2型糖尿病新机制
治疗2型糖尿病新药——达格列净优型类似物
【 项 同名称 】 Ｐ Ｌ Ｄ 一 １ ０ １ — —达格列净优型类似物 Ｉ 注册分类 】 化药１ ． １ 类 【 临床拟用适应症 】 治疗２ 型糖尿病 【 研发阶段 】 临床前研究阶段 【 知识产权 】已申请Ｐ Ｃ Ｔ 专利一项，申请中国发明专利一项 【 项ｆ １ 优势 】
【 项Ｉ ｌ 背景 】
寻 找 选 择 性 作 用 于 肾脏 近 曲小 管 Ｓ １ 段Ｓ ＧＬ Ｔ ２ 转 运 体 从 而 有 效 降低 原 尿 中血 糖 的 重 吸 收达 到 “ 泄糖 ” 目的 的 药 物 已成 为 目前 国际上研 发抗２ 型糖尿病 药物的热点领域 。在 正常生理 状态下 ，尿 中没有糖 。血液经 。 肾小球滤过 ，血糖全部 滤到 原 尿 ，经 过 肾 的近 曲小 管后 血 糖 被 全 部 重 吸 收 。 此 过 程 主 要 依 赖 于 Ｓ ＧＬ Ｔ ２ 的主 动 转 运 ，Ｓ ＧＬ Ｔ ２ 特 异性 地 分布 在 肾脏 近 曲 ／ Ｊ ＼ 管Ｓ １ 部位 ，负责约９ ０ ％葡萄糖的重吸收 ，剩余 １ Ｏ ％由位于Ｓ ３ 部位的Ｓ ＧＬ Ｔ １ 完成。 纵观全球Ｓ ＧＬ Ｔ ２ ｝ ［ ４ ］ ￣ ０ 剂研 发进展 ，有来 自１ １ 个跨 国公司 的１ ２ 个相 关制剂 处于 上市 或临床研 发状 态 ，其中来 自Ｂ ＭＳ — Ａ ｓ ｔ ｒ ａ Ｚ ｅ ｎ ｅ ｃ ａ 的原 研 药 达 格 列 净 （ Ｄ ａ ｐ ａ ｇ ｌ ｉ ｆ ｌ ｏ ｚ ｉ ｎ ，Ｆ ＯＲ ＸＩ Ｇ Ａ ￣） 于２ ０ １ ２ 年４ ， Ｅ Ｊ １ ９日已 获得 欧 盟 上 市 许 可 ， 但 尚 未 获 得 Ｆ Ｄ Ａ 批 隹。而Ｊ ｏ ｈ ｎ ｓ ｏ ｎ＆ Ｊ ｏ ｈ ｎ ｓ ｏ ｎ ，Ａ ｓ ｔ ｅ ｌ ｌ ａ ｓ ，Ｂ ｏ ｅ ｈ ｒ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒ Ｉ ｎ ｇ ｅ ｌ ｈ ｅ ｉ ｍ的相 关产 品 已进入临床 …期 ，Ｓ ａ ｎ ｏ ｆ ｉ — Ａ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｓ ，ＧＳ Ｋ ／
2型糖尿病的病理生理机制
李丙蓉,女,博土(在读);重庆,重庆医科大学附属第一医院内分泌科(400016)邓华聪,男,教授,博士生导师(通讯地址同上)·专题笔谈·2型糖尿病的病理生理机制李丙蓉 邓华聪重庆医科大学附属第一医院内分泌科 重庆 400016 2型糖尿病是一种异质性疾病,其发病受遗传和环境的影响。
2型糖尿病的病理生理机制主要包括胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗(insulin resis 2tance ,IR )。
新分型中对2型糖尿病仅是从病理生理学角度进行定义,即2型糖尿病是“自胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足至胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗”的糖尿病。
对2型糖尿病高危人群的前瞻性调查显示在葡萄糖耐量受损之前他们已经有胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌的缺陷。
因此,究竟是胰岛素敏感性降低还是胰岛素分泌的改变是原发因素一直有争论。
现有的大多数证据支持2型糖尿病是一种异质性疾病,胰岛β细胞功能受损是主要的先天性因素,而IR 是主要的获得性因素。
在胰岛β细胞功能受损的基础上加上IR 就会导致糖耐量受损或2型糖尿病。
1 β细胞功能受损胰岛β细胞分泌胰岛素受血浆中的葡萄糖浓度和胰岛素敏感性的调节。
正常人胰岛素第一相分泌峰值在静脉注射葡萄糖后2～4min 出现,6～10min 后消失;若糖负荷持续存在,随后出现胰岛素的第二相分泌,直至葡萄糖被清除。
2型糖尿病患者及其高危人群具有各种胰岛素分泌异常[1]:1)在2型糖尿病早期,第一相胰岛素分泌延迟或消失。
已有证据表明,胰岛素第一相分泌缺陷参与了胰岛素抵抗的发生。
在糖耐量减低患者和血糖正常的2型糖尿病的一级亲属中亦观察到胰岛素第一相分泌缺陷。
因此这种缺陷很可能是原发性损害,而不是继发于高血糖(葡萄糖毒性)。
2)2型糖尿病患者糖耐量试验时早期胰岛素分泌障碍,并出现高峰延迟。
3)在2型糖尿病中,胰岛素的分泌谱紊乱,正常的间隔13min 脉冲消失,出现高频(5～10min )脉冲。
《2023版中国2型糖尿病防治新指南》要点解析
《2023版中国2型糖尿病防治新指南》要点解析引言糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，尤其在发展中国家，如中国，其发病率持续上升。
为了更好地管理2型糖尿病患者，提高治疗效果，降低并发症发生率，中华医学会糖尿病学分会发布了《2023版中国2型糖尿病防治新指南》。
本文档将对该指南的要点进行详细解析。
指南要点概述1. 糖尿病的定义与分类指南首先对糖尿病进行了明确定义，并详细介绍了糖尿病的分型，包括1型、2型、其他特殊类型及妊娠期糖尿病。
2. 糖尿病的病因与病理生理机制本部分详细阐述了糖尿病的病因，包括遗传因素、环境因素及自身免疫反应等，并对糖尿病的病理生理机制进行了深入剖析。
3. 糖尿病的临床表现与诊断指南详细介绍了糖尿病的临床表现，如多饮、多食、多尿等，并明确了糖尿病的诊断标准，包括血糖、糖化血红蛋白等指标。
4. 糖尿病的治疗策略本部分为核心内容，指南提出了糖尿病治疗的五大策略，包括生活方式干预、药物治疗、并发症防治、教育与自我管理、随访与评估。
4.1 生活方式干预生活方式干预是糖尿病治疗的基础，包括合理膳食、适量运动、戒烟限酒、心理平衡。
4.2 药物治疗药物治疗主要包括口服降糖药物和胰岛素治疗。
指南对各类药物的适应症、禁忌症及使用注意事项进行了详细阐述。
4.3 并发症防治糖尿病并发症是导致患者生活质量下降和死亡的主要原因。
指南对并发症的预防、诊断和治疗提出了具体建议。
4.4 教育与自我管理糖尿病教育与自我管理对提高治疗效果、降低并发症发生率具有重要意义。
指南强调了患者教育的重要性，并提出了相关教育内容。
4.5 随访与评估指南要求对糖尿病患者进行定期随访，并对治疗效果进行评估，以调整治疗方案。
5. 糖尿病的预防本部分对糖尿病的预防策略进行了详细阐述，包括生活方式的改变、高危人群筛查、药物预防等。
结论《2023版中国2型糖尿病防治新指南》为糖尿病的防治提供了全面、科学的指导，有助于提高糖尿病治疗效果，降低并发症发生率，提高患者生活质量。
二型糖尿病发病机制胰岛素治疗
二型糖尿病的发病机制及胰岛素的治疗【摘要】胰岛素的发现开创了糖尿病治疗的新纪元，挽救了无数患者的生命。
本文主要论述2型糖尿病的遗传因素、环境因素和胰岛素抵抗。
【关键词】糖尿病；机制；胰岛素2型糖尿病占糖尿病患病人数的85%一90%，它的发病机制不同于1型糖尿病。
2型糖尿病有更强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性。
目前认为发病原因是胰岛素抵抗(主要表现为高胰岛素血症；葡萄糖利用率降低)和胰岛素分泌不足的合并存在，其表现是不均一的，有的以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌不足，有的则是以胰岛索分泌不足伴有或不伴有胰岛素抵抗，因此使得2型糖尿病临床表现为异质性持征，如患者的发病年龄不同、胖瘦不同，病情轻重不同，对各种治疗的反应不同。
1遗传因素呈家族聚集性，2型糖尿病的家族聚集是很常见的。
2型糖尿病者，其父母亲发病率是85%，三代直系亲属遗传率是46%，同卵双生子患糖尿病的一致性为91%，这说明2型糖尿病的病因中遗传因素的重要性达90％以上。
故1型糖尿病与2型糖尿病在遗传因素和环境因素二方面均有明显的不同，研究证明2型糠尿病与hla无关。
2环境因素遗传因素决定糖尿病发生的易感性。
环境因素可能促进糖代谢紊乱以致糖尿病的发生，其中最主要的可能是肥胖，饮食过量、体力活动减少。
2.1肥胖。
肥胖是2型糖尿病发生与发展的一个重要环境因素。
肥胖或超重的人比体重保持正常的人容易患糖尿病，这已成为公认的事实。
肥胖及超重者绝大多数得的是2型糖尿病，它占全部2型糖尿病的50%一60%左右。
据统计，肥胖者糖尿病的发生率较正常体重者高4—10倍，严重肥胖者可高达20倍以上。
因为肥胖者胰岛素受体有缺陷，表现为受体数量减少或者受体与胰岛素的亲和力下降，从而影响了胰岛素的调节血糖的作用．这样就使血糖升高，发生糖尿病。
肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，胰岛素受体异常可以得到一定程度的纠正，胰岛素调节血糖的作用也可随之恢复正常，从而能预防糖尿病的发生或使原有的糖尿病病情减轻甚至完全控制。
2型糖尿病发病机制和治疗的历史变迁
改造后的胰岛素
– 与甘精胰岛素相比，得谷胰岛素作用时间更久， 血糖控制相似，夜间低血糖更少 – 吸入性胰岛素是胰岛素历史上一个大变革，但 由于导致肺癌风险增加而终止 – 智能胰岛素，降糖作用是依赖于葡萄糖周围环 境。升高的血糖和糖基化的胰岛素和植物凝集 素竞争性结合，因此释放出胰岛素，如果血糖 浓度低于正常水平时，这种情况不会发生。
– 肠道分泌肽类：胰高糖素样肽-1（GLP-1）和 葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽（GIP），前者同 时作用于α、β细胞 – 胆道系统：持续向十二指肠输注胆汁酸，成纤 维细胞生长因子19（FGF19）水平增加，呈剂 量依赖性，FGF19具有胰岛素样的作用 – 肠道菌群：肠道菌群功能的改变可能和2型糖尿 病的发生直接相关。
通过肾脏发挥作用的药物
– 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂： 达格列净和坎格列净增加尿葡萄糖排泄量，有 效地降低血浆葡萄糖浓度、体重和血压，但是 生殖器霉菌感染的发生率增加了5倍，40%感染 发生在下尿道，同时可引起血清LDL-C和HDLC胆固醇水平轻度升高，有潜在心血管疾病风险
通过中枢神经系统发挥作用的药物
基因、环境和2型糖尿病
– 基因遗传性：不同种族糖尿病发生率不同
全基因组研究发现至少50个基因位点和2型糖尿病相关。
– 环境：糖尿病发病率在近几十年快速增长
能量摄入增加、消耗减少 碳水化合物刺激下，胰腺β细胞的应答能力下降 孕期宫内环境异常可以引起后天基因表达发生改变
β细胞数量下降和α细胞功能障碍
2型糖尿病的治疗
1 2 3 4
通过胃肠道发挥作用的药物
通过肾脏发挥作用的药物
治疗2型糖尿病的新突破－诱导胰岛b-细胞体内再生
2014.06 Shanghai Economy Finance │ 金融2014.06 Shanghai Economy Views | 特别报道532014.06 Shanghai Economy Development and Innovation │ 发展与创新 糖尿病是个由遗传和环境因素相互作用而引起的，以慢性高血糖为共同特征的代谢性综合症。
几乎现有的糖尿病药物都以控制血糖为目的，一旦患病，终生用药，因此被认为是不治之症。
在过去的几十年中，科学家们不断地研究糖尿病发病的分子及细胞生物学机理，锲而不舍地在寻找着治愈糖尿病的有效办法。
2012年2月，一篇发表在国际著名《生物化学杂志》上的关于诱导胰岛b-细胞体内再生来治愈2型糖尿病的论文受到糖尿病研究领域的重视，被自然杂志期下的S c i B X 周刊作为本周的25项最重要的发现之一即刻报道。
这项由美国纽约西奈山医学院糖尿病及老年病研究中心首席科学家马忠民教授领导的研究团队的研究结果首次证明，口服一种名为F T Y720的小分子化合物可诱导2型糖尿病d b /d b 小鼠的胰岛b -细胞体内再生，从而使该小鼠的糖尿病痊愈。
同时，该研究还揭示了这个化合物诱导胰岛b -细胞在体内再生的分子细胞学机制。
马忠民教授的这项突破性研究，可以应用于开发抵御糖尿病患者胰岛－细胞衰竭和诱导患者体内－细胞增殖和再生的药物，使最终治愈2型糖尿病这个“不治之症”成为可能。
2013年12月，马忠民教授的关于用F T Y720治疗人类2型糖尿病的专利获美国专利局正式批准，而在包括中国及欧洲申请的国际专利也在审批中。
据最新报道，中国成人糖尿病患病率为11.6%，约1.139亿人。
更为忧虑的是，中国成人的糖尿病前期患病率高达50.1%。
糖尿病这个被称为“沉默的杀手”的疾病，迅速在中国蔓延，在过去的30年间，其发病率暴增（在1980年发病率为0.8％），正在对我国造成灾难性影响。
关注2型糖尿病新型治疗模式——DeFronzo教授中国巡讲论坛报道
关注2型糖尿病新型治疗模式—DeFronzo教授中国巡讲论坛报道应对“八重奏”复杂病理生理学机制的挑战4月26日，北京。
一场精彩的演讲进入尾声，现场爆发了以往学术会议中少有的热烈掌声，演讲者为去年美国糖尿病学会（ADA）年会班廷（Banting）奖和欧洲糖尿病研究学会（EASD）克劳德伯纳德（Claude Bernard）奖获得者、美国德克萨斯州立大学健康科学中心糖尿病分部主任拉尔夫·安东尼·德弗龙佐（Ralph Anthony DeFronzo）教授，他应湘雅论坛之邀，来中国广州、长沙、北京、上海四地进行巡回演讲，会议由中美上海施贵宝制药有限公司承办，陈家伦、李光伟、纪立农、翁建平、周智广和李焱等教授分别担任各地巡讲的主席或嘉宾讲者。
DeFronzo教授通过对2型糖尿病（T2DM）发病机制的深入阐述，提出了基于病理生理机制的治疗模式，在各地均激发了与会专家的热烈讨论。
现摘编北京站的精彩内容与大家分享。
2型糖尿病新型治疗模式病理生理学机制演变：从“三重奏”到“恶兆八重奏”对T2DM自然病程的研究表明，胰岛素抵抗早在糖耐量正常时就已出现，至糖耐量异常（IGT）阶段，胰岛素敏感性下降幅度已达到或接近最大程度。
糖尿病预防计划（DPP）研究也表明，IGT人群具有最大或几乎最大程度的胰岛素抵抗，β细胞功能丢失约80%，糖尿病视网膜病变发病率约10%。
T2DM的病理生理机制最初包括肝糖生成增加、肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损，被称为“三重奏”。
然而，事实复杂得多。
脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制，被称为“不协调的四重奏”。
此后，研究发现，T2DM患者还有肠促胰素（GLP-1）作用减弱，是“精粹的五重奏”，使得GLP-1类似物应运而生。
T2DM患者还存在胰岛α细胞分泌胰高血糖素增加以及肝脏对胰高血糖素敏感性增加，近来又发现，T2DM患者存在肾脏对滤过葡萄糖的重吸收增加，上述情况分别被DeFronzo教授称为“尖锐参差的六重奏”和“割裂的七重奏”。
2型糖尿病的分子机制
2型糖尿病的分子机制摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。
本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响.关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence.Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。
2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。
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氧化应激/内质网应激
炎症(如IKKβ/JNK 活性)
受损的β细胞胰岛素信号转导？ β细胞凋亡
IKKβ/JNK：蛋白酶
Am J Physiol Endocrinol Metab.2011 Feb;300(2):E255-62.
精品PPT
来自糖毒性的潜在作用(额外机制) 来自糖毒性的潜在作用(协同机制)
P<0.05
0.000
对照组 利拉鲁肽组
精品PPT
* P<0.05 (治疗组vs 对照组)
*
*
*
10 100 1000 Lira(nM)
胰岛素原：胰岛素
PC2相关蛋白
PC1/3相关蛋白
2.5 2.0
**
2.0
*
1.5
1.5
*
1.0
1.0
* *
0.20 0.15
0.5
0.0 PC 1/3 GAPDH 时间(h) 0 3
6 12 24
0.5
0.0 PC2 GAPDH 时间(h) 0 3
野生型
400
褐色为胰岛素染色
治疗组
对照组
晚期
200
0
野生型 早期 治疗
早期 对照
P<0.0001
晚期 治疗
晚期 对照
利拉鲁肽治疗糖尿病早、晚期小鼠均可明显增加胰岛素产生，且早期治疗的胰岛素增加比晚期治疗更明显
Shao Y, et al. Peptides. 2014 Feb; 52:134-42.
精品PPT
50 40 30 20 10
0 120
精品PPT
欧洲人
0
60
120 180 240
时间(分)
亚洲患者β细胞损害的可能原因：内脏脂肪堆积+GLP-1分泌减少
亚洲人容易 堆积内脏脂肪
β细胞凋亡
精品PPT
亚洲人饮食刺激 GLP-1分泌较少
目录 1 新线索：中国2型糖尿病患者以β细胞功能衰竭为主 2 新机制：GLP-1RA通过多条通路保护β细胞
人体的脂肪主要分为内脏脂肪和皮下脂肪
肾上腺周围脂肪 肾周脂肪
腹膜后脂肪 肠系膜脂肪 皮下脂肪
心包脂肪
皮下脂肪 网膜脂肪
皮下脂肪被筋膜层分为： 浅层皮下脂肪和深层皮下脂肪
筋膜层
白色脂肪组织
精品PPT Ana Valeria B. Castro, et al. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 August ; 58(6): 600–609.
较少释放不良细胞因子
深层皮下脂肪 次要堆积 分界较清晰 血管适中？ 较稳定？
（高度）相关 高度相关 未知
Sniderman AD,et al. Int J Epidemiol. 2007 Feb;36(1):220-5.
精品PPT
内脏脂肪 次要堆积 分界不清晰 血管丰富 最不稳定 高度相关 高度相关 释放大量不良细胞因子
• 亚洲男性的BMI和腰围均小于欧洲男性，但其内脏脂肪含量明显 高于欧洲男性
• 亚洲女性的BMI和腰围较欧洲女性略高，但其内脏脂肪含量远远 多于欧洲女性
• 亚洲新生儿的外周脂肪(肱三头肌皮褶厚度)明显少于欧洲新生儿， 但其内脏脂肪(肩胛下皮褶厚度)和欧洲新生儿无明显区别
Sniderman AD,et al. Int J Epidemiol. 2007 Feb;36(1):220-5.
PC1/3:相关蛋白
时间(天)
* P<0.05 (Lira vs PBS) # P<0.05 (Lira组治疗后 vs 治疗前)
PBS
Lira
PC 1/3
Lira
GAPDH
87KDa 36KDa
PBS Lira
GADPH：内参
PBS：生理盐水；Lira：利拉鲁肽
利拉鲁肽可上调Pax6m/+糖尿病小鼠胰岛PC1/3表达，改善胰岛素原剪切
精品PPT
促进胰岛素原向胰岛素转化
精品PPT
利拉鲁肽通过上调PC表达改善Pax6m/+糖尿病小鼠的胰岛素原剪切
PC1/3和PC2在胰岛细胞中负责将胰岛素原转化为胰岛素 Pax6m/+可下调PC1/3和PC2基因表达
# *
* *
胰岛素 PBS
PC 1/3
Hale Waihona Puke 合并后胰岛素原：胰岛素 PC1/3:相关mRNA
褐色为胰高糖素染色
治疗组
400
200
晚期
对照组
0
野生型 早期 治疗
早期 对照
晚期 治疗
晚期 对照
利拉鲁肽治疗糖尿病早、晚期小鼠均可明显减少胰高糖素产生，且早期治疗的胰高糖素减少比晚期治疗更明显
Shao Y, et al. Peptides. 2014 Feb; 52:134-42.
精品PPT
减少β细胞凋亡
6 12 24
0.10 0.05
*
*
*
*
0.00
0
3
6 12 24
• 不同暴露时间下，100nM利拉鲁肽可增加PC1/3和PC2的水平，显著改善胰岛素原剪切
精品PPT Wang L, et al. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 3817–3828.
时间(h) GADPH：内参
精品PPT
亚洲人易堆积内脏脂肪，促进β细胞凋亡
亚洲人容易堆积内脏脂肪
精品PPT
β细胞凋亡
GLP-1可以激活β细胞新生
未经处理的糖尿病大鼠
用GLP-1治疗的糖尿病大鼠
7天龄大鼠的胰岛素免疫组化
Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51(5):1443-1452.
精品PPT
精品PPT
早期使用利拉鲁肽，减少β细胞促凋亡基因的表达
相对mRNA水平 相对蛋白水平(AU)
2.0
* P<0.05, **P<0.01
对照组 Lira组
1.5
P=0.055
P=0.089
1.0
*
*
0.5
0.0
Casp1 Casp3
Bax
* Bcl-2 CHOP IP10
** TLR2
实时定量荧光PCR显示： Lira组的部分促凋亡基因 较对照组明显减少
Wei Shen,et al. Obes Res. 2003 January ; 11(1): 5–16.
不同部位的脂肪特性各有不同，内脏脂肪最为活跃
堆积顺序 脂肪小叶分界 脂肪小叶血管 甘油三酯储存稳定性 致动脉粥样硬化性血脂异常
血糖异常 细胞因子分泌
浅层皮下脂肪 最先堆积 分界清晰 血管少 非常稳定 轻度相关 轻度相关
精品PPT
氧化应激
ROS
脂肪堆积是其中一个重要的因素
脂肪细胞
先天免疫
营养摄入
血糖
J Mol Med (Berl) 2003 Aug;81(8):455-70.
？ TNFα, IL6，
Leptin
？
凋亡
胰腺精品βP细PT胞
自身免疫
脂肪组织释放FFA，促进β细胞凋亡
游离脂肪酸(FFA)
蛋白激酶C/神经酰胺
IGT
时间
精品PPT
T2DM
亚洲人2型糖尿病以β细胞功能衰竭为主
北欧人
25
NGT
东亚人
胰岛素生成指数 (μU/mL)/(mmol/L)
20
IGT
15
10
T2DM
5
DI=50 DI=20
DI=110
0
0
2
4
6
8
10
松田指数 [μU/ml)*(mg/dl)]
Young Min Cho. J Diabetes Investig.2015 Sep;6(5):495-507.
精品PPT
饮食刺激对亚洲人GLP-1分泌无明显作用
糖尿病人群混合饮食后，GLP-1的分泌：亚洲人基本无明显变化，而高加索人有明显增加
GLP-1(pM) GLP-1(pmol/l)
60
亚洲人
40
20
0 0
30
60
90
时间(分)
Yabe D, et al. J Diabetes Investig. 2010;1(1-2):56-9. Kirsten Vollmer, et al. Diabetes. 2008; 57:678–687.
对照组 利拉鲁肽
2.0
Bax
1.5
对照组 Lira组
Cleaved
1.0
casp3
0.5
Actin
0.0
Luo X, et al. J Diabetes. 2013 Dec; 5(4):421-428.
*
Bax
精品PPT
*
Casp3
蛋白质印迹分析显示： Lira组裂解的C aspase-3、Bax显著减少
早期使用利拉鲁肽，减少胰岛β细胞凋亡
胰腺组织行TUNEL和胰岛素的免疫荧光染色
对照组
利拉鲁肽
Lira组TUNEL阳性的β细胞比例较对照组明显减少
Luo X, et al. J Diabetes. 2013 Dec; 5(4):421-428.
精品PPT
TUNEL*染色的 β细胞比值
0.015 0.010 0.005
利拉鲁肽可减少胰高糖素产生，早期治疗组尤为明显
早期组：8W龄db/db小鼠，FPG>10mmol/L，利拉鲁肽治疗4W 晚期组：10W龄db/db小鼠，FPG>20mmol/L，利拉鲁肽治疗4W