对含马兜铃酸类中药被取消药用标准的讨论
中药安全性问题探讨
摘要:目的：探讨中药安全性有关问题,为中药安全性问题的研究提供参考.方法：从近年来国、内外发生的一系列中药安全性事件出发,分析影响中药安全性的因素,并提出相应的对策.结果与结论：影响中药安全性的因素是多方面的,必须从加大中药安全性知识宣传、加强中药安全性基础研究等方面着手工作,以减少或避免中药安全性事件的发生.关键词:中药安全性事件不良反应影响因素从2000年的“马兜铃酸事件”到2006年的“英国中药事件”，中药安全性问题事件在近年频频发生，这对一向自许为“安全、有效”的中药带来极大的挑战。
加之一些媒体对有关中药安全性问题事件的过度宣传和误导，使得人们对中药安全性的关注达到了前所未有的程度，“世人并不怀疑中药的药效，但怀疑中药的安全性”的观点已经成为制约中医药发展的瓶颈。
为此，笔者从人们对中药安全性的认知度、中药本身缺陷及中药临床使用规范等方面作一探讨，试图找出影响中药安全性的因素，并提出对策，为解决中药安全性问题提供参考。
1 近年国内、外中药安全性问题事件回顾2000年6月，美国最权威的临床医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了一篇比利时医学研究者Nortier等人撰写的题目为“泌尿系统癌症与服用中药(广防己)有关”的研究报告。
此后，美国各大媒体以“中药可能致癌”为题相继发布了新闻。
于是美国食品与药物管理局(H)A)在“至今未收到类似不利事件的报告”的情况下，下令停止一切已知含有和怀疑含有马兜铃酸的原料和成品的进口、制造和销售，并禁止其可能的混淆品种以及部分中成药进口。
2003年2月，包括新华网在内的国内众多媒体发布了“龙胆泻肝丸有可能导致尿毒症”的消息，引起国人的高度关注。
3 月，国家食品药品监督管理局发文：“决定对含关木通的‘龙胆泻肝丸’严格按处方药管理，在零售药店购买时必须凭医师处方。
患者应在医师指导下严格按适应证服用。
”同年6月，国家食品药品监督管理局又取消了关木通的药用标准；2004年8 月又取消了广防己、青木香的药用标准，并对含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂严格按处方药管理。
国家药品监督管理局关于取消关木通药用标准的通知-国药监注[2003]121号
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国家药品监督管理局关于取消关木通药用标准的通知
正文：
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 国家药品监督管理局关于取消关木通药用标准的通知
（国药监注[2003]121号）
各省、自治区、直辖市药品监督管理局：
为保证人体用药安全，解决历史上木通品种的混用问题，我局根据对关木通及其制剂毒副作用的研究情况和结果分析以及相关本草考证，决定取消关木通（马兜铃科）的药用标准。
现将有关事宜通知如下：
一、凡生产龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸）、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为《中国药典》2000年版2002年增补本中收载的木通（木通科），其他国家标准处方中含有关木通的中成药品种务必于2003年6月30日前替换完毕。
二、替换后的品种涉及原标准需要修改的，须将修订后的标准报国家药品监督管理局药品注册司。
三、加强对含有关木通的中药制剂的监督管理，并通知辖区内药品使用单位，含关木通的中药制剂必须凭医师处方购买，并在医师指导下使用。
明确肾脏病患者、孕妇、新生儿禁用；儿童及老人一般不宜使用；本品不宜长期使用，并定期复查肾功能。
以上请及时通知辖区内有关药品生产、经营企业和医疗机构，认真遵照执行。
国家药品监督管理局
二00三年四月一日
——结束——。
不从科学上证明中药药理,中医药将永无宁日!
不从科学上证明中药药理，中医药将永无宁日！美国《科学转化医学》杂志10月中旬发表的一篇论文将马兜铃酸推上了舆论的风口浪尖，再次引发了人们对马兜铃酸是否致癌的激烈争论。
马兜铃酸是一种有机酸类化合物，广泛存在于马兜铃属及细辛属等马兜铃科植物中。
传统中医理论认为，马兜铃性味苦，微寒。
归肺、大肠经。
功能主治清肺降气，止咳平喘，清肠消痔。
用于肺热喘咳，痰中带血，肠热痔血，痔疮肿痛。
但是现代医学发现马兜铃酸会损害肾脏。
最初报道见诸１９６４年，因只是个例未引起医务界重视。
上世纪９０年代，比利时研究发现，含有马兜铃酸的草药减肥药导致女性肾损害，被称为“中草药肾病”，引起世界关注。
２００３年，中国多家媒体报道龙胆泻肝丸使用药材关木通所含马兜铃酸可导致肾病后，当年国家食品药品监督管理局发出通知，取消关木通的药用标准。
最新研究又认为马兜铃酸可能导致肝癌。
２０１３年，新加坡等地研究人员在美国《科学转化医学》上报告说，他们用全基因组和外显子组测序技术，发现马兜铃酸能致基因突变，首次证实与肝癌有相关性。
这个研究小组１０月中旬的新论文说，通过分析中国台湾等亚洲地区肝癌情况，认为马兜铃酸与肝癌之间存在“决定性关联”。
随着医学证据增多，世界卫生组织下属的国际癌症研究中心已于２００３年将马兜铃酸列为一类致癌物。
欧盟以及新加坡等地在２００１年到２００５年间开始禁止使用含马兜铃酸的草药。
美国食品和药物管理局也曾于２００１年发出警告信，要求消费者停止使用任何含马兜铃酸植物产品。
大家可能知道，含有马兜铃酸的植物分布广泛，全世界约有350多种，我国有40～50种，有些是多年来临床常用的中草药，如马兜铃、关木通、青木香、广防己、寻骨风、天仙藤、朱砂莲、汉中防己、马桑果、丢了棒、牵牛子、苍耳子、罌粟壳、川乌、草乌、天麻、腊梅根、白花丹、胖大海等。
我国含马兜铃酸的中成药和方剂约百余种，其中龙胆泻肝丸（汤）、排石冲剂、妇科分清丸、甘露消毒丸等已有引起马兜铃酸肾病的临床报道，以龙胆泻肝丸最为常见。
3种中药已被国家药典禁用！伤肝伤肾还致癌，提醒父母：谨慎购买
3种中药已被国家药典禁用！伤肝伤肾还致癌，提醒父母：谨慎购买中药是我国劳动人民几千年来对抗各种疾病的实践经验和中医理论的结晶。
很多中药不仅通过了长期的治疗疾病的实践检验，也被现代医学所认可。
随着中药在国内外得到越来越广泛的应用，随之而来的中药产生的不良反应时有发生。
作为一种药物，安全性是其治病的基础。
并不是所有的中药都是安全的，有很多中药可能会带来严重的不良反应和毒性。
你知道吗？这三种中药不仅伤肝、伤肾，还有可能导致癌症，已经被国家药典除名！使用中药时千万擦亮眼睛，不要再使用这三种中药！一、哪三种中药被国家药典除名？被证实了吗？关木通、广防己、青木香这三种马兜铃科的药用植物，因为含有较多的马兜铃酸，目前已被证实长期或大量服用可造成蓄积中毒。
马兜铃酸类化合物，为硝基菲类有机酸，有一百七十多种，主要有马兜铃酸和马兜铃内酰胺这两类结构，该类成分广泛存在于马兜铃科的植物中。
在过去的几十年间，全球多国陆续报道了一些与含马兜铃酸的中草药有关的，肾毒性和肿瘤的病例。
比利时曾报道一千八百多人服用了含广防己的减肥药后有105例出现严重的肾间质纤维化、肾功能衰竭（马兜铃肾病），其中43例需接受透析或肾移植；部分患者陆续发生了尿路上皮癌和膀胱癌。
有些国家或地区包括中国、美国、欧洲、日本、印度、韩国、澳大利亚等也陆续报道了马兜铃肾病及肿瘤病例。
体外研究和动物实验研究证实了，马兜铃酸类化合物和含马兜铃类化合物的中药，如关木通、广防己和青木香等确实可以导致急性肾毒性、肾间质纤维化、突变以及肿瘤。
世界卫生组织(WHO)于2002年，将马兜铃酸类化合物，以及含有马兜铃酸类化合物的植物，列为Ⅰ类致癌物质。
美国、英国等多个国家或地区，随即禁止销售和使用含马兜铃酸类化合物中草药。
我国分别于2003年和2004年取消了关木通、广防己和青木香的药用标准，最终在2005年全面禁用这三种药材，并且从国家药典除名。
这三种药材已经在中国用了这么多年，为什么被除名了呢？主要是因为这些药物带来的好处远不及弊端，所以才会被禁用。
中医：这些中草药含马兜铃酸被禁用！有肾毒性还会致癌，这些中药要慎用
中医：这些中草药含马兜铃酸被禁用！有肾毒性还会致癌，这些中药要慎用“一查肌酐到了520 umol/l，血红蛋白97g/L，妥妥地肾衰竭了。
”食堂里，两个见习医生正在讨论这刚才的案例。
今天医院收到了一位女性患者——林女士。
林女士43岁了，来到了医院肾内科接受检查，哭诉自己腰部酸胀、小便发黄、全身乏力。
医生根据其症状，进行了相关的检查，这不查还好，一查就崩溃了。
林女士的肌酐到了520 umol/l，血红蛋白97g/L，提示肾衰竭。
这让李女士十分纳闷，她既往没有慢性肾脏病史，是什么原因造成肾脏损害如此严重？这令两位医生十分不解，后来通过询问才知道，林女士平时因为妇科疾病有抓过一些中药来吃，身体并没有什么问题。
接诊的杨主任向林女士询问了药方，一眼就看出了关木通、天仙藤这两个“罪魁祸首”。
杨主任解释说：木通和天仙藤等中药含有马兜铃酸成分，这可是以导致肾脏衰竭著称的物质。
一、关木通、天仙藤含马兜铃酸，是肾衰竭的罪魁祸首为何关木通和天仙藤会导致肾衰竭呢？这就不得不提到里面的一种物质——马兜铃酸。
马兜铃酸是从马兜铃物种的草药中提取出的活性成分，常见于许多传统中药中，可用于治疗感染性疾病，常见的有支气管炎、鼻窦炎、前列腺炎、肾炎等。
但是虽然马兜铃酸可以治疗这些疾病，但是他也有很强的毒性，不论是动物还是人体，马兜铃酸都多多少少受其遗传毒性和致癌作用的影响，与人体的肾衰竭、泌尿道癌症相关。
上海第二医科大学附属瑞金医院曾对马兜铃酸导致肾衰竭的发病机制进行过研究，医生们实验证明：马兜铃酸会导致小管间质病变，肾小管呈大片状萎缩或扩张，甚至有部分肾小皮细胞发生脱落、肿胀，这就慢慢导致了肾衰竭的产生。
服用含有马兜铃酸的中药会引起肾衰竭，就算是小剂量服用也难逃慢性肾衰竭的命运。
这就是为什么林女士明明没有肾脏病，却突然肾衰竭的原因。
早在20世纪末，世界各地就陆续发生服用含马兜铃酸草药而导致肾损伤的案例。
美国食品药物管理局也于2001年发出警告，明确指出禁止使用含马兜铃酸的药材，理由是它对于肾脏来说会产生难以恢复的伤害。
“马兜铃酸致癌事件”带来的警示与思考
“马兜铃酸致癌事件”带来的警示与思考作者：刘国信杨果平来源：《科学养生》2018年第01期近日，“马兜铃酸”成了热搜词。
2017年10月18日，国际著名期刊《科学》旗下的《转化医学》子刊发表题为“马兜铃酸及其衍生物与台湾和整个亚洲的肝癌广泛相关”的封面文章。
文章称，研究人员通过对全世界共计1400多个肝癌样本的测序分析，得出了亚洲肝癌的发生与马兜铃酸暴露存在相关性的结论。
在国内含马兜铃酸的中药不算少见，那么，含有马兜铃酸的中药究竟还能不能用？如何看待中药的安全性问题呢？何为马兜铃酸？危害有多大？马兜铃酸也被称为马兜铃总酸、增噬力酸或木通甲素，是一类具有强烈致癌性和肾毒性的硝基菲羧酸。
这类有机化合物天然存在于马兜铃科植物中，而这些植物曾广泛被用作中草药。
据相关资料，自然界中含有马兜铃酸成分的植物主要为马兜铃科植物，共8属约600余种。
我国产4属约70余种，包括马兜铃属、马蹄香属、细辛属、线果兜铃属植物，但也不是所有马兜铃科植物都含马兜铃酸。
传统中医理论认为，马兜铃属的中草药具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。
最常见的含马兜铃酸的中药材主要有青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲、细辛和关木通等等。
含马兜铃酸的中草药和中成药曾用于治疗风湿、痛风、伤口化脓等多种病症，并广泛应用在减肥和减轻女性经期症状上。
不过，现代医学研究发现，马兜铃酸具有明显的肾毒性。
最初报道见诸于上世纪60年代，当时只因是个例并未引起医学界的重视。
1992年，比利时爆发了一起医疗事故，该国很多妇女因为服用香港生产的一款“减肥中药”而导致急性肾衰竭。
比利时布鲁塞尔自由大学发表研究论文认为，这些妇女的肾衰竭是因为减肥中药中一种叫“马兜铃酸”的成分导致的。
更进一步的研究发现，大量中药都含有“马兜铃酸”，所以国外把这种肾病叫做“中草药肾病”（国内把这种病称为“马兜铃酸肾病”），引起世界广泛关注。
此后，澳大利亚、德国、埃及、委内瑞拉、英国、日本等许多国家相继出现相关报道。
三种被取消药用标准的药材同其替换品及易混淆品的鉴别
三者的鉴别一般用性 状鉴别 法, 其 主要特 征见表 1。 但 现代木通仅为 个别地 区的 习用品, 不 在全 国范围 内流 通, 人 们对其性状特征知之甚少, 在进行性 状鉴别时 往往感到无 把 握, 此时可用显微鉴别、理化鉴 别法作佐 证( 见表 2、3) , 特 别 在检品破碎不完整时尤为重要。
直径 9~ 32 m, 防己含有草酸 钙小杆状结晶或小方晶, 长 3~ 7 m。中国药典 中在 防 己与 广防 己项 下均 有理 化鉴 别法 的 收载, 但需要具备对照药材或对照品[ 7] , 有条件时亦可 采用。
酸 1 滴, 干后显黄绿色荧光, 用氨蒸气熏 后复显天蓝 色荧光,
历来防己的混淆品较多, 常见的 有马兜铃 科植物汉中 防
号!关于取消关 木通药用标准的通知∀ 2003 4 2 [ 2] 国家食品药 品监 督管 理局 文件: 国 食药 监注 [ 2004] 379
号!关于加强广防己 等 6 种药材 及其制 剂监督 管理的 通 知∀2004 8 27 [ 3] 楼之岑, 秦 波 常用中药材品种整理和质量研究( 北方 编) ( 第 3 册) [ M ] 北京: 北 京医科 大学、中 国协 和医 科 大学联合出版社, 1996 64~ 72, 82, 28, 7, 11 [ 4] 中国药品生物制品检定所 , 广 东省药 品检验所 中国 中 药材 真伪 鉴别 图 典( 2) [ M ] 广 州: 广 东科 学 技术 出 版 社, 1997 114~ 119, 31, 3 [5 ] 徐 国 钧 生 药 学 [ M ] 北 京: 人 民 卫 生 出 版 社,
马兜铃科药用植物的毒性和应用现状
目前 已证实 长期 或大量 服用 含有 马兜铃 酸 的物质可 造 成 蓄积 中毒 ， 引发 急 慢性 肾衰 。这 类 生 药 的安 全 性 问
药用成 分有生 物碱 、 挥 发 油 及 硝 基 菲类 等 。其 中硝 基 菲类成 分 中的马兜 铃酸 又是其 特征 性 的化 学成 分 。但
医师或药 师 的指导 ， 购 买 数 量 和渠 道 也 没有 严 格 的 限
制 和规范 ， 造成 许 多 中 草药 中毒 事 件 的发 生 。如 许 多
木通 相 当于成人 的 口服剂量连续 １ 周后 ， 病 理检查 可见
肾小管呈弥漫性 变性 坏死 ； 也有研 究表 明马兜铃 酸的单
一
因此 ， 研 究者 们认 为可 能 是 在 比利 时 的药 物 中还 存 在
着 尚未被认 知 的毒 性 成 分 ， 增 加 了 马兜 铃 酸 肾毒 性 的
发生。如 近 年 来 ， 北 京 卫 生 部 肾 病 疾 病 重 点 实 验
还未 阐明 ， 但 通过 分析 其发 生的原 因 ， 在 临床 使用 时仍
可达 到安全 有效 使 用 的 目的 。一 是 似名 异物 问题 ， 以
龙胆泻 肝 丸为例 ， 龙胆 泻肝 丸本是 由龙 胆 、 柴胡、 黄芩 、 木通 等制成 的水 丸制 剂 ， 在 许 多 古 文献 中 已有使 用 记
辛， 却剔除了同科属的关木通和广防已等。那么， 选择和剔除的标准是什么？在药学专业《 生药学》 的教ｑ － 中， 这是许多同学容易提