双磷酸盐类药物的研究进展-王杰军教授
Ref:Adapted with permission from Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;296:235-242.
含氮双磷酸盐抑制兔破骨细胞蛋白异戊烯多转酶
Ctrl Clod Etid Pam Zol Til 100 µM 40 hr
clo pam olp ale ris iba zol
1.00
2.77
7.44
35.90
43.60
Ref1: Green JR, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
Geranyl diphosphate
Farnesyl diphosphate
Ras
S
Geranylgeranyl diphosphate
Rho
S
对0.1 µM 双磷酸盐处理的J774细胞 抑制法尼基二磷酸盐合成酶活性
92%
100
60%
75
50
22%
25
8% 1%
0
Clodronate Pamidronate Ibandronate Risedronate Zoledronic acid
唑来膦酸诱导人Hs-578t 乳腺癌细胞凋亡
100 Zol Pam DNA碎片, 比对照% 75
50
25
0
0 10 50 双磷酸盐浓度, µM 100
Ref:Adapted with permission from Senaratne SG, et al. Br J Cancer. 2000;82:1459-1468. © 2000 Cancer Research Campaingn.
唑来膦酸：抗肿瘤潜能
•对小鼠生长因子预埋模型，低剂量的唑来膦酸抑制血管形成*
bFGF-诱导的血管形成抑制率 %
血含量 组织湿重
100
75
50
25
0 1 10 100
Zol, µg/kg SC
* Wood J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19:664a. Abstract 2620.
阿可达 博 宁 福善美 艾 本
唑来膦酸 Zoledronate
瑞士
2004年
天晴依 泰
江苏正大天晴药业
双膦酸盐分类
含氨基 Alendrinate 、Ibandronate 抑制 GTP结合蛋白 转录后的修饰 破骨细胞活性丧失 不含氨基 Clodronate
细胞内 代谢形成 β – γ 亚甲蓝
累积 破骨细胞活性降低
唑来膦酸减少人乳腺癌细胞对裸鼠的骨损害
4 放射图像检查损伤区域, mm2
3
2
1
0 不治疗 Zol 1 µg Iba 1 µg 每只小鼠剂量/天
Ref:Green JR, et al. Ann Oncol. 2000;11(suppl 4):14.
Ale 10 µg
唑来膦酸抑制人脐静脉内皮细胞增殖
Zol
Ris
Ale
Pam
Ref:Benford HL, et al. Calcif Tiss Int. 1999;64(suppl 1):S45. Abstract 0-33.
含氮双磷酸盐促进破骨细胞凋亡
未凋亡的破骨细胞
Caspase 激活
双磷酸盐
细胞凋亡
凋亡中的破骨细胞
• 细胞质浓缩 • 细胞核碎裂 • 空泡形成
子、/ T细胞）的相互作用
谢 谢！
破骨细胞
H+
蛋白水解酶
合成 骨基质
溶解的骨盐
消化的有机质
钙盐沉积
钙盐沉积的骨
双磷酸盐的作用机制
与磷灰石相结合 选择性聚积在破骨细胞周围 有过量骨质溶解时局部释放
破骨细胞活性
抑制分化成熟 抑制在骨表面粘附 酸产生减少 酶活性降低 异戊烯化降低
破骨细胞数量
促使细胞凋亡 细胞骨架改变 产生细胞毒产物-ATP类似物
150 *bFGF-诱导的 抑制, 占对照% 100 Zol EDTA 50 * * 0 1 3 10 30 * * *
*
浓度, µM
bFGF = Basic fibroblast growth factor; EDTA = Ethylenediamine-tetraacetic acid. Wood J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2000;19:664a. Abstract 2620.
100
101
102
103
104
105
106
体内相对抑制强度，高钙血症小鼠
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
双膦酸盐的相对抑制强度1
体内相对于PAm的强度线性标度 高钙血症大鼠
900 847
800
700 600 500 400 300 200 100 0.05 0
筛查理想的双膦酸盐药物
• 在新的药物学模型中筛查出300种双膦酸盐类似物 • 目标： –新的化学结构 –抗骨吸收能力更强 –骨盐沉着作用降低 –肾脏和胃肠耐受性好 –生物利用度提高
骨破坏的机理
骨细胞生理学
成骨细胞
内衬细胞 破骨细胞
类骨质
矿化骨
骨细胞生理学
破骨细胞前体
增殖 活化
占据吸收空洞
成骨细胞
双磷酸盐的作用机制
抑制破骨细胞形成、分化成熟 和活性，促进其凋亡 调制成骨细胞和破骨细胞之 间信号传递
骨吸收过程中局部释放
浓集在新矿化的骨质和破 骨细胞下
含氮双磷酸盐作用的分子机制
HMG-CoA
Mevalonate
含氮双磷酸盐抑制鸟苷三磷酸结 合蛋白的异丙烯化，此过程是破 骨细胞形成、发挥活性和存活所 必需的。
70 kD 60 kD
26 kD 21 kD
17 kD
Ref:Coxon et al. J Bone Miner Res. 2000;15:1467-1476.
含氮双磷酸盐激活兔破骨细胞中Caspase-3样蛋白酶
1,000
Caspase活性/对照% 平均值 ± 标准差
800
600
400
200
0
对照
正在进行的唑来膦酸抗肿瘤活性研究
–体外与抗肿瘤药物的协同研究
–对裸鼠模型中骨和软组织转移的抑制活性研 究 –对肿瘤多药耐药的逆转研究
-对诱导细胞凋亡机制中的分子定位研究
前
景
•目前进行中的临床前研究包括： –在动物模型的抗肿瘤作用
–骨转移
–内脏软组织转移 –原发肿瘤 –对与骨转移有关的疼痛的作用 –与免疫系统组分（例如细胞因子、生长因
几种双膦酸盐作用强度比较
双磷酸盐
抗骨吸收能力
Etidronate Clodronate Pamidronate Risedronate Alendronate Ibandronate
1 10 100 5,000-10,000 1,000 10,000
Zoledronate
20,000
Ref1:Fleisch H.Bisphonates:Pharmacology and use in the treatment of tumor-induced hypercalcaemia and metastatic bone disease.Drugs,199:,42:919
双膦酸盐的抗癌作用
唑来膦酸临床前期的抗肿瘤效应
– 在体外抑制各种人肿瘤细胞株的增殖和降低其 存活能力 – 在体外诱导各种人肿瘤细胞株的凋亡 – 在体外抑制人乳腺癌细胞侵入细胞外基质 – 在体外抑制人内皮细胞增殖 – 在体内抑制血管形成 – 与抗癌药物具有强的协同作用
唑来膦酸减少 MDA-MB-231 人乳腺癌细胞存活能力
唑来膦酸降低肿瘤细胞存活能力 但对正常成纤维细胞无影响
MDA-MB-231 乳腺癌细胞 125 细胞存活能力，比对照 % 100 正常 3T3 成纤维细胞
75
50 25 0
10
50 zlo 浓度, µM
100
Ref:Ref:Senaratne SG, et al. Br J Cancer. 2000;82:1459-1468.
双膦酸盐在体内作用强度的比较
体外相对抑制强度（小鼠颅盖骨培养）
Zoledronic Acid
103
Ibandronate Risedronate
102
Clodronate
Olpadronate
Alendronate
Pamidronate Neridronate
101
100
Etidronate
r = 0.97
双膦酸盐类药物的研究进展
上海长征医院 王杰军
双磷酸盐药物的分类与进展
通用名 依替膦酸钠 (Etidronate) 氯屈膦酸钠 Clodronate 帕米膦酸二钠 Pamidronate 阿伦膦酸钠 Alendrinate 伊班膦酸钠 Ibandronate 上市国 家 美国 芬兰 瑞士 美国 德国 国内上市时 间 1996年 1988年 1996年 1998年 2001年 目前代表 依 膦 邦得林 骨 固 膦 令 生产厂家 江苏正大天晴药业 成都制药厂 德国先灵制药 南京制药 诺华制药 深圳海王制药 默沙东制药 河北医科大学生物工程中 心
125
细胞存活能力，比对照 %
【推荐下载】浅谈二膦酸盐类药物的研究进展
浅谈二膦酸盐类药物的研究进展 【编者按】医药论文是科技论文的一种是用来进行医药科学研究和描述研究成果的论说性文章。
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浅谈二膦酸盐类药物的研究进展 作者：张志刚，卢婷利，赵雯陈涛 【关键词】二膦酸盐;合成;衍生物 二膦酸盐类(Bisphosphonates,BPs)药物是上世纪70年代开发出来的一种抗代谢性骨病药物，现已被广泛应用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤引发的高钙血症、赫伯特氏病、骨转移性疾病等代谢性骨病[1]。
目前临床上使用的二膦酸盐药物依据其年代先后和结构特点分为3代。
药物的发展带来了作用强度的相对增强，但并未解决二膦酸盐在临床应用中的一些缺陷[2]。
新型二膦酸盐类药物的合成及研究是近年的研究热点。
1 二膦酸盐类药物概述 二膦酸盐类药物(图1)的基本结构(图2)是由2个膦酸基团连接在1个中心碳原子上形成的P?C?P 结构，此种结构为Fleisch最初于上世纪60年代受焦磷酸盐的启发而获得，为焦磷酸盐的类似物[3]。
与焦磷酸的骨架P?O?P 不同，BPs的P?C?P 结构对酶和许多化学物质稳定。
它能与骨质中的羟基膦灰石(HA)呈高亲和力，与钙离子形成螯合物，吸附于骨无机质表面，促进破骨细胞的凋亡、抑制骨吸收[4]，还能刺激成骨细胞的增殖、成熟[5]。
二膦酸盐类药物按照分子作用机理[6]的不同可分为两类：不含氮二膦酸盐以及含氮二膦酸盐。
不含氮的二膦酸盐(如氯曲膦酸钠)通过在破骨细胞形成毒性代谢产物或抑制酪氨酸蛋白磷酸酶的活性而发挥作用。
含氮二膦酸盐(如阿伦膦酸钠、唑来膦酸)抑制破骨细胞甲羟戊酸途径中的焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)，这种酶对破骨细胞发挥功能所需的GTP酶信号蛋白的异戊二烯化起着重要作用，GTP酶信号蛋白对于细胞的形成、活性及凋亡是非常重要的，二膦酸盐类药物的这种作用促进了破骨细胞的凋亡和抑制骨吸收。
双膦酸盐药物的研究进展及市场概况
面具 有显 著 效果 和 较高 的 安全性 ． 用与 雌 作
激 素和 降钙 素相 当甚 至更 好 ， 已越 来 越受 到 国际 医药 界 的普遍关 注 。
双膦酸盐药物是脯氨酸中连接两个磷酸
根的 氧原 子 被碳 原子 置 换 ， 并对 该 原 子 的侧
氨屈 畔 酸 盐
替 鲁 瞵 酸 盐 帕 屈 瞵 酸 盐 阿 屈 瞵 酸 盐 ｆ屈 膦 酸 盐
等：
病 ， 老 年 人尤 其 是绝 经 后妇 女 的一 种 常 见 是
病和 多发病 。 治疗骨 质 疏 松症 ， 去 通常 采用 补 充 维 过 生 素 Ｄ 或 钙 剂 ， 用雌 激 素 替 代疗 法 ， 予 应 给
至今 为止 双膦 酸 盐 药 物 已开 发 出 十 几 种， 药 教 学 的 角 度 ， 人 将 侬 屈 膦 酸 盐 从 有
（ ｔ ｒｎ ｔ） 氯屈 膦酸 盐 （ ｌ ｒｎ ｔ ） Ｅ ｉ ｏ ａｅ 和 ｄ Ｃｏ ｏ ａｅ 归为 ｄ
降钙 素等方 式 ８ ０年 代 以来 ， 们研 究开 发 人
了新 型骨 吸 收抑 制 剂 双膦 酸盐 药 物 ． 已成功 地用 于骨质疏 松症 的治疗 。近年 来通过 大 规
第一代 ， 帕屈 膦 酸盐 （ ａ ｄｏａｅ和 替鲁 腾 Ｐ ｍｉｒｎｔ） 酸盐 （ ｉｄｏａｅ 归为 第二 代 ， 具 有 较 高 Ｔｌ ｒｎ ｔ） ｕ 将
深 圳海 王药业 有限 公司 已投入批 量生 产。 另
至今 作 为新 型强效 破骨 细胞活性 抑制剂 已在 ４ ０多个 国家上 市 。 品性 质与 依屈腾 酸盐相 本
似， 但活性 更强 ， 矿化 作用即使 高剂 量长 期 对 眼 甩也 无蟛响 ， 且耐爱性 好 治疗 变形 性骨 炎． 日剂 量 ８ ０ Ｂ ０ ． 程 ３ ｎ ～】 ０ ｍｇ 疗 ～６个 月 ， 可
双膦酸盐类药物的研究进展与合理应用
双膦酸盐类药物的研究进展与合理应用
张石革
【期刊名称】《当代医学》
【年(卷),期】2002(008)001
【摘要】双膦酸钠盐是一类开辟了新途径的抗骨质疏松药物.近年来,其开发及药理作用研究进展迅猛,为此,临床的选用和合理应用有待于我们研讨.
【总页数】5页(P73-77)
【作者】张石革
【作者单位】北京积水潭医院
【正文语种】中文
【中图分类】R977.5
【相关文献】
1.骨质疏松性髋部骨折术后合理应用双膦酸盐类药物起始时间的临床分析 [J], 石岩;王艺伟;李斌
2.双膦酸盐类药物的研究进展与临床合理应用 [J], 商红;张石革;孙定人
3.骨质疏松性髋部骨折术后合理应用双膦酸盐类药物起始时间的临床分析 [J], 石岩;王艺伟;李斌;
4.趋利避害,合理应用双膦酸盐类药物 [J], 张建红
5.趋利避害,合理应用双膦酸盐类药物 [J], 张建红
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双膦酸盐防治骨质疏松性骨折的研究进展
双膦酸盐防治骨质疏松性骨折的研究进展KE Chenghui;HE Lijiang;WU Wenhua【摘要】骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种全身高发骨骼疾病,其特点主要为骨密度下降、骨矿物质削减,破坏骨组织微细结构布局,进而致使骨机械强度下降、脆性增高,容易导致病理性骨折.骨质疏松性骨折(osteiporotic fracture,OPF)又称脆性骨折,是OP最严重的并发症之一,多发于老年人,发生率较高,因OP的特征故而导致OPF多呈粉碎性,愈合慢.且因骨强度低和骨脆性高而容易引起内固定松动和再骨折发生,故而残疾率和死亡率相对较高.就目前的研究现状来说,双膦酸盐(bisphosphonates,BPs)类药物成为临床防治OPF最常用的一线药物,其治疗目标是防止进一步的骨质流失,以减少初始或后续骨折的风险,故该类药物的应用显著降低OPF的发生,脊柱骨折发生率降低了40％～70％,髋部骨折发生率降低了40％～50％.然而,考虑到BPs类药物的主要作用机制,基于抑制破骨细胞活性和随后抑制骨形成,人们担心它们是否会延迟或损害骨折愈合的能力,甚至引起新发骨折形成,即非典型性骨折,这是一种罕见的无创伤性或极小创伤性股骨骨折.所以这个问题不禁引起了人们的思考:长期使用BPs类药物预防继发性骨折的疗效是否掩盖了与使用BPs类药物相关的骨折愈合障碍风险,最终引发非典型性骨折的出现?本文就BPs类药物对OPF防治的研究进展作一综述,为后续BPs类药物研究和临床用药提供一定的依据.【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》【年(卷),期】2019(025)006【总页数】5页(P870-874)【关键词】骨质疏松;骨质疏松性骨折;双膦酸盐类药物;非典型性骨折【作者】KE Chenghui;HE Lijiang;WU Wenhua【作者单位】;;【正文语种】中文【中图分类】R6831 骨质疏松性骨折1.1 流行病学随着人们生活水平和科学水平的提高，人均寿命逐渐延长，老年人口不断增加，致使全球老龄化社会到来［1］。
双膦酸盐类药物的化学研究进展
双膦酸盐类药物的化学研究进展
付焱;张嫡群;杨继清
【期刊名称】《河北医科大学学报》
【年(卷),期】2000(021)005
【摘要】@@ 1969年Fleisch 报道了双膦酸盐类化合物可作用于羟基磷灰石结晶的过程,体内、体外均具有抑制骨重吸收作用[1].至今已合成双膦酸盐类化合物约300多个(不计盐及多晶型物),并有6个上市,临床广泛用于骨代谢性疾病的治疗.目前,双膦酸盐类药物是国际上药物研究的热点之一.本文旨在综述此类药物的研究应用概况、合成及构效关系.
【总页数】3页(P320,封三,封底)
【作者】付焱;张嫡群;杨继清
【作者单位】河北医科大学药学院药物化学教研室,石家庄,050017;河北医科大学药学院药物化学教研室,石家庄,050017;河北师范大学化学系
【正文语种】中文
【中图分类】R977.5
【相关文献】
1.双膦酸盐类药物治疗骨质疏松症药物假期的研究进展 [J], 郝鹏飞;霍建忠;季兴华
2.双膦酸盐类药物治疗骨质疏松症的研究进展 [J], 张禄锴;马剑雄;李风波;马信龙
3.双膦酸盐类药物对骨肉瘤治疗作用的研究进展 [J], 李昌全;许彪
4.双膦酸盐类药物相关颌研究进展 [J], 夏青
5.双膦酸盐类药物的生物学应用研究进展 [J], 高欢;尹东锋
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双膦酸盐类药物分析方法研究进展
避免了衍 生化流程 。
２ 药代动力学分析
判别某 个药物 的未来 市场情 况 ，不 仅仅是疗 效好和 副 作用低 ，还要 具有较 高的药代 动力 学特 性 。它 是定量分 析
共有三代 。第一代ＢＰ ｓ 是不含氮 的，比如氯屈 膦酸钠。第 药物在 生物体 内变化 ，对指 导药 品研 发 ，改进 给药方 案和 剂型 ，带来 高效升 降、低毒 的药 品制 剂等 ，都 有着重 大影 二代 Ｂ Ｐ ｓ 的主 要特 征是 含氨 基 ，比如 帕米膦 酸二钠 。第 三 响 。双 膦 酸 盐 很 少 被 口服 吸 收 ， 所 有 Ｂ Ｐ ｓ 的 药 动 学 参 数 都 不 代主要是依班 膦酸钠 。Ｂ Ｐ ｓ 分子的极性很大 ，容 易电离，不 太一样 ，它 的生物材 料分析 与制剂 分析相 比更为繁琐 ，其 容 易挥发 ，而且有 离子特 性 ，没 有生色 团 ，所 以通过 一般 中的原 因是前者 的Ｂ Ｐ ｓ 含量小 ，样 品制备不太容 易。样品制 的高效液相色 谱法很不容 易监测 。Ｂ Ｐ ｓ 的 口服用 量很低 ，在 备方 式大体包 含脱去 血浆 蛋 白质 、钙 盐沉淀 的分析物 、碱 人体 血浆 内的浓度 不高 ，所 以其 体 内外 的含量 监测不 太容 化 、离 心 分 离 、 除 去过 量 的钙 和 样 品 衍 生 等 步 骤 ＿ ２ 】 。不 一 样 易。由于Ｂ Ｐ ｓ 的这 些特征 ，它 的制剂分析 与药代 动力学的探 的Ｂ Ｐ ｓ 在样 品制 备流程 中使用相应的试剂 。想要定量监测 生 究转变成 了攻坚重 点。 物样 品内的Ｂ Ｐ ｓ 类药 品，要用精准的方式测定 ，通常使用色
示踪法和滴定分析法等 。色谱分析的衍生化和非衍生化法 ， 包含离子和离子对色谱法 、气相色谱 、高效液相色谱等 。
双膦酸盐因卡膦酸二钠的临床研究与应用
双膦酸盐因卡膦酸二钠的临床研究与应用双膦酸盐因卡膦酸二钠（Zoledronic acid）是一种用于治疗骨质疏松症和恶性骨病的药物。
它属于双膦酸类药物，通过抑制骨吸收作用来增加骨密度，并减少骨转移引起的并发症。
在临床研究和应用中，双膦酸盐因卡膦酸二钠显示出了很好的效果和安全性。
在骨质疏松症的治疗方面，双膦酸盐因卡膦酸二钠已经被广泛应用。
骨质疏松症是一种骨质疾病，特征为骨量减少和骨结构破坏，容易发生骨折。
研究表明，双膦酸盐因卡膦酸二钠能够有效地减少骨吸收，增加骨密度，从而减少骨折的风险。
它可以通过静脉注射的方式给予，并且每年只需要一次治疗即可，便于患者的接受和依从性。
恶性骨病是一种恶性肿瘤引起的骨转移性疾病，临床表现为骨疼痛、骨折和高钙血症等。
研究显示，双膦酸盐因卡膦酸二钠可以显著减少恶性骨病引起的疼痛，并改善患者的生活质量。
它通过抑制骨吸收和调节骨代谢，有效减少骨病的发生和进展。
此外，双膦酸盐因卡膦酸二钠还可以降低高钙血症的发生率，减少相关并发症的发生。
尽管双膦酸盐因卡膦酸二钠在骨质疏松症和恶性骨病的治疗中显示出了很好的效果，但仍然存在一些潜在的安全性问题。
长期使用双膦酸盐因卡膦酸二钠可能会引起颈椎骨坏死（ONJ）和肾毒性等副作用。
因此，在使用双膦酸盐因卡膦酸二钠时需要注意患者的肾功能，并遵循相应的剂量和用药指导。
总体而言，双膦酸盐因卡膦酸二钠在骨质疏松症和恶性骨病的治疗中显示出了良好的疗效和安全性。
它对骨吸收的抑制作用和对骨密度的增加可以显著减少骨折的发生，并改善患者的生活质量。
然而，仍然需要进一步的研究来深入了解其安全性和长期疗效，以便更好地指导其临床应用。
三代双膦酸盐的研究与发展
目录
• 第一代双膦酸盐 • 第二代双膦酸盐 • 第三代双膦酸盐 • 双膦酸盐的未来研究方向 • 双膦酸盐的挑战与对策
01
第一代双膦酸盐
药物发现与开发
20世纪80年代，科学家们开始研究双 膦酸盐类药物，旨在开发出一种能够 抑制骨重吸收的药物，以治疗骨质疏 松症等骨骼疾病。
更长的半衰期
一些第二代双膦酸盐的半衰期较长，可以减少服 药频率，提高患者的依从性。
临床优势与效果
降低骨折风险
第二代双膦酸盐在临床试验中表现出良好的疗效，能够有效降低骨 折风险，尤其是髋部骨折和脊柱骨折。
改善骨质量
第二代双膦酸盐能够改善骨质量，增加骨密度，从而降低骨折的发 生率。
缓解疼痛
对于骨痛患者，第二代双膦酸盐能够缓解疼痛，提高生活质量。
药物特性与优势
更高的骨靶向性
第三代双膦酸盐具有更高的骨靶 向性，能够更有效地抑制肿瘤骨 转移和骨相关事件的发生。
更好的耐受性
与前两代药物相比，第三代双膦 酸盐的副作用更少，患者的耐受 性更好。
更广泛的应用范围
第三代双膦酸盐适用于多种类型 的肿瘤骨转移，为更多患者提供 了治疗机会。
临床应用前景
早期临床试验的结果
01
深入研究双膦酸盐 的作用机制
深入了解双膦酸盐在骨组织中的 作用机制，为新药设计和优化提 供理论支持。
02
03
探索新的作用靶点
跨学科研究
寻找双膦酸盐新的作用靶点，为 开发更高效的药物提供新的思路。
结合生物学、化学、药理学等多 学科知识，全面揭示双膦酸盐的 作用机制。
临床应用的拓展与优化
扩大适应症范围
ห้องสมุดไป่ตู้
二膦酸盐类药物学术研究进展
二膦酸盐类药物学术研究进展[目的]关注四种一线二膦酸盐类药物——阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症的疗效以及药物经济学相关研究进展情况。
[方法]查阅近年来国内外相关文献，对二膦酸盐类药物治疗绝经后骨质疏松症的临床疗效和药物经济学研究进展进行归纳和总结。
[结论]国内外研究学者普遍认为二膦酸盐类药物治疗绝经后骨质疏松症具有良好的疗效和安全性，较其他干预措施也有着较为明显的成本效果优势。
标签：二膦酸盐类药物；绝经后骨质疏松症；疗效；药物经济学doi：10.19311/ki.1672-3198.2016.09.026绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMO）是指妇女绝经后卵巢合成的雌激素减少，骨吸收及骨形成均加速，呈高转化型骨代谢，但由于骨吸收的过程较短，成骨过程较长而造成骨量丢失的一类代谢类疾病。
其造成妇女骨折的风险率高于患乳腺癌、宫颈癌、子宫癌和卵巢癌患病率的总和。
据《2013年中国骨质疏松骨折防治蓝皮书》显示，我国50岁以上人群中，骨质疏松症总患病率为15.7%，绝经后女性骨质疏松症发病率可高达25%至50%，并随着年龄增大发病率增高，绝经20年以上者可达53.62%至57.89%，平均为56.76%。
治疗绝经后骨质疏松症的药物大致可分为两大类：以抑制骨吸收为主的骨吸收抑制剂和以促进骨形成为主的骨形成促进剂。
二膦酸盐类药物是临床应用较多的骨吸收抑制剂，它通过抑制破骨细胞功能来降低骨吸收。
二膦酸盐类药物中应用最多的包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸。
其中阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠为口服制剂，伊班膦酸钠可以是口服制剂也可以是注射剂，唑来磷酸为注射剂。
下面本文将对近年来国内外与四种二膦酸盐类药物治疗绝经后骨质疏松症的疗效、安全性和药物经济学相关的研究予以汇总。
1 疗效与安全性孟迅吾等研究者通过对7个中心，274例绝经后骨质疏松症妇女进行为期6个月的前瞻性观察研究，评价了阿仑膦酸钠对改善中国绝经后骨质疏松症患者骨密度和骨转换指标的疗效与耐受性。
二膦酸盐类药物的研究进展
用较大口。。药物学家们对它们的可修饰位点（侧链、膦酸羟 基等）进行了各种各样的结构修饰或衍生化，制得了一系列 的二膦酸盐类似物及衍生物，对于设计出生物利用度高、组 织靶向性强、全身毒性少的新型二膦酸盐药物提供了许多不 同的思路。
阿伦膦酸钠和帕米膦酸钠由于侧链氨基的存在，使得它 们比较容易进行结构修饰。Ｘｉｅ等¨叫由酰氯与氨基反应合 成了阿伦膦酸钠和帕米膦酸钠的酰胺化衍生物，与原药相 比，衍生物的极性降低，其对破骨细胞的靶向性作用增强。 体外活性研究结果显示，该类衍生物对于骨形成具有促进作 用，同时抑制了骨吸收。Ｅｚｒａ等Ⅲｏ为解决二膦酸盐口服利 用率低的问题，将帕米膦酸和阿伦膦酸与脯氨酰一苯丙氨酸 二肽（Ｐｒｏ．Ｐｈｅ）进行酰胺化缩合，制得二膦酸盐的前药 （Ｓｃｈｅｍｅ ８）。该方法主要利用肠道上特异性转运二肽和三
ａｔ－ＨＯ 卜ｏＨ
Ｏ
伊班膦酸钠
Ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ
Ｑ备蒜［！／ＯＨ Ｌ＝／Ｈ６ 、Ｐ＜～
唑来膦酸钠
Ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ
图１临床使用的ＢＰｓ的结构 Ｆｉｇｕｒｅ １ Ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｃＭ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅｄ ＢＰｓ
收稿日期：２００９—１０—２ｌ；修回日期：２００９—１２—０６ 基金项目：国家自然科学基金（２０８７２１１９）；西北工业大学基础研究基金（ＷＯｌ８１１Ｍ） 作者简介：张志刚（１９８８一），男，在读硕士生，主要从事二膦酸盐衍生物的合成，Ｅｍａｉｌ：ｋｉｎｇｄｅｒｇａｒｔｅｎ＠１２６．ＣＯｒｎ；
而得（Ｓｃｈｅｍｅ １）。单独使用羧酸与亚磷酸反应得不到产物，
和亚膦酸二烷基酯发生羰基加成反应生成相应的二膦酸盐
ＰＣＩ３、ＰＣＩ，以及ＰＯＣｌ，等酰化试剂是必须的。
的烷基酯，后经二膦酸盐烷基酯的脱烷基化得到相应的二膦