糖尿病肾病的炎症机制和防治
前列地尔联用肾康注射液对糖尿病肾病的治疗效果
前列地尔联用肾康注射液对糖尿病肾病的治疗效果糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症之一，患病率较高，严重危害患者的健康。
前列地尔联用肾康注射液是一种新型的中西药联用制剂，在临床上用于治疗糖尿病肾病。
本文将就该药品的治疗效果进行一系列的探究。
1.前列地尔能起到抗炎作用糖尿病肾病的发生过程涉及大量的炎症机制，其中前列地尔受体在调节炎症反应中扮演了重要的角色。
前列地尔是一种口服抗生素，具有抗菌、抗炎作用，与制造前列腺素的酶相结合，降低前列腺素水平，从而减轻炎症反应。
因此，在糖尿病肾病治疗中使用前列地尔能够有效地降低肾小球球内膜的水肿和炎症反应，降低肾脏的损伤程度。
因此，前列地尔联用肾康注射液能在一定程度上改善患者的肾小球球内膜的水肿和炎症反应。
2.肾康注射液能够保护肾脏细胞肾康注射液是一种中药制剂，其中包含多种有效成分，例如苍术、地黄、鹿茸、丹参等，具有保护肾脏细胞、降低肾脏炎症反应、改善肾血流动力学等作用。
据研究发现，细胞凋亡是糖尿病肾病发生的主要机制之一，而肾康注射液中的有效成分亦能够抑制肾脏细胞的凋亡，从而能有效地保护患者的肾脏细胞。
3.提高糖尿病患者肾小球滤过率糖尿病肾病的病理机制之一是肾小球滤过率逐渐降低。
肾康注射液中的有效成分能够提高患者的肾小球滤过率，降低肾脏的负担，从而减轻糖尿病肾病的症状。
临床研究证明，使用前列地尔联用肾康注射液能够明显地提高糖尿病患者的肾小球滤过率。
4.缓解糖尿病肾病的症状前列地尔联用肾康注射液能够缓解糖尿病肾病的症状，如蛋白尿、血尿、氮质血肌酐等。
研究表明，使用该联合制剂治疗糖尿病肾病能够明显地降低患者的蛋白尿水平。
在使用前列地尔联用肾康注射液的治疗过程中，还需要注意饮食习惯和生活方式的改变，根据医生的建议进行规范的药物治疗和生活方式干预。
综合来看，前列地尔联用肾康注射液能够有效地治疗糖尿病肾病，并且能够减轻其症状，提高患者的生活质量。
使用该联合制剂需要在专业医生的指导下进行，并根据患者的实际情况进行剂量的调整。
糖尿病肾病诊治PPT
免疫荧光
❖ 常见IgG、纤维蛋白、白蛋白在肾小球 毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见 其他免疫球蛋白及补体成分
❖ 有无白蛋白同时沉积是鉴别要点
糖尿病肾病发生发展的危险因素
高血压 蛋白尿 肥胖 HbAIc 高脂血症 吸烟 基因多态性
高血压
* 1型糖尿病主要是舒张压升高。1型糖尿病10年时高血压发生率5%， 20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋 白尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。
60
50 40
30
20 10
0
01234567
Years
Biesenbach et al.; Nephrol Dial Transplant (9),1994.
2型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况
30 终末期
肾脏病 25
累计率
20
(%) 15
10
5
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
* 2型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时40%已有高血压，且半数无 白蛋白尿。
* 血压高与GFR下降速度密切相关（MDRD研究），血压越低下降 速度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血压直接传 递至肾小球内。
* 自主神经病变，24h内血压变动较大 * 降血压没有最低值（阈值）。血压与效果之间非“J”曲线。血压
水份(细胞间液)
高血糖
细胞外液
血浆和系膜蛋白糖基化
肾血流量
肾脏超负荷 超滤过 增生
基底膜增厚 膜选择性
微量白蛋白尿
糖尿病肾病的进展速率
基线时蛋白尿 >500 mg/24 小时和平均 S Cr 为1.0 mg/dl
糖尿病肾病患者炎症因子的表达及与肾功能指标的相关性分析
糖尿病肾病患者炎症因子的表达及与肾功能指标的相关性分析糖尿病肾病是糖尿病患者中最常见的并发症之一，其主要特征是肾小球滤过膜的损害和炎症反应的累积，最终导致肾功能受损。
研究表明，炎症因子在糖尿病肾病的发展过程中发挥着重要作用，但炎症因子的表达与肾功能指标的相关性尚不明确。
本文旨在对糖尿病肾病患者炎症因子的表达进行分析，并探讨其与肾功能指标的相关性，以期揭示炎症因子在糖尿病肾病发展中的作用机制。
1. 糖尿病肾病患者炎症因子的表达糖尿病肾病患者肾脏组织和尿液中均可检测到多种炎症因子的表达，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等。
这些炎症因子的表达与肾小球和肾小管的炎症反应密切相关，促进了肾小球滤过膜的通透性增加和纤维化的发生，进一步加速了糖尿病肾病的进展。
炎症因子还可诱导内皮细胞和间质细胞产生促纤维化因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（FGF-2）等，进一步诱导纤维化的发生。
炎症因子的表达在糖尿病肾病的发生和发展中扮演着重要的角色。
2. 炎症因子与肾功能指标的相关性分析通过研究糖尿病肾病患者的炎症因子表达水平与肾功能指标的相关性，可以更直观地了解炎症因子在糖尿病肾病发展过程中的作用机制。
以TNF-α和CRP为例，一些研究发现，糖尿病肾病患者血清中TNF-α和CRP的水平呈正相关，且与肾小球滤过率（GFR）呈负相关。
这表明TNF-α和CRP的高表达水平与肾功能下降密切相关，可能是糖尿病肾病患者肾功能损害的重要因素之一。
IL-6也是糖尿病肾病患者炎症反应的重要标志物之一。
一些研究发现，IL-6的表达水平与尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）呈正相关，并与肾小球滤过率（GFR）呈负相关。
这表明IL-6的高表达水平也与肾功能下降有密切关系。
炎症因子与肾功能指标的相关性还受到糖尿病肾病患者年龄、病程、血糖控制水平等因素的影响。
在进行炎症因子与肾功能指标的相关性分析时，需要对这些影响因素进行统计学校修正，以排除其干扰因素，获得更可靠的相关性结果。
糖尿病肾病的发病机制、临床表现及诊断治疗
3．水肿 在临床糖尿病肾病期，随着尿蛋白的 糖尿病肾病的发病机制、临床表现及诊 增加和血清白蛋白的降断治低疗 ，患者可出现不同程度
糖尿病肾病的临床表现
5.肾功能异常 DN 的肾功能不全与非DN 肾功能不全比较，具 有以下特点: (1)蛋白尿相对较多； (2)肾小球滤过率相对不很低； (3)肾体积缩小不明显；
糖尿病肾病的发的发病机制、临床表现及诊 断治疗
在2型糖尿病中微量白蛋白尿 预示了肾脏病变的危险性
病人组和研究
常规定义的MA Tanaka et al., 1998 Ravid et al., 1993 Ahmad et al., 1997
观察时间
中华医学会.临床诊疗指南肾脏病学分册[M]北京：人民卫生出版社，2011.6:110.
糖尿病肾病的发病机制、临床表现及诊 断治疗
肾脏病理改变
DN 的基本病理特征是肾小球系膜基质增多、 基底膜增厚和肾小球硬化，包括弥漫性病变、 结节性病变和渗出性病变，早期表现为肾小球 体积增大。典型患者可见K-W结节。
糖尿病肾病的发病机制、临床表现及诊
(4)贫血出现较早；断治疗
四.糖尿病肾病的诊断
典型病例诊断依据如下，可疑病人需肾活检确诊（金标准）。
（1） 确诊糖尿病时间较长，超过5年；或有糖尿病视网膜病变（ 常早于糖尿病肾病发生）。 （2） 持续白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比值〉300μg/mg 或尿白蛋 白排泄率〉200μg/min或尿白蛋白定量> 300mg/d 或尿蛋白定量 〉0.5g/d。早期可表现为微量白蛋白尿。（早期的临床表现，也是 主要依据） （3） 临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。
前列地尔联用肾康注射液对糖尿病肾病的治疗效果
前列地尔联用肾康注射液对糖尿病肾病的治疗效果引言：糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的并发症之一，其治疗一直是临床难题。
前列地尔和肾康是目前常用的治疗糖尿病肾病的药物，但其联用治疗的疗效尚不明确。
本文旨在综述前列地尔联用肾康注射液对糖尿病肾病的治疗效果的研究进展，并提供理论依据和临床指导。
前列地尔联用肾康治疗糖尿病肾病的机制：1. 抗炎作用：前列地尔具有抑制炎症反应的作用，可减轻肾炎症状，抑制炎症因子的释放。
2. 抗氧化作用：前列地尔和肾康都具有抗氧化作用，可以减轻糖尿病肾病患者肾脏氧化应激损伤。
3. 保护肾小球滤过膜：前列地尔和肾康都能通过增加肾小球滤过膜的负电荷，减轻蛋白尿和肾小球滤过功能的损害。
4. 抑制糖尿病肾病进展：前列地尔可通过抑制肾间质纤维化和减少基质增生，减轻肾脏纤维化的发展。
前列地尔联用肾康治疗糖尿病肾病的研究进展：1. 小鼠模型研究：一些小鼠模型的研究表明，前列地尔联用肾康可以显著降低血糖和肾脏病变，减轻糖尿病肾病的发展。
2. 临床观察研究：一些临床观察研究发现，前列地尔联用肾康治疗糖尿病肾病可以显著降低尿蛋白和肌酐，改善肾功能，减缓疾病的进展。
3. 随机对照试验：少数随机对照试验表明，前列地尔联用肾康治疗糖尿病肾病可以进一步降低血糖、尿蛋白和肌酐，改善肾功能。
前列地尔联用肾康治疗糖尿病肾病的优势和安全性：1. 综合效应：前列地尔和肾康具有不同的作用机制，联用可以发挥综合效应，提高治疗疗效。
2. 安全性：前列地尔和肾康在临床应用中副作用较少，安全性较高。
结论：综合上述研究结果，前列地尔联用肾康注射液对糖尿病肾病的治疗效果较好，可以显著改善尿蛋白及肌酐水平，减轻肾脏损伤，改善肾功能。
由于研究样本较小且质量参差不齐，目前尚需更多大样本、高质量的随机对照试验来验证其疗效和安全性。
未来研究还可以探索不同剂量和疗程的应用及机制研究，以为临床治疗提供更强有力的依据。
糖尿病肾病发病机制 诊断与治疗的研究新进展
内容摘要
尽管如此，现有的治疗方法仍存在一定的局限性。首先，饮食和运动疗法需 要患者的长期坚持和自我管理，这对于一些患者来说可能难以做到。其次，胰岛 素和降糖药物的使用可能会引起低血糖等不良反应。针对这些不足，未来的研究 方向应包括开发更加有效的药物和治疗方法，提高患者的依从性和生活质量。
内容摘要
参考内容
内容摘要
糖尿病肾病是一种常见的慢性并发症，它涉及到糖尿病患者的肾脏损害。近 年来，糖尿病肾病的发病率呈上升趋势，引起了医学界的广泛。本次演示将详细 探讨糖尿病肾病的发病机制、诊断及治疗研究进展。
内容摘要
糖尿病肾病的发病机制十分复杂，涉及到多个因素。首先，糖尿病微血管病 变是糖尿病肾病发生的重要原因之一。微血管病变主要表现为微血管壁增厚、管 腔狭窄、血流减少等，这些变化导致肾脏缺氧、缺血，进而引起肾脏损害。其次， 遗传因素在糖尿病肾病的发生中也起到了一定作用。研究发现，糖尿病肾病的发 生与APOL1基因多态性等相关基因位点有关。
2、前沿方法：近年来，干细胞治疗和基因治疗等前沿方法逐渐应用 于糖尿病肾病的治疗
结论
糖尿病肾病是一种复杂的疾病，其发病机制涉及多个因素。本次演示介绍了 糖尿病肾病的发病机制及治疗进展，包括基础治疗和前沿方法如干细胞治疗和基 因治疗。虽然这些治疗方法在临床试验中已取得初步成果，但仍需进一步研究以 证实其安全性和疗效。未来，深入探讨糖尿病肾病的发病机制和治疗方法对提高 糖尿病肾病患者的预后具有重要意义。
透析治疗是治疗晚期糖尿病肾病的主要方法之一。通过透析可以清除体内过 多的代谢废物和有害物质，维持体内水、电解质和酸碱平衡。近年来，一些新型 的透析技术，如血液透析滤过（HDF）、连续性血液净化（CBP）等，已经得到了 广泛应用。这些技术能够更有效地清除体内过多的代谢废物和有害物质，提高患 者的生活质量。
高血糖对肾脏的损害机制和保肾治疗
高血糖对肾脏的损害机制和保肾治疗高血糖是一种常见的慢性代谢性疾病，长期不受控制的高血糖会对多个器官产生不可逆的损害，其中肾脏是最常受影响的器官之一。
本文将介绍高血糖导致肾脏损害的机制以及当前有效的保肾治疗方法。
一、高血糖对肾脏的损害机制1. 糖尿病肾病：高血糖导致的肾脏损伤被称为糖尿病肾病，其机制主要包括以下几个方面：（1）毛细血管通透性增加：长期高血糖刺激下，基底膜增厚、毛细血管内皮细胞收缩等因素导致了大量有益物质从尿液中丢失。
（2）纤维化和硬化：在高血糖条件下，MESs（肾小球系基质（mesangial extracellular matrix）， MES）合成、分泌过多，并沉积于基底膜之上，进而引发肾小球硬化。
（3）损伤内皮细胞：高血糖刺激下肾小管上皮细胞内产生氧自由基，导致了毒物的沉积与纤维化，同时增加了一系列促纤溶酶原活化、Fibrin凝血和纤维形成的物质合成。
2. 氧自由基的生成：高血糖状态下，氧自由基过度生成与清除能力下降，导致肾脏组织中的抗氧化能力降低。
在这种情况下，氧自由基可以损伤蛋白质、核酸和脂质等生物分子，造成肾脏细胞的结构和功能异常。
3. 炎症反应的激活：高血糖可导致炎症因子的水平升高，并激活一套复杂的炎症反应通路。
这些炎症因子可以诱导肾小球系静水层中出现活动介质与白细胞迁移，并最终引发肾脏损害。
二、保肾治疗方法1. 控制血糖水平：对于高血糖引发的肾脏损害，最基本、重要且有效的治疗方法就是控制血糖水平。
通过合理的饮食控制、药物治疗和运动锻炼，使血糖稳定在一个合理范围内，可以减轻肾脏负担并延缓肾脏损伤进展。
2. 降压治疗：由于高血压常常伴随着高血糖，所以降压治疗也十分重要。
适当地使用抗高血压药物，可以减少肾小球滤过率的损害，并降低慢性肾脏病发展和尿蛋白排泄。
3. 限制蛋白摄入：高血糖引起的肾脏损害很大程度上与尿液中的大量蛋白质流失有关。
因此，在保肾治疗中，适度控制蛋白质摄入量是非常必要的。
糖尿病肾病的炎症分子机制及其干预治疗
血系统 和补体 系统 ，导 致机体 凝血 和纤溶 系统平 衡
的失调 ，引 发血 管 病 变 ，导 致 Ｄ 的 形成 。 另外 ， Ｎ
（０ ８—１ ２ ２０ １— ７收稿 ）
糖尿 病 肾病 的炎 症分 子机 制及其 干预治 疗
安徽医科大学附属省立医院内分泌科 （３０１ ２００ ） 隋 蕾综述 李素梅审校
摘
要
炎症 在糖尿病肾病 的发生发展 中具有重要 意义。体外 、动物及 临床试验 均证实炎症与糖尿病 肾病 关系密切 ，
二者相辅相成 ，形成恶性循环。既往研究主要集中在血糖 、血脂代谢紊乱 和血流动力学异 常等方 面，近来越来越 多的实验 与临床研究表明炎症是糖尿病肾病发生与持续进展的关键 因素 ，本文概述了糖尿病 肾病发病 炎症 机制及干预措施 ，为进 一 步延缓或逆转糖尿病肾病的进展提供新的方向。 关键 词 糖尿病肾病 ：炎症 机制 ；干预治疗
附 因子 一１（ Ｃ Ｍ 一１ ＶＡ ）、ＩＡ 一１ Ｎ 、Ｉ ＣＭ 、Ｔ Ｆ— Ｌ
一
１ Ｌ一 、Ｉ 、Ｉ ６ Ｌ一１ ８和 Ｃ 反应 蛋 白 （ Ｒ Ｃ Ｐ） 等 炎
一
８ 一 ２
珥 医 学 ・老年 医学 分 册 外
２０ ０ ９年 ３月
第３ ０卷
第 ２妁
症 因子关 系密 切 。各主要 炎症 因子 导致 Ｄ Ｎ的机制 如下 。（ ） 过度 表达 ＭＣ １ Ｐ一１是促进 Ｄ Ｎ发 生 的重
荷 ，会诱导 其 ＭＣ １基 因上调 及转 录增强 ，招募 Ｐ一
是 多因素综合 作用 的结 果 。其 中糖 代谢紊乱 、肾血 流 动力学 的改变 、细胞 因子 以及遗 传背景 等均起 非 常重要 的作 用 。近 年来研究 ¨。 揭 示 Ｄ Ｎ的发病 在
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#著名中#西医论肾病#糖尿病肾病的炎症机制和防治汪年松¹王 锋¹¹ 上海交通大学附属第六人民医院肾脏科 (上海200233)汪年松,男,1966年生,主任医师,教授,博士,博士生导师。
现任中华医学会肾脏病分会青年委员、中国中西医结合肾病专业委员会委员、中国医师协会肾病分会委员、全国人工肝和血液净化学组委员、华东地区肾病协作组委员、上海医学会肾脏病专业委员会委员、上海市中西医结合学会肾病专业委员会委员,中华医学科技奖和上海医学科技奖评审专家、国家自然基金同行评审专家、上海市自然基金评审专家、上海市高级职称评审专家、上海市医疗事故鉴定专家、上海市药物评审专家、上海市医苑新星,上海交通大学肾脏病学博士后和博士生导师、苏州大学肾脏病学博士生导师、上海中医药大学硕士生导师。
5中国中西医结合肾病杂志6、5上海医学6、5中国临床康复6、5世界临床药物杂志6等编委,5中华肾脏病杂志6特约审稿人。
先后主持和参与完成了美国医学基金会基金、国家自然科学基金、卫生部科研基金、上海市科委重大攻关课题、上海市卫生局重点攻关课题等10余项课题研究。
在核心期刊上以第一作者和通讯作者名义发表学术论文190余篇,SCI 收录15篇;主编学术专著4部(5肝炎病毒感染与肾脏6,上海交通大学出版社2008年出版;5继发性肾脏疾病6,科技文献出版社2009年出版;5看病不求人6,上海交通大学出版社2009年出版;5强直性脊柱炎6,上海交通大学出版社2009年),参编6部。
指导硕士研究生20人,毕业12人,指导博士生4人、博士后1人。
糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病患者的主要致死性微血管并发症,是终末期肾病(ESRD)的主要原因之一。
在欧美等发达国家DN 是ESRD 的首位原因(30%~40%),在中国为第二位。
DN 的机制并不明了,相关推论甚多,有非炎症机制与炎症机制两大类,前者包括代谢紊乱、高血压与相关的血流动力学异常以及糖基化终末产物(AGEs)的作用,后者主要是炎症系统各成分的异常与相互作用。
随着分子生物学与细胞生物学的进展,炎症概念已有许多更新,Nature 曾专刊讨论。
Nathan 提出[1~3],炎症是任何组织对创伤、感染、缺血、毒素以及自身免疫等损伤因素反应而产生的各种分子与细胞的一系列相互作用过程;胶原沉积与纤维化是炎症铸成永久损伤的病理过程。
本文主要谈谈炎症反应在DN 发病机制和防治方面、进展中的认识。
1 DN 炎症机制中的损伤因素代谢紊乱和AGEs 是DN 炎症机制的主要初始损伤因素[4~6]。
高血糖可直接刺激系膜细胞活化而产生MCP-1、活性氧以及TGF-B 等物质,同时会导致内皮细胞损伤,从而引起炎症细胞浸润。
AGEs 可直接作用于单核/巨噬细胞,使之与内皮细胞黏附,还能直接上调内皮细胞黏附分子表达而促进炎症过程。
AGEs 能直接与白细胞表面的受体结合而致其活化,造成炎细胞浸润和细胞外基质沉积。
此外,高血糖和AGEs 可刺激其他多种肾脏固有细胞产生炎症介质介导损伤。
代谢紊乱可直接或间接导致反应性氧中间代谢产物(ROS)增多,通过氧化应激造成细胞损伤。
有学者认为氧化应激可能是DN /一元化0发病机制,如氧化应激激活糖醛还原酶活性,增加二酰甘油(DAG)产生与活化蛋白激酶C(PKC),引起糖基化终末产物形成并激活NF-J B,上调纤维化相关基因表达,致细胞外基质积聚,参与DN 发生与进展[7]。
损伤一旦开始,相关细胞与分子及其编码基因会网络化相互作用,充当进一步损伤的致炎因素。
2 参与DN 炎症机制的细胞肾脏的固有细胞与进入肾脏的外来细胞均可以参与DN 的炎症损伤。
前者包括肾小球与血管内皮细胞、肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞、足细胞、成纤维细胞以及其他间质细胞,他们既是肾损伤的受害者又是积极参与者。
后者包括巨噬细胞、中性粒细胞、血小板、淋巴细胞以及肥大细胞等。
肾小球内皮细胞具有一般内皮细胞的表面标志和生物学特性,其表面表达许多与白细胞作用的受体如CD62P(P-selectin)、ICAM-1、CD62L以及CD146等,既是炎症主体,又是免疫应答的抗原提呈细胞,其功能障碍及其导致的炎症反应与DN有密切关系[8,9]。
研究发现,糖尿病微血管病变与内皮细胞活化介导的细胞黏附、血栓形成及促进炎症有关[10]。
足细胞损伤与蛋白尿的发生机制关系密切。
研究表明高血糖可能通过其表面的CD74与巨噬细胞移动抑制因子(MIF)结合而损伤足细胞[11]。
高血糖可刺激肾小球系膜细胞等分泌MCP-1,后者诱导单核/巨噬细胞浸润与活化[12]。
人肾小管上皮细胞可表达天然P-selectin,受到某些炎症因子如LPS、TNF-A等刺激后高度表达,进而介导中性粒细胞、单核/巨噬细胞与肾小球细胞的黏附级联反应,参与小管-间质损伤,造成肾间质纤维化而肾功能丢失。
高血糖、终末糖基化产物以及糖尿病肾脏分泌的各种细胞因子,均可调节黏附分子合成,参与肾小球硬化机制[13]。
Chow等[14]发现DN与肾间质内浸润的巨噬细胞有关,而巨噬细胞浸润数量与高血糖严重程度、肾功能(血肌酐)以及肾纤维化(肌成纤维细胞数量与Ô型胶原沉积)进展程度成显著正相关,已经证实单核/巨噬细胞浸润是DN发生(早期)与进展的重要特点。
活化巨噬细胞是体内活性氧的主要来源之一,某些还原性物质如视黄酸可明显抑制MCP-1表达,减少巨噬细胞在DM肾组织的浸润,减轻纤维化而保护肾功能[15]。
血小板在糖尿病与DN中过度活化,而炎症与高凝是相互促进的病理过程,许多凝血相关的物质与细胞因子也是炎症介质。
新近报道肥大细胞在DN的肾组织明显增多,其脱颗粒及其相关的活性物质可能与DN的炎症机制有关[16]。
3参与DN炎症机制的分子DN的炎症机制涉及多种分子[17,18],包括PAI-1、PGs活性氧等许多小分子炎症介质和细胞因子、黏附分子、小分子激素以及核转录因子等。
ATÒ在DN发生机制中的罪魁地位已经得到广泛认同,除了可通过血流动力学机制作用以外,还可直接激活NF-J B,介导TNF-A、IL-6以及MCP-1等炎症介质的合成[19]。
T NF-A在DN中的作用机制研究较多,其与胰岛素抵抗的关系已经得到公认;还直接刺激系膜细胞收缩、增生、分泌炎性介质;损伤内皮细胞,激活凝血与炎症机制;诱导肾小管上皮细胞凋亡;动物实验证实TNF-A参与DN的发生与发展[20]。
CRP是一种肝脏产生的非糖基化的聚合蛋白,高敏CRP是机体存在亚临床炎症的标志之一。
CRP可直接或间接介导肾脏血管内皮细胞和系膜细胞损伤,促进DN的发生和发展。
炎症标记物IL-6在DN明显升高,并与尿白蛋白排泄率明显相关。
内皮素为促炎因子,除了介导血管收缩导致缺血以外还可刺激肾脏固有细胞产生活性氧造成损伤[21]。
Hirata等[22]发现DN患者肾脏中,P-selectin沿肾小球、间质毛细血管分布,与其他肾病如微小病变病、IgA肾病及狼疮性肾炎等相比,组织表达显著增加。
肾小球和肾间质中P-selectin高度表达,与肾小球硬化、间质纤维化均有密切关系。
本研究发现P-selectin在DN明显升高,推断其与内皮功能障碍与血小板过度活化有关[23]。
ROS在糖尿病时产生显著增加,其相关的氧化应激作用是包括DN在内的微血管并发症的重要机制[24]。
TGF-B与器官纤维化的关系已经得到学界公认,其尚可调节免疫细胞与炎症细胞的功能,参与细胞黏附与细胞外基质沉积。
免疫球蛋白超家族成员CD146表达于内皮细胞与肾小管上皮细胞,高血糖可上调其表达。
Malyszko发现DN腹透患者外周血中CD146水平显著升高;本研究发现,糖尿病患者的血浆可溶性CD146水平高于一般糖尿病患者,而DN患者的CD146水平更高,推断其可能是高血糖导致肾损伤的机制之一[8,25]。
此外,脂肪细胞因子、其他趋化因子、Toll样受体以及ICAM-1等黏附分子也有许多研究[26~28]。
4DN炎症机制的信号通路DN的炎症机制涉及多细胞、多分子以及多条信号通路[29,30]。
选择素可诱导单核与中性粒细胞内Ca2+增加,蛋白酪氨酸激酶(PT K)抑制剂genistein能阻断该过程,因此PT K激活)))Ca2+浓度增加是P-选择素-单核细胞信号转导通路之一;MAPK在选择素依赖的单核细胞活化与黏附中亦起关键作用,P-选择素和抗PSGL-1单抗处理中性粒细胞,能快速增加MAPK家族成员胞外调控激酶(ERK)的磷酸化;以上信号转导最终导致核因子激活与炎症分子基因转录启动。
A TÒ可参与巨噬细胞的招募,是MCP-1的强激活剂,诱导其基因转录,该过程与活化核因子NF-J B有关,ACEI可减少NF-J B活化,调节ATÒ诱导的MCP-1、活性调节蛋白(RANTES)等几个基因表达[31]。
Adhikary等[32]发现DN肾脏组织有大量P38-促分裂原活化蛋白激酶(P38-MAPK)的活化,认为P38磷酸化与DN巨噬细胞浸润、间质纤维化进展有密切关系。
Cohen等[33]发现糖基化血白蛋白可提高巨噬细胞活化程度,提高细胞外调控激酶(ERK)活性,激活NF-J B而诱导了TGF-B产生,促进了DN 进展。
此外,DN的内皮细胞、小管上皮细胞与足细胞的信号通路亦是研究的热点。
5抗炎治疗对DN防治的价值随着对DN炎症机制的认识,人们试图通过抗炎治疗达到防治DN的目的,包括许多实验和临床探索。
实验研究证明MMF对于DN初期的动物能抑制肾脏组织的炎细胞浸润,抑制MCP-1、IL-6以及T NF-A的表达,减少细胞外基质的沉积,延缓DN进展[34]。
秋水仙碱也在试验中显示了对DN的防治作用[35]。
我们研究发现中药辛夷对糖尿病大鼠有明显的肾保护作用,其机制与抗炎有关;还发现低分子肝素对防治DN有显著效果,其作用机制除了抗凝外,更与肝素类药物的强大抗炎效应有关;获取肝素修饰物用以抗炎治疗近年一直是新药开发与细胞生物学的热点,取得了令人鼓舞的成绩[36]。
随着对DN炎症机制的认识,对于ACEI/ARB、他汀类、噻唑烷二酮类、雷公藤、维甲酸以及大黄等药物研究中发现,他们肾保护的作用之一来源于抗炎效应。
6结语可以预见,我国未来的尿毒症将主要是DN患者,对于DN发病机制亟待研究。
然而,DN机制错综复杂,炎症与非炎症因素相互影响,参与分子很多,其信号转到途径尚在研究之中。
我们相信,随着对DN 炎症机制的揭示,抗炎治疗可能成为DN的新型治疗途径。
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