特发性膜性肾病发病机制最新进展概述
膜性肾病的发病机制及治疗进展
膜性肾病的发病机制及治疗进展中华医学会肾脏病2011-分享南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）邢昌赢特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是成人肾病综合征常见的主要病因之一，发生率占肾活检病人的3%左右，占成人肾病综合征的25%～40%。
目前治疗困难，尽管有1/3 患者可以自行缓解，但仍然有40%的患者十年内到达终末期。
其病理特征主要为肾小球脏层上皮细胞（glomerular epithelial cell, GEC）下免疫复合物（immune complex, IC）沉积，后期伴肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）弥漫增厚。
特发性膜性肾病发病缓慢，临床表现轻重不一，主要为：1、肾病综合征：大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和高度水肿；2、约1/3 患者可以并发深部静脉血栓形成，是非膜性肾病患者的两倍；3、免疫功能低下、易感染。
一、膜性肾病的病因20%-25%的膜性肾病继发于其他疾病如乙型病毒性肝炎或其它感染、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等）、药物（金制剂、青霉胺等)、肿瘤等，积极治疗原发病或去除致病因素可缓解甚至消失。
然而大部分膜性肾病的病因并不明确，属于特发性膜性肾病(idopathic membranuous nephropathy, IMN)。
特发性膜性肾病在我国约占原发性肾小球疾病的10%，其进展缓慢，临床表现轻重不一，经过各异，预后差别也较大，40-60%的患者5 到20 年或更长时间后可能进入终末期肾脏病。
该病迄今没有满意的治疗方法。
目前国内外绝大多数学者认为：特发性膜性肾病是针对肾小球脏层上皮细胞（足细胞）膜抗原成分、由自身抗体介导、补体参与的器官特异性自身免疫性疾病。
免疫系统功能的紊乱导致了该病的发生，而致病靶抗原与抗体结合形成免疫复合物是这一系列病理过程发生的始动因素。
特发性膜性肾病的诊治进展及预后
４１
专题讲座 缓解者，停用钙调磷酸酶抑制剂（ＣＮＩ）（２ｃ）。若达到完全或部分缓解，且没有ＣＮＩ相关肾毒性发生， 建议４～８周内将ＣＮＩ的剂量减至初始剂量的５ ０％，全疗程至少１２个月（２ｃ）。在初始治疗期间 以及出现难以解释的肌酐升高（＞２０％）现象，建议对ＣＮＩ血药浓度进行监测（未分级） ＩＭＮ预防性抗凝建议 肾病综合征伴有血清白蛋白下降（血清白蛋白＜２５９／Ｌ）或存在血栓危险，考虑口服华法林预防 性抗凝治疗。（２Ｃ）。当２４ｈ尿蛋白＞ｌｏｇ，血清白蛋白＜２５９／Ｌ，ＢＭＩ＞３５，或者有血栓形成病史家 族史等，需要预防性抗凝治疗，在使用华法林前一定要先使用低分子肝素或肝素当血清白蛋白＞ ３０９／Ｌ时可以考虑停用华法林。 ＩＭＮ分级治疗： 低度危险患者：低危患者是指肾功能正常，在６个月观察期蛋白尿＜４９／２４ｈ。主要用ＡＣＥＩ、Ａ船， 不推荐免疫抑制剂治疗。这类患者预后好，但需长期随访，监测肾功能、血压、蛋白尿、定期评估 危险性。 中度危险患者：中危患者是指肾功能正常或接近正常，在６个月观察期蛋白尿＞４９／２４ｈ但 ＜８９／２４ｈ。可对症支持６个月。６个月后无好转，并伴有预后不良因素，则需积极予激素联合细胞毒 类药物治疗。 高度危险患者：高危患者是指男性、年龄＞５０岁。尿蛋白＞４９／ｄ超过１８个月、６９／ｄ超过９月、
８９／ｄ超过６个月以及起病时Ｈ口＞ｌＯｇ／ｄ。严重高血压，严重小管间质纤维化和小管萎缩的患者应避
免使用ＣｓＡ；对于Ｓｃｒ＞２６５．２ 参考文献（省略）
ｎ
ｍｏｌ／Ｌ或肾萎缩的患者，不主张以下条件之一的患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂：
至少经过６个月的降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续大于４ ｇ／ｄ或维持在高于基线水平５０％以上，且无 下降趋势（１Ｂ）；存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状（ｉＣ）； ６～１２个月 内血清肌酐升高≥３０％，但估算肾小球滤过率（ｅＧＦＲ）不低于２５０３０ ｍｌ／（ｍｉｎ／１．７３ｍ２），且上述 改变非肾病综合征并发症所致（２Ｃ）。对于血清肌酐持续＞３．５ ｍｇ／ｄｌ（ｅＧＦＲ＜３０ ｍｌ／ｍｉｎ）及肾脏 体积明显缩小者，建议避免使用免疫抑制治疗（未分级） ＩＭＮ初始治疗建议： 推荐隔月交替口服／静脉激素联合口服烷化剂治疗６个月（１Ｂ）。建议首选环磷酰胺，不使用苯 丁酸氮芥（２Ｂ）。推荐初始方案后进行至少６个月的持续治疗（除非肾功能恶化），再对患者缓解情 况进行评估（１Ｃ）。对于肾功能短期内（卜２月）出现急剧恶化，且不伴大量蛋白尿（＞１５９／ｄ）者，可 考虑重复肾活检（未分级）。 初始治疗不推荐单独使用皮质激素治疗（１ Ｂ）；不建议单独使用吗替麦考酚酯（Ｍ￣ｌ Ｆ）治 疗（２ Ｃ）；不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（２ Ｄ）；不建议使用促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ） 作为初始治疗（２ｃ）。对以烷化剂为基础治疗无效的初始ＩＭＮ，给予ＣＮＩ治疗（２Ｃ）；对以ＣＮＩ为基 础治疗无效的初始ＤＩＮ，给予烷化剂治疗（２Ｃ）。 ＩＭＮ初始治疗替代方案～钙调磷酸酶抑制剂（ＣＮＩ）治疗方案 对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素／烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人，推荐使 用环孢素Ａ（ＣｓＡ）或他克莫司（ＦＫ５０６）至少６个月（ＩＣ）。建议６个月治疗后仍未达到部分或完全
膜性肾病
?
观察一段时期,对肾功 能损害进展较快者,给 予积极免疫抑制剂治疗
?
“最佳治疗期”进行 治疗取得良好疗效, 不延误病情
相当比例肾病综合征IMN 患者有自发缓解倾向
因例制宜
个性化治疗
传统治疗分类与分类治疗
（1）免疫抑制治疗
（2）非特异性治疗
（1）对有ESRD倾向的高危患者尽早治疗,
（2）对不具有高危因素的患者给予观察 期,以期获得自然缓解, 避免免疫抑制剂 的副作用。
低危：轻度蛋白尿 ＜4g/d， 中危：中度蛋白尿 ≥4g/d但＜8g/d， 正常或接近正常肾功能 高危：重度蛋白尿 ≥8g/d， 有肾功能不全
正常肾功能
ACEI、ARB，低蛋白ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ饮食， 控制血压 ≤125/75mmHg
ACEI、ARB，低蛋白 饮食，控制血压 ≤125/75mmHg， 观察≤6个月
未缓解
非特异性治疗
1 降压药物 ACEI、ARB 、CCB，血压≤125/75mmHg 。
2 血栓栓塞
膜性肾病有明显临床表现的肺栓塞发生率为11%，肾静脉 血栓形成发生率为35%。
目前认为对血浆白蛋白≤20g/L的高危患者应常规应用抗 凝剂：潘生丁、阿司匹林、低分子肝素、尿激酶。
新型治疗药物
1 霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF） 从国内外的结果看出，MMF疗效好，副作用小，但如何选择最佳剂量和疗 程并有效避免并发症仍然需要大规模的前瞻性对照研究来决定。 2 抗B细胞表面CD20的单克隆抗体（Ritumxim-ab） 因肾小球上皮下免疫复合物的形成与B细胞介导有关，因此抑制B细胞增殖 及其活性成为治疗IMN一个新的靶点。 3 他克莫司（Tacrolimus） 干扰钙依赖性信号转导途径，阻断早期T淋巴细胞淋巴因子转录，抑 制T淋巴细胞活化和增殖，影响B淋巴细胞生长和抗体形成。 4 来氟米特（ Leflunomide） 通过干扰细胞周期来抑制淋巴细胞的增殖，抑制酪氨酸激酶活性，阻断 细胞信号传导，抑制核因子-KB激活，阻断炎性因子表达。
膜性肾病_发病机制的新进展,治疗方法的新贡献
ＬＡ，ｅｔ
ａ１．Ｆｏｒ ｔｈｅ Ｎｏｆｌｈ
ｉｎ
Ａｍｅｆｉｅａｎ
Ｎｅｐｈｒｏｔｉｅ
Ｇｒｏｕｐ．Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ：ｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ ｔｒｉａｌ．
ｓｔｅｒｏｉｄ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ
ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ
Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２００１，５９：１４８４—１４９０．
重的不良反应限制了该疗法的临床应用。神经钙蛋
靶抗原成分（ｍｅｇａｌｉｎ）的阐明以及原位（ｉｎ ｓｉｔｕ）免疫
复合物形成机制的提出和补体Ｃ５ｂ－９在局部致组织
损伤作用的研究比较完整的阐述了ＭＮ的发病机
制，但是，在一个相当长的时期内，人们无法在ＭＮ 患者身卜寻找到相应的证据。２００２年，新生儿ＭＮ 发生机制的研究在这一点上取得了突破。中性内肽 酶（ｎｅｕｔｒａｌ ｅｎｄｏｐｅБайду номын сангаасｔｉｄａｓｅ，ＮＥＰ）是人类足细胞表面
Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ
Ｍｅｄ，１９５９，１００：６６０—６６４．
Ｖ，Ｍｏｕｇｅｎｏｔ
ｔｏ
Ｄｅｂｉｅｃ Ｈ，Ｇｕｉｇｏｎｉｓ ｇｌｏｍｅｍｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ
Ｎ Ｅｎｇｌ
Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｅｎａｔａｌ ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ
ｄｕｅ
ａｎｔｉ—ｎｅｕｔｒａｌ
ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．
费用，非一般患者所能问津。本期刊磴的雷公藤联
的一种膜蛋白。携带ＮＥＰ突变基因的孕妇，因其体 内缺乏ＮＥＰ，如她孕育了一个正常的胎儿，在妊娠 过程中，母体将产生针对胎儿体内ＮＥＰ的抗体，通 过胎盘进入胎儿体内，并对胎儿足细胞上的ＮＥＰ进 行攻击，导致上皮侧免疫复合物形成、足细胞损伤和 大量蛋白尿的产生悼Ｊ。该发现极大地坚定了人们 加快从ＭＮ患者体内寻找抗足细胞表面抗原成分的
特发性膜性肾病的治疗进展
特发性膜性肾病的治疗进展特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴肾小球基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病。
其发病机制可能与某些抗原的自身抗体与该抗原结合后脱落并沉着于上皮细胞，再激活补体引起损害有关。
[1]据报道，未经治疗的IMN患者，约34%-62%的患者进展为肾功能不全，14%-56%的患者自发缓解。
[2]可见，本病预后差别较大，自然病程长，存在着较大的肾功能恶化及病情自发缓解这两种相反的倾向，故对于IMN的治疗至今还没有公认的最佳方案。
目前，临床上对于IMN的治疗主要分为非免疫抑制性治疗和免疫抑制剂治疗。
1 非免疫抑制性治疗对于24h尿蛋白定量＜3.5g，以及血浆白蛋白正常或轻度减低、肾功能未受损的患者，一般给予非免疫抑制剂治疗。
治疗方案通过严格控制饮食，减少蛋白质的摄入，从而减少尿蛋白，以减轻尿蛋白本身对间质肾小管的损害；药物上主要使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）来达到减少蛋白尿的作用。
Garozzo[3]等，通过调查2001-2005年间在意大利肾活检注册表注册，并诊断为IMN的患者，发现有23.4%的患者选用ACEI和ARB作为治疗方案；分别有41%和52%的患者在接受类固醇和免疫抑制剂治疗的同时，使用ACEI、ARB作为辅助药物。
在疗效方面，Kosmadakis等[4]分别使用ACEI（赖诺普利LIS）和ARB（氯沙坦LOS）对27IMN例患者（平均年龄51.3±15.4岁）进行治疗。
结果发现，ACEI和ARB都能显著改善肾功能，而两者之间没有明显差异。
除此之外，还有进一步的研究报道，完全的RAS阻断剂可能更优于对IMN的治疗。
Fervenza等[5]在研究中将单独使用RAS阻断剂与使用RAS阻断剂加免疫抑制剂治疗IMN的方案进行了比较。
研究共纳入54例肾活检为IMN的患者，所有的患者均给予RAS阻断剂治疗，其中36例患者加用免疫抑制剂，并分别于治疗的第12、24、60个月进行记录。
膜性肾病诊断与治疗新进展
膜性肾病诊断与治疗新进展膜性肾病是一种肾小球疾病，是导致肾病综合症的最常见原因之一。
近年来，随着膜性肾病的发病率逐年增加，其诊断和治疗受到了广泛关注。
下面将介绍膜性肾病的诊断和治疗的最新进展。
一、诊断膜性肾病的诊断主要依靠病理检查。
目前，肾活检依然是膜性肾病确诊的金标准。
但是，采用肾活检进行诊断的方法具有一定的局限性，如肾活检痛苦、创伤大，不能定量评估病变程度等。
因此，有必要开发一些非创伤性诊断方法，如肾功能检查、尿液分析、血液检查等。
在诊断膜性肾病时，抗磷脂抗体综合征（APS）也需要被考虑。
APS与膜性肾病具有一定的关联性，APS患者中膜性肾病的发生率约为25%～30%，而膜性肾病患者中APS的发生率则为5%～10%。
因此，在诊断膜性肾病时，应该对患者进行相关的抗体检测。
二、治疗1. 免疫抑制治疗免疫抑制治疗是目前治疗膜性肾病的常用方法之一。
常用的免疫抑制药物包括糖皮质激素、环磷酰胺等。
糖皮质激素是首选的治疗药物，具有副作用较小、作用强、效果可靠等优点。
但是，对于糖皮质激素无效的患者，环磷酰胺可以是另一个选择。
此外，应注意避免免疫抑制药物对患者免疫力的影响，并定期进行检查，以确保治疗的安全性和有效性。
2. 药物治疗在膜性肾病的治疗中，有很多药物可以用于调节免疫系统、减轻病情等。
如ACEI、ARB类药物可以通过减少肾小球的高压滤过等，来减缓膜性肾病的进展。
利尿剂可以帮助患者减少水分潴留和降低血压，从而减轻肾脏的负担。
此外，一些疫苗如流感疫苗、肺炎疫苗等也可以预防患者感染，减小患者的病情。
3. 血浆置换血浆置换是一种通过清除体内过量的免疫球蛋白、减轻免疫反应的方法，从而缓解膜性肾病患者的症状。
血浆置换通过血液透析机等设备，将患者血液循环到另外一台机器中，清除体内过量的免疫球蛋白等物质后将血液输送回体内。
血浆置换在治疗膜性肾病患者时可以有效减轻患者的症状，改善肾功能。
4. 膜优化疗法膜优化疗法是一种新型的治疗方法，主要是通过人造膜对血液和蛋白质进行筛选和分离，减轻膜性肾病患者肾脏的负担，并防止高分子蛋白通过肾小球滤过膜。
膜性肾病诊断与治疗新进展
膜性肾病诊断与治疗新进展膜性肾病是一种以膜性肾小球病变为特征的慢性肾小球肾炎，是成人肾小球肾炎中最常见的一种类型。
近年来，随着医学技术的不断进步，膜性肾病的诊断和治疗也取得了一些新的进展。
本文将对膜性肾病的诊断与治疗新进展进行探讨。
一、膜性肾病的诊断1.1免疫荧光法检测：免疫荧光法是膜性肾病的诊断金标准。
目前常用的有直接免疫荧光法和间接免疫荧光法，直接免疫荧光法主要用于检测肾小球免疫球蛋白的沉积情况，而间接免疫荧光法则用于检测血清中抗人球蛋白的情况。
1.2肾脏穿刺活检：肾脏穿刺活检是膜性肾病确诊的重要手段。
通过对患者进行肾脏穿刺活检，可以直接观察肾小球病变的部位和程度，为后续治疗提供重要依据。
1.3生物标志物检测：近年来，一些研究表明，一些血清标志物如血清白蛋白、尿β2微球蛋白等可以作为膜性肾病的辅助诊断指标。
这些生物标志物的检测可以为膜性肾病的早期诊断提供一定的参考价值。
2.1药物治疗：目前对于膜性肾病的治疗主要以药物为主。
糖皮质激素和细胞毒药物是目前主要的治疗手段，可降低肾小球免疫球蛋白的沉积，延缓病情的进展。
2.2免疫调节治疗：免疫调节治疗是膜性肾病治疗的新进展，包括免疫吸附、免疫球蛋白、细胞因子和T细胞调节剂等，并通过调节机体免疫功能，减少免疫球蛋白的沉积，进而减轻肾小球损伤。
2.3中医药治疗：中医药治疗在膜性肾病治疗中也取得了一些进展，包括中药调理、针灸、艾灸等，可以改善患者的肾功能，减轻临床症状，延缓病情的进展。
2.4透析和肾移植：对于一些晚期膜性肾病患者，透析和肾移植是治疗的最终选择。
透析可以帮助患者排出体内的毒素和废物，缓解症状，而肾移植则可以彻底解决患者的肾功能问题。
3.1合理饮食：膜性肾病的发生和发展与饮食有一定的关系，患者应避免食用刺激性食物，如油腻食物、辛辣食物等。
3.2生活方式调整：预防膜性肾病的发生，还需要患者调整生活方式，保持良好的作息习惯，避免过度疲劳和精神紧张。
特发性膜性肾病诊治进展
742019.11基础研究特发性膜性肾病诊治进展孙 贤浙江省嘉善县第一人民医院 浙江省嘉兴市 314100【摘 要】特发性膜性肾病（IMN）近年来患病率逐渐升高，其病因及发病机制尚不明确。
明确诊断IMN 不仅需要肾穿刺活检，更需要结合患者病史及实验室检查，排除继发性膜性肾病（SMN）。
KDIGO 指南推荐对于需要激素及免疫抑制剂治疗的IMN，初始治疗首选激素联合环磷酰胺（CTX），替代方案可选择激素联合神经钙调蛋白抑制剂（CNI），如环孢素（Cs）或他克莫司（FK506）。
IMN 患者预后差异较大，其治疗应个体化。
【关键词】特发性膜性肾病；诊断；鉴别诊断；治疗膜性肾病（membranous nephropathy ，MN ）根据病因可分为特发性膜性肾病（Idiopathlic membranous nephropathy ，IMN ）及继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy ，SMN ），患病率较高，在我国成人肾病综合征（nephrotic syndrome ，NS ）的常见病因中约占20%[1]。
IMN 属于原发性膜性肾病，其发病原因及发病机制至今尚不明确。
IMN 好发于中老年，男性多见，起病隐匿，约80%表现为肾病综合征，其余则症状不典型，且激素敏感性较差，预后差异大。
近年来，肾活检资料显示，IMN 的患病率呈逐年上升趋势。
本文就IMN 近年来的诊治进展作简要综述。
这就要医护工作者需加大临床医学检验的科普工作，使患者能够明晰药物、饮食对检验结果带来的偏差，同时积极履行医护职责，特别是住院治疗的患者应履行提醒义务，督促患者规范自身行为。
（2）在患者标本的处理阶段暴露出的较大问题为时机与部位不准确，占比高达总失误例数的20.7%。
就这一检验的影响因素的分析而言，多为主观因素所导致。
这就要求在临床医学检验的质量控制中，应从患者自身的年龄、性别、运动、情绪等因素进行统筹控制，有效地降低不良因素对临床检验质量的影响。
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特发性膜性肾病发病机制最新进展概述特发性膜性肾病（Idiopathic membranous nephropathy, IMN）是一
种常见的肾小球疾病，其发病机制一直以来都是研究的热点。
近年来，随
着分子生物学和免疫学等领域的发展，对特发性膜性肾病的发病机制有了
更深入的理解。
本文将对特发性膜性肾病发病机制的最新进展进行概述。
特发性膜性肾病的发病机制主要涉及肾小球基底膜上复合物的形成和
免疫反应的发生。
最新的研究发现，特发性膜性肾病的发病与过氧化物酶（PLA2R）的自身抗体有关。
PLA2R是一种存在于肾小球上皮细胞表面的
糖蛋白，其N-端区域是特发性膜性肾病自身抗体的主要结合位点。
当体
内产生抗PLA2R抗体时，这些抗体与肾小球上皮细胞上的PLA2R结合，激
活免疫反应，导致炎症反应和免疫复合物的形成。
免疫复合物沉积在肾小
球基底膜上，引起其损伤，导致膜性肾病的发生。
此外，其他因素也可以参与特发性膜性肾病的发病机制。
研究表明，
肾小球上皮细胞的损伤和修复过程对特发性膜性肾病的发展起到关键作用。
损伤后的肾小球上皮细胞会释放细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），这些EVs中包含一些与免疫调节相关的细胞因子和化学物质。
这
些物质可以直接与免疫细胞相互作用，导致炎症反应和免疫系统的激活，
进而促进特发性膜性肾病的发展。
此外，近年来的研究还发现，肾小球上
皮细胞中的一些蛋白质修饰（如糖基化）异常也与特发性膜性肾病的发病
相关。
对于特发性膜性肾病的治疗，研究人员也做出了许多尝试。
目前，免
疫抑制剂是治疗特发性膜性肾病的主要方法之一、糖皮质激素和环磷酰胺
等免疫抑制剂可以抑制炎症反应和免疫系统的活化，减少免疫复合物的形
成和沉积。
此外，近年来的研究还发现，靶向PLA2R的免疫疗法也取得了
一定的临床效果。
例如，利用人源单克隆抗体baxisiran治疗特发性膜性
肾病的研究已经初步获得了一些积极的结果。
综上所述，特发性膜性肾病的发病机制涉及过氧化物酶PLA2R的自身
抗体、肾小球上皮细胞的损伤和修复过程以及其他因素的参与。
对于特发
性膜性肾病的治疗，免疫抑制剂和靶向PLA2R的免疫疗法都是重要的方法。
然而，特发性膜性肾病的发病机制仍然不完全清楚，治疗方法也存在一定
的局限性。
未来的研究还需要进一步探索特发性膜性肾病的发病机制，并
寻找更有效的治疗方法。