
药理毒理与临床 药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 为临床研究提供必不可少的依据 可依临床需要，随时配合进行研究