肾上腺素能药物
第六章肾上腺素能药物
第六章肾上腺素能药物(Adrenergic Drugs)肾上腺素能药物包括肾上腺素能激动剂和肾上腺素能拮抗剂二类. 根据生理效应的不同,肾上腺素能受体可分为α受体和β 受体,α 受体又可分为α1 和α2 亚型,β 受体又可分为β1 和β2 亚型.一, 肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋,产生肾上腺素样作用的药物.也称为拟肾上腺素药.按化学结构分类可分为苯乙胺类和苯异丙胺类. (一)苯乙胺类肾上腺素能激动剂肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质, 为最早发现的肾上腺素能激动剂.进一步研究发现,交感神经兴奋时,神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素(Noradrenaline).去甲肾上腺素在酶的作用下,转变为肾上腺素.以后又发现了多巴胺(Dopamine), 多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体.三者都是内源性物质,对传出神经系统的功能起着主要的介导作用.他们的结构中都含有苯乙胺结构,苯环的 3 和 4 位有羟基取代,因此称为儿茶酚胺类.对其构效关系的研究,认识到苯乙胺结构是本类药物的基本结构.通过对苯环上取代基,侧链氨基上取代基的改变,发展了多种用于临床的肾上腺素能激动剂.例如:去氧肾上腺素(Phenylephrine),异丙肾上腺素(Isoprenaline), 克仑特罗(Clenbuterol),沙丁胺醇(Sulbutamol),氯丙那林(Clorprenaline) 等. 1.肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)化学名:(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚性质:(1)结构中有一个手性碳原子,为R 构型,具左旋光性.R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体. 肾上腺素水溶液在室温放置或加热后, 易发生消旋化反应, 使活性降低.pH4 以下消旋化反应速度较快. (2)稳定性:分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的肾上腺素红,进一步聚合成棕色多聚物.碱性条件下加速氧化,中性及酸性条件下,也易发生氧化,但相对碱性下较稳定.在相同条件下,温度越高,氧化速度越快.金属离子催化此反应.制备注射剂时应加抗氧剂,避免与空气接触并避光保存.去甲肾上腺素,异丙肾上腺素,多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构,也易被氧化变质.(3)溶于稀盐酸后,与过氧化氢试液反应被氧化,显血红色. (4)在pH3-3.5 时与碘试液反应,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退,溶液呈红色. (5)与三氯化铁试液反应,即显翠绿色(酚羟基与铁离子络合呈色);再加氨试液后变为紫色,最后变为紫红色. 用途: 肾上腺素对α 和β 受体均有较强的激动作用, 主要用于治疗过敏性休克, 心脏骤停的急救,支气管哮喘等.肾上腺素口服无效,常用剂型为盐酸肾上腺素注射液. 2.酒石酸去甲肾上腺素(Noradrenaline Bitartrate)化学名:(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物性质: (1)分子中氨基的β 位碳原子为不对称碳原子,有一对旋光异构体,临床上所使用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体,左旋体活性比右旋体大约27 倍. 去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后, 易发生消旋化反应, 使活性降低.(2)分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的去甲肾上腺素红, 进一步聚合成棕色多聚物.制备注射剂时应加抗氧剂,避免与空气接触并避光保存. (3)去甲肾上腺素在酒石酸氢钾饱和溶液中(pH3~3.5),比肾上腺素稳定, 几乎不被碘氧化,与碘试液反应后,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退, 溶液为无色或仅显微红色或淡紫色.(与肾上腺素,异丙肾上腺素相区别). (4)分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应,即显翠绿色;再加入碳酸钠试液即显蓝色,最后变成红色. 用途:去甲肾上腺素主要激动α 受体, 又很强的收缩血管作用,临床主要用于治疗各种休克. 3.盐酸异丙肾上腺素(Isoprenaline Hydrochloride)化学名:4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐性质: (1)分子结构中氨基的β 位碳原子为不对称碳原子,有一对旋光异构体, 临床上以其消旋体供药用.其R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体. (2) 分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的异丙肾上腺素红,进一步聚合成棕色多聚物. 制备注射剂时应加抗氧剂, 避免与空气接触并避光保存. (3) 与碘试液反应后,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退,溶液为淡红色. (4) 分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应,即显深绿色;再加入碳酸钠试液即变为蓝色,然后变成红色. 用途:异丙肾上腺素为β 肾上腺素能受体激动剂.有舒张支气管作用和增强心肌收缩力,临床用于支气管哮喘和抗休克等. 4.盐酸多巴胺(Dopamine Hydrochloride)化学名:4-(2-氨基乙基)-1.2-苯二酚盐酸盐性质: (1)分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,色渐变深. (2)盐酸多巴胺水溶液与三氯化铁试液反应显墨绿色;加氨溶液转变成紫红色. (3)与三硝基苯酚试液反应,生成多巴胺三硝基苯酚盐结晶,熔点约为200℃. 用途:多巴胺为α 和β 受体激动剂;多巴胺受体激动剂.临床用于各种类型休克. 5.盐酸克仑特罗(Clenbuterol Hydrochloride)化学名:α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐性质: (1)分子结构中具有芳伯氨基,显芳香第一胺类的鉴别反应(重氮化-偶合反应). (2)克仑特罗可被20%硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化,生成的3,5-二氯-4-氨基苯甲醛,与2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反应,生成腙的沉淀.用途:为β2 受体激动剂,主要用于支气管哮喘. 6.硫酸沙丁胺醇(Salbutamol Sulfate)化学名:1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐性质: (1)分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应显紫色;再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊.(2)沙丁胺醇溶在弱碱性的硼砂溶液中,可被铁氰化钾氧化,氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物. 用途:为β2 受体激动剂,主要用于支气管哮喘.口服有效,作用时间长. 7.盐酸氯丙那林(Clorprenaline Hydrochloride)化学名:α-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-2-氯苯甲醇盐酸盐用途:为β2 受体激动剂,主要用于支气管哮喘.8.硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)化学名:(±)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐用途:为β2 受体激动剂,主要用于支气管哮喘. 9.盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine Hydrochloride)化学名:(R)-(-)-α-[(甲氨基)甲基]-3-羟基苯甲醇盐酸盐用途:为α 受体激动剂,用于治疗休克.(二)苯异丙胺类肾上腺素能激动剂临床常用的药物有麻黄碱(Ephedrine),伪麻黄碱(Pseudoephedrine),间羟胺(Metaraminol),甲氧明(Methoxamine)等. 1.盐酸麻黄碱(Ephedrine Hydrochloride)化学名:(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱. 结构中有两个手性碳原子,有四个光学异构体,手性碳原子的构型分别为(1R,2S),(1R,2R), (1S,2R), (1S,2S). 四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性. (+)-伪麻黄碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱,常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等. 性质: (1)麻黄碱与一般生物碱的不同处为氮原子在侧链上,结构属芳烃胺类. 与一般生物碱的性质不完全相同.碱性较强;与多种生物碱试剂不能生成沉淀. (2)分子中不含儿茶酚结构,性质较稳定. (3)麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜试液反应,生成蓝紫色的配位化合物, 加乙醚振摇,醚层显紫红色,水层呈蓝色. 用途:麻黄碱对α 和β 受体都有激动作用,具有松弛支气管平滑肌,收缩血管,兴奋心脏等作用.临床主要用于支气管哮喘,过敏性反应,低血压等. 2,盐酸伪麻黄碱(Pseudoephedrine Hydrochloride)化学名:(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐用途:作用比麻黄碱弱,常用于减轻鼻及支气管充血,过敏性反应等. 3.盐酸甲氧明(Methoxamine Hydrochloride)化学名:α-(1-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐性质:盐酸甲氧明水溶液在加热时可被氧化分解,制备注射剂灭菌时应注意控制温度.用途:为α 受体激动剂.有收缩血管,升高血压作用.临床用于低血压的急救等. 4.重酒石酸间羟胺(Metaraminol Bitartrate)化学名:(-)-α-(1-氨基乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐用途:α 受体激动剂.临床用于低血压和休克等.(三)肾上腺素能激动剂的构效关系肾上腺素能激动剂ü 肷錾舷偎厥芴褰岷闲纬梢┪?受体复合物发挥药效,药物的化学结构必须与受体的活性部位相适应.此类药物的构效关系简述如下: 1.具苯乙胺基本结构,任何碳链的延长和缩短都会使活性降低. 2. 苯乙胺类侧链氨基的β 位有羟基取代, 有一个手性碳原子(多巴胺除外), 存在旋光异构体,以R-构型异构体具有较大的活性.例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27 倍. 3.苯环3,4-二羟基(儿茶酚结构)的存在可显著增强α,β 活性,但是此类药物口服后,3 位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活,因此肾上腺素,去甲肾上腺素不能口服.如改变为3,5-二羟基(例如特布他林), 或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗)口服均有效. 4.侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有密切关系.在一定范围内,N-取代基越大,例如为异丙基或叔丁基时,对β 受体的亲和力越强.例如异丙肾上腺素,克仑特罗等,临床主要用于支气管哮喘.5.侧链氨基α 位碳原子上引入甲基,为苯异丙胺类,由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶(MAO)脱氨氧化的失活作用,使药物作用时间延长.二,肾上腺素能拮抗剂根据肾上腺素能拮抗剂对α 和β 受体选择性的不同,可分为α 肾上腺素能拮抗剂(α 受体阻断剂)和β 肾上腺素能拮抗剂(β 受体阻断剂). (一)α 受体阻断剂α 受体阻断剂又可分为二类:短效的竞争性α 受体阻断剂和长效的非竞争性α 受体阻断剂. 短效类主要有酚妥拉明(Phentolamine)和妥拉唑啉(Tolazoline),而长效类主要有酚苄明(Phenoxybenzamine).在临床上这类药物主要用于改善微循环,治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等.(二)α1 受体阻断剂该类药物是20 世纪60 年代发展起来的一类降压药,且对血脂具有益影响.α1 受体阻断剂能选择性的阻断突触后膜α1 受体而不影响α2 受体,能松弛血管平滑肌,不引起反射性心动过速, 故副作用较轻且可口服, 主要有哌唑嗪(Prazosin) 特拉唑嗪, (Terazosin) , 多沙唑嗪(Doxazosin)和美他唑嗪(Metazosin)等.(三)β受体阻断剂β受体阻断剂临床上广泛用于治疗心绞痛,心肌梗塞,高血压,心律失常等.根据β受体阻断剂对不同亚型受体的亲和力不同, 可分为非特异性β阻断剂, 1 受体阻断剂和具有β α1 受体拮抗活性的β受体阻断剂. β受体阻断剂按化学结构可分为苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类两种类型.1.苯乙醇胺类苯乙醇胺类主要有索他洛尔(Sotalol),拉贝洛尔(Labetalol).其中拉贝洛尔临床上多用于治疗重症高血压.是具有α1 受体拮抗活性的β受体阻断剂.比单纯的β受体阻断剂更优越, 因为它的α受体阻断作用有效的产生血管舒张作用; 它的β受体阻断作用有效的阻止血管舒张伴随的心博过速. 索他洛尔是异丙肾上腺素苯环 4 位被甲基磺酰氨基取代的类似物,可作为K+通道阻滞剂,具抗心律失常作用.2.芳氧丙醇胺类临床常用的属于芳氧丙醇胺类的β 受体阻断剂有: 普萘洛尔(Propranolol),噻吗洛尔(Timolol),纳多洛尔(Nadolol), 美托洛尔(Metoprolol),阿替洛尔(Atenolol),比索洛尔(Bisoprolol), 艾司洛尔(Esmolol)和倍他洛尔(Betaxolol)等.β 受体阻断剂是在对异丙肾上腺素进行结构改造时发现的,芳氧丙醇胺类β 受体阻断剂结构上的特点为在芳环与侧链碳原子之间插入-OCH2-.β 受体阻断作用强于苯乙醇胺类.(1)盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride)化学名:1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐.又名心得安. 性质: 在稀酸中易分解,碱性时较稳定,遇光易变质.分子结构中有一个手性碳原子,有一对旋光异构体,左旋体活性强,右旋体活性弱.目前供药用为其外消旋体. 用途:为非特异性β 阻断剂,对β1 受体和β2 受体无选择性,阻断β2 受体可引起支气管痉挛和哮喘.临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常,也可用于心绞痛,高血压等. (2)马来酸噻吗洛尔(Timolol Maleate)化学名:(-)-1-(叔丁胺基)-3-[(4-吗啉基- 1,2,5-噻二唑-3-基)]-2-丙醇顺丁烯二酸盐用途:为非特异性β 阻断剂.作用强度约为普萘洛尔的8 倍.临床上常用于治疗心绞痛,高血压及青光眼. (3)酒石酸美托洛尔(Metoprolol Tartrate)化学名:1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-酒石酸盐性质:分子结构中有手性中心,供药用为其消旋体.因为是L(+)-酒石酸盐,故测得的比旋度为+6.5°至+10.5°. 用途:选择性β1 受体阻断剂,苯环 4 位取代的药物为β1 受体阻断剂的结构特点.临床用于治疗高血压,心绞痛,心律失常.(4)阿替洛尔(Atenolol)化学名:4-[3-[(1-甲基乙基)氨基-2-羟基]丙氧基]苯乙酰胺用途:选择性β1 受体阻断剂.临床用于治疗高血压,心绞痛,心律失常. 3.β 受体阻断剂的构效关系(1) 苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类的结构虽然不完全相同,但分子模型显示二者的芳环,羟基和氨基完全重叠,均符合与β 受体结合的空间要求. (2)β 受体阻断剂对芳环部分的要求不甚严格,苯,萘,芳杂环和稠环等均可.在芳氧丙醇胺类中,芳环和环上取代基的位置与β 受体阻断作用的选择性存在一定关系,如芳环为萘基或其类似物的邻位取代化合物,一般为非特异性β受体阻断剂例如普萘洛尔(Propranolol),噻吗洛尔(Timolol),;而苯环的对位取代化合物,通常对β1 受体具较好的选择性例如美托洛尔(Metoprolol),阿替洛尔(Atenolol).(3)β 受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与β 激动剂的结合部位相同,其立体选择性是一致的,在苯乙醇胺类中,与醇羟基相连的β 位碳原子以R-构型活性较强,而在芳氧丙醇胺类中,S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当. (4)侧链氨基上常以异丙基或叔丁基取代的仲醇结构活性较好.复习测试题见:仉文升,雷小平主编《药物化学应试指南》61～70 页. 复习题(平时作业) 1. 写出肾上腺素的化学结构,指出去甲肾上腺素,去氧肾上腺素与肾上腺素相比,在化学结构上有何区别? 2. 写出异丙肾上腺素的化学结构,指出与肾上腺素相比在化学结构上的改变,对其生物活性有何影响? 3. 肾上腺素及去甲肾上腺素,异丙肾上腺素的水溶液为什么易被氧化变色(从化学结构上分析原因)? 4. 举出二个以其R 构型左旋体供药用的苯乙胺类拟肾上腺素药的名称. 5. 化学名为(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物的拟肾上腺素药的名称.指出结构中手性碳原子的位置. 6. 盐酸克仑特罗, 盐酸氯丙那林结构中侧链上的氨基被异丙基或叔丁基取代对生物活性有何影响? 7. 写出麻黄碱的化学结构,指出含有几个手性碳原子,有几个光学异构体?具有显著活性的是哪个异构体? 8. 根据对受体选择性不同,肾上腺素能拮抗剂分为那几类? 9. 写出化学名为1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐的β受体阻断剂药物名称及其化学结构式.指出芳氧丙醇胺类β受体阻断剂的结构特点?。
药物化学13-作用于肾上腺素能受体的药物
肾上腺素 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 多巴胺 沙丁胺醇 麻黄碱
拟肾上腺素药物的代表药物（α,β受体激动剂）
肾上腺素 ➢ 肾上腺素可以兴奋α-和β-受体，用于过敏性休克、心脏骤
停和支气管哮喘的急救 ➢ 制止鼻黏膜和牙龈出血
拟肾上腺素药物的代表药物（α,β受体激动剂）
麻黄碱 ➢ 易透过血脑屏障，具有较强的中枢兴奋作用 ➢ 口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等
沙丁醇胺
• 选择性β2受体激动剂，对心脏β1受体激动作用弱 • 临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛 • 在苯环上做不同替换，如克伦特罗，可促进蛋白质合成，加速脂肪转化和
分解，是常说的瘦肉精，已被禁用于饲料添加。
第二节 抗肾上腺素药 Adrenergic Antagonists
第十三章 作用于肾上腺素能受体的药物 Drugs Affecting Adrenergic Receptor
主要内容
31
拟肾上腺素药物
2
抗肾上腺素药物
肾上腺素的生物合成途径：
相关受体激动剂的生理效应：
肾上腺素能神经：在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管
平滑肌张力等起很重要作用。
α１
α受体
(a1A、a1B、a1D)
β受体阻断药
β受体拮抗剂是一类治疗心血管疾病的药物，可降低血压和减慢心 率，临床上用于治疗心律失常，心绞痛，高血压和心肌梗死。
β受体阻断药 — 代表性药物（第一代）
普萘洛尔 • 对β1和β2均有抑制作用，用于预防心绞痛，治疗心率失常 • 脂水分配系数为20.4，主要在肝脏代谢，肝损伤病人慎用 • 有引起支气Hale Waihona Puke 痉挛和血糖降低的副作用，禁用于哮喘和糖
肾上腺素能药物分类与机理
4、β –位羟基通过氢键与受体 HO
结合，R（-）活性好，易
发生消旋失活
OH
NH2
*
肾上腺素能药物分类和机理
β－碳原子消旋化：pH（4）或加热介质中，消旋速度加快
OH
OH2
H2O
OH2
HO
H
NHR HO
H
NHR
HO
H NHR
δ
HO
HO
HO
H2O
H
HO
NHR
HO
HO
H
HO
NHR
HO
肾上腺素能药物分类和机理
肾上腺素能药物分 类和机理
肾上腺素能药物分类和机理
•
肾上腺素能药物
• 肾上腺素能激动剂
(化学结构均为胺类,也 称拟交感胺,儿茶酚胺)
肾上腺素能拮抗剂
使肾上腺素能受体兴奋 拮抗激动剂的作用
肾上腺素能药物分类和机理
根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：
α受体 α1
激动剂 （拟似）
血管平滑肌收缩 心脏正性变力，心肌收缩 胃肠道平滑肌松弛
肾上腺素能药物分类和机理
儿茶酚胺的生物合成途径
P234
HO
L-tyrosine
多巴脱羧酶
COOH
HO
酪氨酸羟化酶
NH2
HO
HO
COOH
NH2
L-doba
NH2
多 巴 胺 － β－ 羟 化 酶
HO
dobamine
OH
OH
HO
NH2
HO
NHCH3
HO
norephephrine
苯 乙 醇 胺 － N－ 甲 基 转 移 酶
脂肪组织 激肾上动腺时素分能药解物脂分类肪和，机理增加氧耗，减肥和糖尿病
肾上腺素能药物
选择性抑制心脏的 兴奋; 这个发现导致新的 认识:即β-拮抗剂 并不都是一样的
HN O
CH3
通用规则:
4-取代药物是选择性β-拮抗剂 一般β-拮抗剂 (Genaral β-antagonists) 有β2 -受体拮抗活性,引起哮喘等副 作用; 选择性β-拮抗剂 (Selective β-antagonists) 对心脏的β1受体有高选择性
肾上腺素能药物是对自主神经 系统施加药理作用的物质之一
自主神经系统: 包括神经和神经节,对心脏, 血管,腺体,呼吸系统,内脏器官 和运动肌提供神经支配.
20世纪初发现肾上腺素的活性;
1940年代,认识到去甲肾上腺素 是交感神经系统末稍真正的神经递质.
去甲肾上腺素的生物合成, 第一节 去甲肾上腺素的生物合成, 代谢和作用机理
CH3 CH3HN HO C H C H HO CH3 H C NHCH3 C H
H C OH
化学结构:1. 与肾上腺素相比, 增加CH3,没有3,4-二羟基 2. 有2个手性C,4个异构体
(-)麻黄碱* (1R,2S)
CH3 H C NHCH3 H C OH
(-)伪~ (1R,2R)
CH3 CH3HN C H
五. 构效关系
(一) 苯乙醇胺的基本结构 O H H N 2
1
R 3
1. R1:
R 1
R 2
-H α -CH3 α,β -CH(CH3)2 -C(CH3)3 β
O H H
2 1
N R 1
R 3
R 2
2. R2: -H , -CH3( 手性碳, 如麻黄缄) 3. R3: a. 3,4, b. , 性 , c. 3-CH2OH, 4-OH; 3,5( ) d. ,
肾上腺素能药物
NH2
盐酸异丙肾上腺素
OH * HO OH H N
CH3 CH3 , HCl
4-［(2-异丙氨基-1-羟基)乙基］-1，2-苯二酚盐酸盐 (2-异丙氨基- 羟基)乙基］
口服无效，经注射或制成喷雾剂给药,容易吸收。 口服无效，经注射或制成喷雾剂给药,容易吸收。吸收后主要在 肝脏或其它组织中被代谢。其作用持续时间比肾上腺素较长。 肝脏或其它组织中被代谢。其作用持续时间比肾上腺素较长。 临床上，仅作为支气管扩张剂用于呼吸道疾患， 临床上，仅作为支气管扩张剂用于呼吸道疾患，作为心脏兴奋 剂作用于传导阻滞，心肌梗塞后的心源性休克和败血性休克。 剂作用于传导阻滞，心肌梗塞后的心源性休克和败血性休克。 异丙肾上腺素的急性毒性比肾上腺素小得多，常见心悸， 异丙肾上腺素的急性毒性比肾上腺素小得多，常见心悸，心动 过速，头痛及皮肤潮红。吸入过量的异丙肾上腺素可以致命。 过速，头痛及皮肤潮红。吸入过量的异丙肾上腺素可以致命。 受体的激动剂， 受体的激动作用。 β-受体的激动剂，无α-受体的激动作用。
甲基苯丙胺 冰毒) (冰毒)
摇头丸
盐酸伪麻黄碱
(1S,2S)-(+)苏阿糖型异构体 (1S,2S)-(+)苏阿糖型异构体 伪麻黄碱碱性比麻黄碱强
草酸（ 草酸（+）伪麻黄碱盐在水中溶解性好，草 伪麻黄碱盐在水中溶解性好， 酸（-）麻黄碱难溶 支气管扩张作用弱于麻黄碱，但副作用也小。 支气管扩张作用弱于麻黄碱，但副作用也小。 用于减轻鼻粘膜和支气管充血， 用于减轻鼻粘膜和支气管充血，控制支气管哮 过敏性反应等。 喘、过敏性反应等。
盐酸多巴胺
HO HO
10第十二章作用于肾上腺素能受体的药物杜-精选文档-精选文档
不同，其中以α晶型的抗高血压作用最好，因此产品
对晶型有要求。
30
2、选择性α1受体阻断剂
盐酸哌唑嗪的合成：
CH3O CH3O
CH3O CH3O
NH2
NaOCN
COOH
CH3O CH3O
N
Cl
HN
O NO
N
NH2
N OH N
OH
NH3 PCl5
CH3O CH3O
N Cl NH3 N
Cl
CH3O CH3O
10
二、α受体激动剂
COOH
HO
OH
NH2
.H
HO
OH H
. H2O
COOH
HO
重酒石酸去甲肾上腺素
OH
HO
NHCH3 . HCl
盐酸去氧肾上腺素
H3CO
OH
NH2 . HCl
CH3 OCH3
盐酸甲氧明
OH
COOH
HO
NH2
.H
HO
OH H
CH3
COOH
重酒石酸间羟胺
11
二、α受体激动剂
盐酸可乐定：
硫酸沙丁胺醇的合成：（见课本 P216）
HO2C H HO
*
CH2C NH HC3)3 (C . 1H /2H2S4 O OH
22
四、拟肾上腺素药的构效关系 （P218）
R CH CH NH R' (OH) X
1、必须具有苯乙胺的基本结构，如碳链延长为三个碳原子， 则作用强度下降；
2、多数β肾上腺素受体激动剂在氨基的β位具有羟基，此β 羟基的存在，对活性有显著影响。
NN N
O N
O HCl
肾上腺素能药物
非选择性α 受体拮抗剂 非选择性α-受体拮抗剂
CH3 N CH2 N H
N
N
N
妥拉唑啉 Tolazoline
HO HO NH2
OH H N CH3
β2− β2−受体激动剂
N上取代基对α-和β-受体效应的相对强弱有 上取代基对α 和 受体效应的相对强弱有 上取代基对 显著影响。 显著影响。使β-效应增强最有效的取代基为 效应增强最有效的取代基为 异丙基、叔丁基和环戊基。 异丙基、叔丁基和环戊基。
β2-受体激动剂 受体激动剂
肾上腺素能药物 adrenergic drugs
肾上腺素受体
肾上腺素受体分为两大类 受体： α受体： α1（α1A，α1B，α1D） α2（α2A，α2B，α2C） 受体： β受体： β1， β2， β3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于 蛋白偶联受体超 家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G 蛋白偶联受体超家族均由三部分构成： 蛋白偶联受体超家族均由三部分构成 受体蛋白、 蛋白、效应器酶系或离子通道。 蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚 型偶联的G蛋白种类不同 激活的酶系不同， 蛋白种类不同， 型偶联的 蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第 二信使物质也不同
H N CH3
NH2 O CH3
CH3
去氧肾上腺素 Phenylephrine
OH H N CH3 HO
甲氧明 Methoxamine
药物：肾上腺素能肾上腺素与去甲肾上腺的临床应用
β受体及分型
为儿茶酚胺受体之一。一般为抑制的反应，儿 茶酚胺与β受体作用可引起血管、子宫和支气管肌等 弛缓和心脏兴奋。异丙基肾上腺素也可使之产生效 应。3，4-二氯异丙基肾上腺素（DCI）和萘异丙仲 胺等β巡断剂可阻抑其作用。 β1受体主要分布于心脏，可增加心肌收缩性，自律 性和传导功能； β2受体主要分布于支气管平滑肌，血管平滑肌和心 肌等，介导支气管平滑肌松弛，血管扩张等作用； β3受体主要分布于白色及棕色脂肪组织，调节能量 代谢，也介导心脏负性肌力及血管平滑肌舒张作用。
重酒石酸去甲肾上腺素 （Norepinephrine Bitartrate）
• 激动受体, 对受体的作用很弱;
• 具很强的血管收缩作用; • 升压,治疗休克
来源
是一种神经递质，
主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神 经末梢合成和分泌，是后者释放的主要递质， 也是一种激素，由肾上腺髓质合成和分泌， 但含量较少。循环血液中的去甲肾上腺素主 要来自肾上腺髓质。 药用的是人工合成品
药动学
1. 临床上一般采用静脉滴注。静脉给药后起效 迅速，停止滴注后作用时效维持1～2分钟。 2. 主要在肝内代谢，一部分在各组织内，依靠 儿茶酚氧位甲基转换酶(COMT)和单胺氧化 酶作用,转为无活性的代谢产物。 3. 经肾排泄，极大部分为代谢产物，仅微量以
原形排泄
药理作用
去甲肾上腺素主要作用于α受体，对β1受体也有较 强的作用，前者的作用强于后者。对β2受体几乎没 有作用。 1.心脏 作用于心脏的β1受体，使心肌收缩力增 强，心率加快，心脏兴奋及传导加速，心输出量增 加，但心肌耗氧量也明显增加。 2.血管 对血管的α1受体作用较强，使全身血 管产生强烈收缩效应，包括小动脉和小静脉，总外 周阻力增加。冠状血管舒张，同时因血压升高，提 高了冠状血管的灌注压力，故冠脉血流量增加。
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第二节 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists
拟肾上腺素药: 拟肾上腺素药:通过兴奋交感神经而发挥 作用的药物, 作用的药物,亦称为拟交感神经药 ),拟交感胺 (sympathomimetics),拟交感胺 ), (sympathomimetic amines)和儿茶酚胺 ) (catacholamines)等. )
OH
N Cl H
羟甲唑啉 Oxymetazoline(外周) (外周)
HO HO COOH H2N CH3
可乐定 Clonidine(中枢) (中枢)
Cl NH Cl O NH2 NH
甲基多巴 Methyldopa(中枢) 胍法新 Guanfacine(中枢) (中枢) (中枢)
α-受体激动剂 受体激动剂
代谢稳定性 易氧化性 手性药物
构型 制备 1. 肾上腺素 2. 麻黄碱
HO HO OH H * N β α R2 R
OH HO
H N CH3
OH H N CH3 CH3
HO
肾上腺素 Epinephrine
麻黄碱 Ephedrine
Epinephrine的代谢 的代谢
OH HO HO MAO OH HO HO AD OH AR HO HO OH HO HO COMT CH2OH HO CH3O COOH COMT CH3O HO OH CH2OH OH COOH AR CHO HO AD COMT CH3O H N CH3 COMT CH3O HO MAO OH CHO OH H N CH3
Epinephrine的易氧化性 的易氧化性
HO HO HN R O O N R O O N R n R = H , CH3 , CH(CH3)2 CH OH O [O] O HN R O
-O
CH OH
- H2
CH OH
CH OH N R
CH OH
加热时间, , 加热时间,pH,温度及抗氧剂对 Epinephrine氧化速度的影响 氧化速度的影响
α-和β-受体激动剂 和 受体激动剂
OH HO HO H N CH3
OH H N CH3 CH3
肾上腺素 Epinephrinrine
HO HO NH2
苯丙醇胺 Phenylpropanolamine
多巴胺 Dopamine
α1-和α2-受体激动剂 和 受体激动剂
肾上腺素受体
肾上腺素受体分为两大类 受体: α受体: α1(α1A,α1B,α1D) α2(α2A,α2B,α2C) 受体: β受体: β1, β2, β3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于 蛋白偶联受体超 家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成:受体蛋白,G 蛋白偶联受体超家族均由三部分构成: 蛋白偶联受体超家族均由三部分构成 受体蛋白, 蛋白,效应器酶系或离子通道. 蛋白,效应器酶系或离子通道.不同的肾上腺素受体亚 型偶联的G蛋白种类不同 激活的酶系不同, 蛋白种类不同, 型偶联的 蛋白种类不同,激活的酶系不同,产生的第 二信使物质也不同
X 受体 平面区
Epinephrine的合成:手性拆分 的合成: 的合成
O HO POCl3,ClCH2COOH HO O HO HO OH HO HO H N CH3 d-(CHOHCOOH)2 HO HO R-(-)-Epinephrine H N CH3 . HCl H2/Pd-C HO HO OH H N CH3 HO OH H N CH3 . HCl NH3 HO Cl CH3NH2,HCl
加热后Epinephrine含量% 含量% 加热后 含量 pH 3.9 加热时间 h 温度 ℃ 肾上腺素 肾上腺素 pH 4.2 肾上腺素 肾上腺素 pH 4.5 肾上腺素 肾上腺素
Na2SO3
Na2SO3
Na2SO3
100 3 115 120 100 6 115 120 0.5 115
91 89 69 87 74 54 -
传出神经系统
CNS
自主神经
运动神经
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体 胆 无神经节
乙酰胆碱 神经节
传出神经系统药 物的作用环节
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体 效应 器
N胆碱受体 胆
乙酰胆碱 M胆碱受体 胆
乙酰胆碱 N胆碱受体 胆 骨骼肌
肾上腺素能药物 adrenergic drugs
去甲肾上腺素的生物合成, 第一节 去甲肾上腺素的生物合成, 代谢及作用 第二节 肾上腺素受体激动剂 第三节 肾上腺素受体拮抗剂
直接作用药 间接作用药 混合作用药
adrenergic receptor agonists
受体激动剂: α1受体激动剂:升高血压和抗休克 受体激动剂 受体激动剂: α2受体激动剂:治疗鼻粘膜充血,止血和降低眼压 受体激动剂 治疗鼻粘膜充血, 中枢α 受体激动剂 受体激动剂: 中枢α2受体激动剂:降血压 受体激动剂: β1受体激动剂:强心和抗休克 受体激动剂 受体激动剂: β2受体激动剂:平喘和改善微循环,及防止早产 受体激动剂 平喘和改善微循环, 受体激动剂: β3受体激动剂:尚在研究中,可调节人体内热量平 受体激动剂 尚在研究中, 葡萄糖代谢,能量消耗,纠正产热不足, 衡,葡萄糖代谢,能量消耗,纠正产热不足,临床 有望用于治疗糖尿病和肥胖症
去甲肾上腺素( 去甲肾上腺素(norepinephrine,NE), , ), 多巴胺和肾上腺素的生物合成
COOH HO NH2 tyrosine-3-monooxygenase (tyrosine hydroxylase) HO HO COOH NH2 (S)-(-) -Dopa (L) HO HO Dopamine OH HO HO (R)-(-) -Norepinephrine (L) NH2 phenylethanolamineN-methyltransferase HO HO (R)-(-)-Epinephrine (L) OH H N CH 3 NH2
cAMP cGPM IP DG Ca2+ second massengers
肾上腺素受体亚型
受体 α1 G蛋白 蛋白 Gq Gq Gq, Gi / Go Gq α2 Gi 1, 2, or 3 Gi (βγ subunits) βγ Go ? β1 Gs 酶和离子通道 磷脂酶C ↑ 磷脂酶 磷脂酶D ↑ 磷脂酶 ↑ 磷脂酶A2 磷脂酶 ? ↑ Ca2+通道 ↓ 腺苷酸环化酶 ↑ K+通道 ↓ Ca2+通道(L-和 通道( 和 N-型) 型 ↑ PLC, PLA2 ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ L-型Ca2+通道 型 β2 Gs ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ cAMP ↑ cAMP ↓ cAMP 第二信使 ↑ DAG ↑ IP3 组织分布 血管及泌尿生殖 系平滑肌 肝脏 肠道平滑肌 心脏 胰岛β 胰岛β细胞 血小板 神经末梢 血管平滑肌 心脏 肾小球旁细胞 平滑肌 骨骼肌 肝脏 β3 Gs ↑ 腺苷酸环化酶 ↑ cAMP 脂肪细胞 功能 收缩 糖元生成, 糖元生成,糖异生 超极化,松弛 超极化, 增强收缩力, 增强收缩力,心率 加快 减少胰岛素分泌 聚集 减少NE分泌 减少 分泌 收缩 增强收缩力, 增强收缩力,加快 心率 增加肾素分泌 松弛 糖元生成, 糖元生成,K+摄取 糖元生成, 糖元生成,糖异生 脂肪分解
(S)-(-) -Tyrosine (L) aromatic L-amino acid decarboxylase
dopamine β -hydroxylase
NE的生物合成,贮存,释放和摄取 的生物合成,贮存, 的生物合成
NE的代谢 的代谢
OH HO HO COMT OH AD AR HO AD OH HO HO CH2OH HO HO COMT COMT OH COOH CH3O HO OH COOH CH3O HO OH CH2OH CH3O CHO AR CHO MAO HO HO Norephephrine MAO OH NH2 COMT CH3O HO OH NH2
95 90 81 90 81 67 -
91 87 83 91 80 69 95
95 84 85 94 89 74 95
91 87 67 87 78 50 -
95 87 80 91 86 68 -
Epinephrine的前药 的前药
H3C H3C O H3C H3C CH3 CH3 O O O OH H N CH3
Ephedrine的立体异构体 的立体异构体
(-)Ephedrine的绝对构型为 () 的绝对构型为1R2S,是四个异构体中活性最强的, 的绝对构型为 ,是四个异构体中活性最强的, 为临床主要药用异构体. 为临床主要药用异构体. β-碳构型反转的伪麻黄碱(+)Pseodoephedrine(1S2S),没有直 碳构型反转的伪麻黄碱( ) ),没有直 碳构型反转的伪麻黄碱 ( ), 接激动肾上腺素受体作用,只有间接作用,但中枢副作用也较小, 接激动肾上腺素受体作用,只有间接作用,但中枢副作用也较小,有 些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂. 些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂.
+
H NH2+ CH3 :OH2
HO
OH HO HO S-(+)-Epinephrine NH2+ CH3
H HO
肾上腺素受体激动剂 与其受体的三点结合模式
CH3 H H N CH2 OH C H OH OH CH3 H H N CH2 H C OH OH OH
X 阴离子 部位 受体 未接触部位 平面区 阴离子 部位
H N CH3
NH2 O CH3
CH3
去氧肾上腺素 Phenylephrine
OH H N CH3 HO
甲氧明 Methoxamine
OH HO NH2