从中国FH专家共识看第一个门诊筛查家族性高胆固醇项目进展
他汀类药物在儿童家族性高胆固醇血症治疗中的研究进展
他汀类药物在儿童家族性高胆固醇血症治疗中的研究进展樊志文【摘要】家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体显性遗传的脂质代谢障碍疾病,由于FH早期就可引起动脉粥样硬化病变,增加患者严重心血管疾病的患病风险和死亡风险,因此目前越来越强调患者自儿童期就使用他汀类药物进行治疗,以改善远期预后.文章综述他汀类药物治疗儿童FH的必要性、有效性和安全性,同时也提出目前存在的一些问题和思考.%Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disorder of lipid metabolism. Because the early FH can cause atherosclerosis, the morbid and mortality of severe cardiovascular disease are increased in patients. Thus more and more emphasis has been put on treatment with statin since childhood so as to improve the long-term prognosis. This article reviews the necessity, effectiveness and safety of statins in the treatment of FH in children, and also presents some existing problems and thoughts.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2017(035)007【总页数】5页(P553-557)【关键词】家族性高胆固醇血症;他汀类药物;儿童【作者】樊志文【作者单位】中南大学湘雅三医院儿科湖南长沙 410013【正文语种】中文家族性高胆固醇血症（familial hypereholesterolemia，FH）是一种常染色体单基因显性遗传病。
欧洲动脉粥样硬化学会共识专家组对纯合子家族性高胆固醇血症的意见书
欧洲动脉粥样硬化学会共识专家组对纯合子家族性高胆固醇血症的意见书梁峰方全沈珠军胡大一纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见但威胁生命的疾病，最初的临床特征为血浆胆固醇水平>13 mmol／L（>500 mg/dL）、广泛的黄色瘤以及明显提早和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）。
这些患者的成纤维细胞培养研究显示，结合和内化低密度脂蛋白（LDL）颗粒的功能严重缺陷，随后进一步显示其是由编码低密度脂蛋白受体（LDLR）两个等位基因突变导致。
然而最近的基因研究提示，HoFH部分患者可能出现其他等位基因的突变，包括载脂蛋白B（APOB）, 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（LDLRAP1）。
如果不治疗，多数患者LDL-C明显增高并于20岁之前进展为动脉粥样硬化，一般存活不过30岁。
因此治疗的主要目的是，通过早期综合控制高胆固醇血症预防ACVD，以及早期检出并发症，重点关注冠脉开口部闭塞和主动脉狭窄。
不幸的是，当严重的冠状动脉粥样硬化形成后HoFH通常才确诊，故强调儿童期需要优化的治疗。
最近研究进展突显了HoFH内在遗传缺陷和其临床表型的患病率和异质性，均较最初预计更严重。
因此欧洲动脉硬化学会共识专家组认真回顾了既有和新的资料，目的是对临床提供指导以识别和治疗HoFH患者。
这些推荐不仅指导心血管病专家和血脂专家，而且指导多种科室的医生，包括初级保健医生、儿科医生、皮肤科医生以及内分泌科医生，他们常常第一时间接触到这些患者，并希望推荐给合适的专家。
当确定对HoFH患者提供医疗保健时，这些推荐同样能为参考依据。
一、临床和基因确诊的纯合子家族性高胆固醇血症患病率历史的观点，临床HoFH的发病率估算为1/1 000000，而杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）为1/500，虽然由于奠基者效应曾报道特定的种族人群发病率更高，如法裔加拿大人、南非白人或基督教黎巴嫩。
家族性高胆固醇血症，细说这种绝对吃心的遗传病
家族性高胆固醇血症，细说这种绝对吃心的遗传病家族性高胆固醇血症（FH）作为一种常染色体（共）显性遗传病，其主要特征表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显升高，多部位皮肤黄色瘤形成，以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。
该病其实并不罕见，但患病率却一直被低估；虽然降脂治疗在不断发展，但该病的治疗率却非常不乐观。
FH患者终生受累于高水平LDL-C的困扰。
早筛查、早治疗可以降低FH患者早发ASCVD 的风险，改善存活率。
本期将从临床表现、筛查诊断以及治疗等各个方面带你认识这种绝对'吃'心的遗传代谢性疾病：FH。
一.概况FH是由于低密度脂蛋白在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致，可以分为杂合子（HeFH）、纯合子（HoFH）、复合杂合子和双重杂合子这四种类型，以杂合子型最为常见。
杂合子型FH在总人群中的患病率约为1/137，患者的动脉粥样硬化进程加速5倍，较非FH患者的冠心病发病风险增加15倍；在早发心肌梗死患者中FH的患病率高达7.1%。
纯合子型FH则是一种严重的罕见病，患病率在1/100万到3/100万，患者的动脉粥样硬化进展更早更快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20~30岁之前死亡。
FH发病的主要机制在于基因突变导致低密度脂蛋白受体（LDLR）表达缺失或功能异常，使血清LDL无法在肝脏得到有效清除，进而导致血清总胆固醇和LDL-C浓度升高，并在组织内过度蓄积，最终出现动脉粥样硬化等临床症状。
目前已检测到的致病基因包括编码LDLR、载脂蛋白B（Apo B）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）、LDL 受体衔接蛋白1（LDLRAP1）等多个基因。
其中以LDLR基因突变最为常见，该基因突变直接导致LDLR表达缺失及功能障碍。
Apo B是LDLR的主要配体，该基因突变将阻碍LDLR与血清LDL正常结合。
PCSK9基因突变会导致LDLR被过度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成。
211233882_儿童和青少年家族性高胆固醇血症的诊疗进展
㊃综述㊃儿童和青少年家族性高胆固醇血症的诊疗进展沈天舟㊀胡利娟㊀江龙330008南昌大学第二附属医院心血管内科(沈天舟㊁江龙);330031南昌大学玛丽女王学院(沈天舟);330036南昌医学院护理系(胡利娟)通信作者:江龙,电子信箱:skyiadx@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.02.018㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀家族性高胆固醇血症(FH)是一类显性遗传病,主要特点为低密度脂蛋白胆固醇水平升高及早发致动脉硬化性心血管疾病㊂目前,我国对于儿童和青少年FH群体的筛查和诊治率仍存在不足㊂新型疗法如PCSK9抑制剂㊁CRISPR/Cas9基因编辑技术等为儿童和青少年FH患者的治疗带来希望㊂本文将对儿童和青少年FH患者的诊疗进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ㊀家族性高胆固醇血症;㊀儿童;㊀青少年;㊀诊疗基金项目:国家重点研发计划(2022YFE0209900㊁2021YFC2500600㊁2021YFC2500602);国家自然科学基金青年项目(81700792);江西省杰出青年基金(2018ACB21035);江西省自然科学基金青年项目(20171BAB215004);南昌大学青年教师培育基金(PY201821);江西省卫生健康委员会课题(20185208)Progress in diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia in children andadolescents Shen Tianzhou,Hu Lijuan,Jiang LongDepartment of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang330008,China(Shen TZ,Jiang L);Nanchang University Queen Mary School,Nanchang330031,China(Shen TZ);Nursing Department,Nanchang Medical College,Nanchang330036,China(Hu LJ)Corresponding author:Jiang Long,Email:skyiadx@ʌAbstractɔ㊀Familial hypercholesterolemia(FH)is a type of dominant genetic disorder characterizedby elevated levels of low density lipoprotein cholesterol and early onset arteriosclerotic cardiovascular disease.Currently,the screening,diagnosis and treatment of children and adolescents with FH is still inadequate.The novel therapies such as proprotein convertase subtilisin/kexin type9(PCSK9)inhibitors,clustered regularly interspaced short palindromic repeats(CRISPR)/Cas9gene editing technology,providehope for the treatment in children and adolescents with FH.This review will focus on the progress in the diagnosis and treatment of FH in children and adolescents.ʌKey wordsɔ㊀Familial hypercholesterolemia;Children;Adolescent;Diagnosis and treatmentFund program:National Key R&D Program of China(2022YFE0209900,2021YFC2500600,2021YFC2500602);National Natural Science Foundation of China(81700792);Excellent Youth Foundation of Jiangxi Scientific Committee(2018ACB21035);Youth Project of Jiangxi Natural Science Foundation(20171BAB215004);Young Teacher Training Foundation of Nanchang University(PY201821);Project of Jiangxi Provincial Health and Family Planning Commission(20185208)㊀㊀家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种常见的常染色体显性遗传代谢性疾病㊂该病通常会导致患者出生时血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平显著升高,增加动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的发病风险[1]㊂临床上分为杂合型FH (heterozygous FH,HeFH)和纯合型FH(homozygotic FH, HoFH)㊂其中,HeFH患者的LDL-C水平较正常人高患冠状动脉疾病的风险是正常人的3.5~16.0倍[2]㊂而HoFH患者的LDL-C水平在儿童时期就非常高,甚至大于10.0mmol/L,故儿童时期就会出现明显的腱黄色瘤和皮肤黄色瘤;如不治疗,10~20岁即可发生冠心病[3]㊂该病常见的致病基因包括:低密度脂蛋白受体(LDL receptor,LDLR)(85%~90%)㊁载脂蛋白B-100(apolipoprotein B-100)(1%~12%)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(proprotein convertase subtilisin type9,PCSK9)(2%~4%)[4]㊂国际上,对于儿童FH群体的诊断率和治疗率尤为不足,只有约5%的FH患者是在儿童时期被诊断,且其中只有很小一部分患者得到了有效治疗㊂在一项涉及730万人的荟萃分析中,儿童FH的患病率为1/364,低于总体FH的发病率(1/311)㊂可能与缺乏统一有效的FH儿童筛查和诊断标准有关㊂长达20年的随访研究表明,尽早诊断并从儿童时开始启动降脂治疗,可减缓颈动脉内膜中层厚度的进展,降低成年期心血管病的风险,并极大改善FH患者远期生活质量[5]㊂近年来,针对这一特殊人群的相关指南和专家建议也相继出台,如2021年由塞尔维亚预防儿科协会㊁Mighty Medic和国际脂质专家小组共同发布了针对儿童和青少年FH患者的专家共识[6]㊂2022年,澳大利亚FH专家共识工作小组也发布了最新的加强儿童和青少年FH管理的专家建议[1]㊂按发病率计算,我国约有80万名潜在的FH患儿,但这部分患者在实际临床工作中诊断率及接受降脂治疗率非常低,及早诊断和治疗这类患者将有助于减轻将来带来的巨大经济负担㊂因此,本文就近年来儿童和青少年FH的诊疗进展做一综述,为我国临床医生对这类人群的筛查和诊治提供一定的依据㊂1㊀儿童及青少年FH的筛查尽早地筛查㊁诊断和治疗FH能够显著改善患者后期的生活质量㊂但是,目前对儿童和青少年FH的筛查仍严重不足㊂如表1所示,全球推荐的儿童和青少年FH的筛查方式有四种㊂其中,级联筛查是目前临床上最常使用的筛查方法,但存在单独使用无法识别足够多新病例的问题㊂美国血液胆固醇管理指南以及欧洲动脉粥样硬化协会(European Atherosclerosis Society,EAS)专家共识建议在5岁以上儿童中进行普遍筛查,但该筛查需耗费大量的人力和财力,并不适用于大多数国家[7]㊂在最新的儿童和青少年FH指南中建议在普遍筛查的基础上加上反向级联筛查,能提升普遍筛查的成本效益比[8]㊂表1㊀儿童和青少年FH的不同筛查方式筛查方式定义普遍筛查对所有目标个体进行检测选择性筛查对一特殊人群(通常是高风险人群)进行检测级联筛查对指示病例的家属进行检测反向级联筛查/亲子筛查对儿童指示病例的家属进行检测2㊀儿童及青少年FH的临床特征HoFH患者在童年时,体内的胆固醇会在皮肤和肌腱等部位沉积,表现为腱㊁皮肤黄色瘤,并在10~20岁即可发展为颈动脉斑块以及早发冠心病㊂而大多数HeFH儿童和青少年不会在早期显现出特有的临床特征㊂FH患者可能存在认知功能方面的问题㊂动物研究显示,FH模型小鼠(高胆固醇饮食的LDLR-/-小鼠)存在认知缺陷和海马血脑屏障破坏[9]㊂在两项样本量较小的临床试验中,与没有患FH的人相比,50岁以上FH患者表现出轻度的认知障碍比例明显升高(21.3%比2.9%)[10];在18~40岁FH患者的群体表现出更多的执行功能和记忆障碍[11]㊂由于相关的试验及样本量少,FH患者,尤其是儿童和青少年FH患者的认知功能的影响有待进一步的研究㊂3㊀儿童及青少年FH的心血管风险因素目前认为儿童及青少年FH的心血管风险因素主要为高LDL-C水平(特别是胆固醇中以小而密的LDL为主的低密度脂蛋白亚型B)㊂其他心血管危险因素包括:较低的高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)水平㊁高三酰甘油(triglyceride,TG)/HDL-C比值㊁高脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]水平㊁高体质指数和不良的生活方式等[6]㊂此外,颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)和脉冲波速度(pulse wave velocity,PWV)可作为评估儿童和青少年FH患者心血管风险指标㊂研究建议在6岁或身高120cm以上的儿童中可进行亚临床动脉损伤的检测㊂4㊀儿童及青少年FH的诊断标准‘家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(2018)“建议的儿童FH的诊断标准为未治疗的血清LDL-C ȡ140mg/dl(3.6mmol/L)㊁且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者㊂同时,也应与甲状腺功能衰退㊁肾病综合征等因素诱发的继发性高胆固醇血症,以及植物固醇血症区分[12]㊂研究显示,父母相对年轻㊁尚未发生心血管事件会导致FH患儿在进行临床诊断时缺乏FH或早发冠心病家族史㊂这会为儿童FH的临床诊断带来挑战[13]㊂此外,国际上常用的儿童FH诊断标准还包括:(1)EAS 的专家共识对HeFH儿童诊断标准:①生活方式改善后,间隔3个月㊁并连续两次未经治疗的LDL-Cȡ190mg/dl;②未经治疗LDL-Cȡ160mg/dl㊁且近亲中有早发冠心病的家族史或双亲中有较高的胆固醇水平;③LDL-Cȡ130mg/dl㊁且双亲中有一方有基因确认的FH;HoFH儿童诊断标准:未经治疗LDL-Cȡ500mg/dl或经过治疗LDL-Cȡ300mg/dl,同时伴有皮肤或肌腱黄色瘤和双亲中都有未经治疗的LDL-C水平升高㊂(2)美国心脏协会(American Heart Association) 2019年降低高危儿科患者心血管风险的指南,推荐儿童FH 诊断标准为LDL-Cȡ160mg/dl,且一级或二级亲属中有相似的LDL-C情况或早发冠心病或阳性的基因检测结果[14]㊂在临床诊断FH后,推荐进行基因检测㊂阳性的检测结果可以使患者更加配合治疗,确定家族成员的患病风险㊂若没有检测到致病性或可能的致病性变异,不应排除FH,如果临床表型强烈提示FH,这种情况可能是由于未检测到的遗传变异所致[1]㊂5㊀儿童及青少年FH传统治疗方案我国㊁美国和欧洲共识均提出对FH儿童的治疗目标是LDL-C<130mg/dl(3.4mmol/L);若无法达到则建议至少将LDL-C降低50%[12,14]㊂考虑到儿童生长发育需求,FH儿童的降脂目标往往不如成年人严格(LDL-C:3.4mmol /L 比1.8mmol /L)[12]㊂治疗时,具体的治疗策略和降脂目标也应该根据儿童的其他ASCVD 风险因素,早发ASCVD 家族史和诊断时LDL-C 和Lp(a)水平等具体情况进行选择;同时,应对FH 儿童的体重㊁生长发育及健康状况进行监测[1]㊂儿童和青少年FH 的诊断和治疗流程图如图1所示㊂注:ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;FH:家族性高胆固醇血症;HeFH:杂合型家族性高胆固醇血症;HoFH:纯合型家族性高胆固醇血症:;PCSK9:前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型图1㊀家族性高胆固醇血症儿童及青少年患者的诊断和治疗流程图5.1㊀健康的生活方式生活方式可以从饮食控制㊁日常锻炼㊁避免肥胖和戒烟几个方面来改善㊂应尽早向FH 患儿引入健康生活方式的概念,采用健康的生活方式和定时服药有利于加强家庭中所有FH 患者对药物的依从性[1]㊂日本儿童FH 指南和EAS的儿童FH 专家共识中都建议减少饱和脂肪酸的摄入(总能量摄入占比小于7%),胆固醇每日摄入量小于200mg,多食用蔬菜㊂5.2㊀药物治疗5.2.1㊀他汀(statins)类㊀在一项为期20年,对平均年龄13.0岁的FH 患儿他汀类药物使用的随访研究中,患者的LDL-C 平均降低32.0%,且心血管事件和cIMT 都得到了有效的控制[5]㊂因此,美国指南推荐8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[7];欧洲共识推荐6岁可使用瑞舒伐他汀,8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[15];在日本推荐10岁以上的FH 患儿使用匹伐他汀㊂然而,过早地对FH 患儿进行他汀治疗㊁抑制胆固醇合成可能会对大脑发育和类固醇激素的合成产生不利影响[16];对于HoFH 造成的LDL-C 水平极度升高,建议在患儿2岁时就应开展最大剂量的他汀联合依折麦布的降脂治疗㊂联合用药时应注意:大环内酯类和抗真菌唑类药物与他汀具有相同的酶代谢,可能增加其相关不良反应㊂在患有慢性肾病的儿童中,需调整他汀剂量,建议仅应用通过肝脏代谢的辛伐他汀和阿托伐他汀㊂此外,由于他汀类药物可能致畸,因此在妊娠和哺乳期禁用他汀类药物[17]㊂同时,所有使用他汀的患者应常规监测肝转氨酶㊁葡萄糖㊁肌酸激酶等变化[1]㊂5.2.2㊀依折麦布(ezetimibe)㊀依折麦布可以抑制胆固醇在肠道的吸收,往往与他汀组合使用[1]㊂美国和欧洲允许10岁以上的FH 患儿使用依折麦布㊂在一项评价依折麦布单药(10mg /d)治疗在年龄6~10岁的HeFH 和LDL-Cȡ160mg /dl 的非FH 患儿的随机对照实验中,依折麦布能够降低27%的LDL-C 水平,患儿耐受性良好,且没有发现依折麦布对性成熟或固醇类激素的临床影响[18]㊂5.2.3㊀胆汁酸螯合剂(bile acid sequestrant)㊀胆汁酸螯合剂通过螯合胆汁酸,减少胆固醇在肠道中的吸收㊂新一代的盐酸考来维伦(colesevelam hydrochloride)更易服用,且副作用较前一代更小,是唯一被FDA 批准用于10岁以上HeFH 患儿的胆汁酸螯合剂㊂由于胃肠道的副作用,儿童对于此类药物的依从性往往比较差[1]㊂5.2.4㊀脂蛋白单采(lipoprotein apheresis)㊀在一项对平均年龄8.5岁的FH 患儿平均随访12.6年的研究中,每两周一次的脂蛋白单采治疗可降低约72%的LDL-C 水平,并能改善大部分(62%)患儿的腱黄色瘤等临床特征[19]㊂新指南推荐FH 患儿在强化降脂药物治疗后LDL-C 仍不能达到目标值时可采取脂蛋白单采治疗,且治疗可从5岁即可开展[1]㊂5.3㊀肝移植欧洲共识推荐情况严重的HoFH 患者在难以找到更有效的治疗途径时可采用肝移植治疗[20]㊂6㊀儿童及青少年FH 新的治疗策略部分儿童和青少年FH(尤其是HoFH)的LDL-C 水平经传统的治疗后仍无法降低到指南推荐的目标值㊂当前随着大量临床研究的数据公布,新的降脂药物如PCSK9抑制剂,血管生成素样3蛋白抑制剂等均已获批用于成人FH 患者,其中部分药物已批准用于儿童㊂此外,新型基因治疗策略也已开始走向临床,AVV8和脂质纳米颗粒等基因治疗的介导手段以及基于CRISPR /Cas9技术的基因改造策略在动物试验中取得了不错的成果㊂2022年,宋宝亮院士团队在Nature 上发文揭示了抑制去唾液酸糖蛋白受体1(asialoglycoproteinreceptor 1,ASGR1)蛋白在促进胆固醇外排㊁降低血脂和肝脏脂肪水平的机制,这一机制的发现会为FH 治疗的药物研究提供新思路[21]㊂以上全新的治疗思路的发现将会为儿童和青少年FH 患者带来了新的曙光㊂6.1㊀PCSK9抑制剂PCSK9单克隆抗体,通过阻止循环中PCSK9与LDLR 相结合,减少LDLR的分解,从而加强LDLR对LDL-C的清除能力㊂目前主要用于临床的PCSK9抑制剂包括:依洛尤单抗(evolocumab),阿利西尤单抗(alirocumab)和因利司然(inclisiran)㊂其用法包括每两周一次或每月一次皮下注射,因利司然为6个月一次㊁皮下注射㊂在HAUSER-RCT试验中,纳入157例10~17岁的HeFH患者㊂在24周时依洛尤单抗组(每月注射420mg)LDL-C水平平均降低44.5%,安慰剂组为6.2%,相差38.3%,同时降低载脂蛋白B(34.9%)和Lp(a)水平(7.4%)[22]㊂继续治疗80周的HAUSER-OLE 试验证实依洛尤单抗是安全的㊁耐受性良好,且对儿童的生长㊁性发育㊁认知功能和神经发育没有影响,对类固醇激素㊁脂溶性维生素㊁肌肉㊁肝脏和葡萄糖稳态参数没有明显影响,最常见的不良事件为鼻咽炎(15%)㊁头痛(9%)和流感样疾病(9%)[23]㊂因此,2021年FDA批准依洛尤单抗用于10岁以上的HeFH患儿㊂阿利西尤单抗已经被FDA批准用于成人FH患者的治疗㊂一项评估阿利西尤单抗在8~17岁HeFH患儿中的长期疗效和安全性的临床试验已经完成,期待结果的公布(NCT03510884)㊂在先前评估阿利西尤单抗在HeFH患儿的2期试验中(ODYSSEY KIDS),在高剂量PCSK9抑制剂组LDL-C水平降低45%~46%,且未发现严重不良事件;最常见的不良事件为鼻咽炎(14%),上呼吸道感染(12%)㊁病毒性胃肠炎(12%)和腹泻(12%)[24]㊂2020年,欧洲药品管理局批准因利司然用于治疗成人原发性血脂异常症㊂目前,因利司然在HoFH和HeFH患儿中的疗效及安全性临床试验正在进行中(NCT04659863㊁NCT04652726)㊂相较于他汀等传统药物,PCSK9抑制剂的一大优势为不需要每天口服药物,且该药已于2022年加入国家医保目录,价格较之前大幅下降㊂6.2㊀血管生成素样3蛋白抑制剂(angiopoietin-like3 inhibitor,ANGPTL3inhibitor)ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的抑制剂,会导致TG和其他脂质水平升高㊂依维苏单抗(evinacumab)是针对ANGPTL3的全人源单克隆抗体,可结合并抑制ANGPTL3蛋白的功能,独立于LDLR发挥作用,能够改善LDLR严重缺少的HoFH患者的血脂水平㊂依维苏单抗的用法为每四周一次静脉注射㊂在动物试验中,使用亲和ANGPTL3的全人源单克隆抗体可降低血脂异常小鼠和食蟹猴的血脂,即使在基线TG大于400mg/dl的食蟹猴中也能够使血浆TG水平降低至46mg/dl[25]㊂在一项双盲㊁安慰剂对照㊁临床三期研究中(NCT03399786),其中包括了75例HoFH患者,依维苏单抗组患者的LDL-C平均降低47.1%,而安慰剂组为+1.9%,相差-49.0%㊂治疗期间的总体不良事件依维苏单抗组显著低于对照组(66%比81%)[26]㊂依维苏单抗的长期安全性和对高危患者心血管事件结局的影响仍需要更多的试验证据来进一步支持㊂目前依维苏单抗在HoFH患儿中的疗效和安全性临床试验正在进行中(NCT04233918)㊂2021年FDA批准依维苏单抗作为其他LDL-C降低疗法的辅助药物,用于治疗12岁以上的HoFH 患儿㊂6.3㊀基因治疗2021年,一项为期5年㊁在成年HoFH患者中注射腺相关病毒血清型8(adeno-associated virus serotype8,AAV8)载体所搭载的LDLR基因进行基因治疗的临床试验(NCT02651675)已经完成,目前尚未发布结果㊂CRISPR/ Cas9技术所展现的直接㊁精准的优点也为HoFH的基因治疗提供了新的方向㊂2020年,研究人员首先构建了LDLR基因E208X纯合突变的小鼠,再通过AAV传递CRISPR/Cas9系统,实现了小鼠肝脏中LDLR突变的部分修复㊂小鼠动脉粥样硬化斑块负荷显著减小了61.7%,TC㊁LDL-C㊁TG等脂质指标也显著下降68.5%(TC)㊁66.8%(LDL-C)和55.6% (TG)[27]㊂2021年,有研究通过脂质纳米颗粒装载CRISPR 系统对小鼠肝脏ANGTPL3基因进行特异性敲除,即使在单次给药100d后也能够显著降低ANGTPL3蛋白㊁LDL-C和TG(分别为60%,48.1%和28.6%)[28]㊂2022年,第71届美国心脏病学会科学年会报道了一篇有关使用脂质纳米材料装载CRISPR碱基编辑器对食蟹猴体内PCSK9和ANGPTL3基因的研究,结果表明CRISPR碱基编辑器高效准确的修改了食蟹猴中的PCSK9和ANGPTL3基因(分别为69%和52%的全肝编辑),均能有效降低体内ANGPTL3蛋白(~85%),且治疗效果在临床上具有良好的耐受性[29]㊂基因治疗技术为FH治疗提供了新的思路,但是考虑到脱靶效应㊁永久性敲除体内基因所带来的潜在风险等诸多因素,大部分的基因治疗仍停留在动物实验阶段㊂随着科技的发展,基因治疗会在不久的将来为FH疾病的治疗带来全新的革命㊂7 总结与展望本综述重点总结了对儿童和青少年FH的诊断㊁新的治疗方式和治疗靶点的研究进展㊂优化对FH患儿的诊疗可降低患者未来发生心血管的风险㊂随着PCSK9抑制剂等更强效的降脂药物在儿童患者中临床试验结果的公布,儿童FH患儿的药物选择也将会增多㊂而基因治疗的研发也有望推进儿童FH的终身治疗㊂建立我国规范化的FH诊疗中心,了解我国FH患儿的临床特征,提高其诊断率有助于发现更多的儿童和青少年FH患者,从而延缓冠心病风险,减轻该病带来的经济负担㊂未来期待开展更多的中国儿童和青少年FH的多中心临床研究,为我国FH患者的诊治提供依据㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Horton AE,Martin AC,Srinivasan S,et al.Integrated guidanceto enhance the care of children and adolescents with familialhypercholesterolaemia:Practical advice for the communityclinician[J].J Paediatr Child Health,2022,58(8):1297-1312.DOI:10.1111/jpc.16096.[2]Hovingh GK,Kastelein JJ.Diagnosis and Management ofIndividuals With Heterozygous 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中国人群家族性高胆固醇血症LDLR基因突变研究进展
摘 要 : 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 (Familial hypercholesterolemia, FH) 主 要 是 由 于 低 密 度 脂 蛋 白 受 体 (Low-density
lipoprotein receptor, LDLR)基因突变导致的单基因显性遗传性疾病。 FH 患者 LDLR 基因突变导致细胞膜表面 LDLR 减少或缺如 , 机体代谢胆固醇能力降低 , 血浆胆固醇增高并沉积在不同的组织和器官 , 常伴有全身黄色 瘤和早发冠心病 , 因此 FH 也是最常见的严重代谢性疾病。世界范围内对 LDLR 基因突变的报道总共有 1 741 种 , 经整理我国目前报道的 140 例 FH 指示病例 , 包括 108 种 LDLR 基因突变类型。 文章对已报道的中国 FH 患 者 LDLR 基因突变特点进行系统分析和综述 , 旨在为 FH 诊断治疗提供参考依据。
1.2
LDLR 基因突变的分类 由于 LDLR 对于胆固醇代谢至关重要 , 以致该
基因任何部位出现突变均可致病。目前已从 FH 患 者中发现 LDLR 基因突变 1 741 种 , 其中大部分是单 个或几个碱基发生异常。以 LDLR 蛋白合成与功能 为基础突变可划分为 5 型 [2]: 1 型突变为不表达等位 基因 , 包括启动子序列突变、无义突变、移码突变、 剪接突变 , 这类突变导致细胞不表达 LDLR; 2 型突 变为转运缺陷型等位基因 , 主要发生在配体结合域 和表皮生长因子前体结构域 , 虽然能合成受体 , 但 从内质网向高尔基体的转运障碍 , 堆积在内质网中 最终被降解 ; 3 型突变为结合缺陷型等位基因 , 本型 较常见 , 特点为突变基因编码的异常受体蛋白可以 到达细胞表面 , 但丧失了结合 LDL 的功能 , 这类突 变同样发生在配体结合域和表皮生长因子前体结构 域 ; 4 型突变为内移缺陷型等位基因 , 本型罕见 , 发 生在胞浆区域或是跨膜域 , 由于编码 NPVY 序列的 密码子发生突变而致 , 特点为受体能与 LDL 结合 , 但不能将其转运至细胞表面并聚集于被覆陷窝 ; 5 型 突变为再循环缺陷型等位基因 , 受体能够结合 LDL, 也能内移进入细胞 , 但在溶酶体内不能与 LDL 分离 , 受体与配体被同时降解 , 导致 LDLR 不能够再循环 到细胞表面 , 这类突变多发生在表皮生长因子前体 结构域 [3,4]。
ASCVD患者的血脂管理策略答案-2024年华医网继续教育临床内科学心血管病学
ASCVD患者的血脂管理策略答案2024年华医网继续教育临床内科学心血管病学目录一、家族性高胆固醇血症（一） (1)二、家族性高胆固醇血症（二） (3)三、家族性高胆固醇血症（三） (5)四、家族性高胆固醇血症（四） (7)五、降脂药物的前世今生 (9)六、现有主要降脂药物的分类和临床证据 (11)七、新型靶向降脂药PSCK9抑制剂 (12)八、冠心病患者的血脂管理 (14)九、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（一） (16)十、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（二） (18)十一、 ASCVD患者血脂的管理 (20)十二、“脂”上谈“兵”多“刃”齐发 (22)十三、高甘油三酯血症（一） (24)十四、高甘油三酯血症（二） (26)十五、 ASCVD血脂异常患者：尽早联合达标 (28)一、家族性高胆固醇血症（一）1.以下哪一项不是FH的临床特征（）A.血清LDL-C水平明显升高B.早发ASCVDC.黄色瘤D.脂性角膜弓E.低血钾参考答案：E2.FH的诊断标准之一是成人未接受调脂药物治疗的情况下，血清LDL-C水平应达到多少（）A.≥3.8mmol/LB.≥4.7mmol/LC.≥5.5mmol/LD.≥6.0mmol/LE.≥7.0mmol/L参考答案：B3.以下哪项不属于家族性高胆固醇血症有效的治疗方法（）A.饮食控制B.LDL分离术C.肝脏移植D.自体干细胞移植术E.调脂药物参考答案：D4.以下哪项不属于家族性高胆固醇血症的常见临床表现（）A.HDL-C水平极度降低B.LDL-C水平极度增高C.角膜弓D.早发冠心病E.皮肤肌腱黄色瘤参考答案：A5.家族性高胆固醇血症（FH）是一种什么类型的遗传病（）A.常染色体隐性遗传B.X连锁遗传C.Y连锁遗传D.常染色体显性遗传E.线粒体遗传参考答案：D二、家族性高胆固醇血症（二）1.下列哪一项疾病不宜首选HMG-CoA还原酶抑制药治疗（）A.原发性高胆固醇症B.纯合子家族性高胆固醇血症C.杂合子家族性高胆固醇血症D.Ⅲ型高脂蛋白血症E.肾性和糖尿病性高脂血症参考答案：D2.FH患者在未接受治疗的情况下，杂合子（HeFH）和纯合子（HoFH）的血清LDL-C水平分别约为正常人的多少倍（）A.1倍和2倍B.2倍和3倍C.2倍和4倍D.3倍和5倍E.4倍和8倍参考答案：C3.FH的治疗目标中，成人FH患者伴临床ASCVD的LDL-C目标值应低于多少（）A.1.4mmol/LB.1.8mmol/LC.2.6mmol/LD.3.5mmol/LE.4.7mmol/L参考答案：A4.FH的筛查标准中，哪一项不是必需的（）A.早发ASCVD（男性<55岁或女性<65岁即发生ASCVD）B.成人血清LDL-C≥3.8mmol/L（146.7mg/dl）C.儿童血清LDL-C≥2.9mmol/L（112.7mg/dl）D.一级亲属中有早发ASCVD - 正确答案E.存在皮肤/腱黄素瘤或脂性角膜弓（<45岁）参考答案：D5.FH患者在使用最大耐受剂量的他汀类药物和依折麦布后，如果LDL-C水平仍未达标，下一步应采取什么措施（）A.停止所有药物治疗B.开始生活方式的改变C.加用PCSK9抑制剂D.增加他汀类药物的剂量E.使用胆汁酸螯合剂参考答案：C三、家族性高胆固醇血症（三）1.他汀类药物治疗后，LDL受体表达增加的同时，循环中的什么物质水平也会增加，从而影响LDL-C的清除（）A.胆固醇B.甘油三酯C.HDLD.PCSK9E.载脂蛋白B参考答案：D2.在ORION-10临床试验中，英克司兰治疗的ASCVD患者在第90-540天期间的LDL-C较基线的变化是多少（）A.减少10%B.减少30%C.减少54%D.减少70%E.减少80%参考答案：C3.以下哪一项是FH患者LDL-C水平升高导致的后果（）A.降低心血管疾病风险B.增加动脉粥样硬化斑块形成C.减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件D.降低LDL-C时间累积E.增加高密度脂蛋白（HDL）水平参考答案：B4.英克司兰的给药频率是怎样的（）A.每日一次B.每周一次C.每月一次D.每季度一次E.每半年一次参考答案：E5.FH患者在治疗上面临的主要挑战是（）A.无法使用他汀类药物B.他汀类药物无法单独满足降脂需求C.他汀类药物完全无效D.所有FH患者对降脂治疗有抗性E.FH患者不需要降脂治疗参考答案：B四、家族性高胆固醇血症（四）1.依洛尤单抗在治疗多长时间后可显著降低LDL-C水平（）A.24小时B.1周C.1个月D.3个月E.6个月参考答案：A2.对于糖尿病合并ASCVD的患者，《中国血脂管理指南（2023）》推荐的LDL-C目标值是多少（）A.<1.8mmol/LB.<1.4mmol/LC.<2.6mmol/LD.<3.5mmol/LE.<4.9mmol/L参考答案：B3.《中国血脂管理指南（2023）》中，危险分层更加细化，特别提出了哪一类患者（）A.一级预防患者B.二级预防患者C.超高危患者D.极低危患者E.中危患者参考答案：C4.在FOURIER-OLE研究中，接受依洛尤单抗治疗的患者，平均LDL-C水平在260周时达到多少（）A.1.0mmol/LB.1.5mmol/LC.2.0mmol/LD.2.5mmol/LE.3.0mmol/L参考答案：A5.对于超高危患者，当预计他汀类联合胆固醇吸收抑制剂不能达标时，应考虑什么治疗方案（）A.直接采用更强的他汀类药物B.停止所有降脂药物C.采用他汀类联合PCSK9抑制剂D.仅采用生活方式干预E.采用他汀类联合烟酸参考答案：C五、降脂药物的前世今生1.HMG-CoA还原酶是胆固醇合成过程中的（）A.首步酶B.限速酶C.最终酶D.中间酶E.辅助酶参考答案：B2.以下哪种药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药（）A.阿司匹林B.氯吡格雷C.瑞舒伐他汀D.依折麦布E.阿托伐他汀参考答案：C3.以下哪项不是临床血脂检测的项目（）A.总胆固醇B.甘油三酯C.LDL-CD.血红蛋白E.高密度脂蛋白胆固醇参考答案：D4.以下哪种药物可以升高HDL-C（）A.阿托伐他汀B.瑞舒伐他汀C.普伐他汀D.依折麦布E.烟酸参考答案：E5.被认为是ASCVD致病性危险因素的是（）A.总胆固醇B.甘油三酯C.LDL-CD.高密度脂蛋白胆固醇E.非HDL-C参考答案：C六、现有主要降脂药物的分类和临床证据1.他汀类药物治疗可使心血管死亡风险降低多少百分比（）A.14%B.31%C.6%D.9%E.12%参考答案：B2.在CURVES和VOYAGER等研究中，关于他汀类药物剂量增加时的降脂效果，以下哪一项描述正确（）A.每增加一倍剂量，降脂效果增加18%B.每增加一倍剂量，降脂效果增加约6%C.增加剂量不会带来任何额外的降脂效果D.每增加一倍剂量，降脂效果增加10%E.增加剂量会降低降脂效果参考答案：B3.以下哪种药物属于HMG-CoA还原酶抑制剂（）A.阿托伐他汀B.依折麦布C.伊洛尤单抗D.阿利西尤单抗参考答案：A4.依折麦布是一种什么类型的药物（）A.HMG-CoA还原酶抑制剂B.PCSK9抑制剂C.胆固醇吸收抑制剂D.胆汁酸螯合剂E.烟酸类似物参考答案：C5.PCSK9抑制剂通过何种方式降低LDL-C水平（）A.抑制胆固醇的肠道吸收B.抑制肝脏中胆固醇的合成C.上调肝脏中的LDL受体D.促进LDL颗粒的分解E.降低甘油三酯水平参考答案：C七、新型靶向降脂药PSCK9抑制剂1.以下哪种细胞在动脉粥样硬化斑块的形成中与PCSK9相互作用（）A.红细胞B.白细胞C.血小板D.肝细胞E.肌肉细胞参考答案：B2.PCSK9如何影响LDL受体的数量（）A.增加LDL受体的数量B.减少LDL受体的数量C.不影响LDL受体的数量D.只在特定条件下增加LDL受体的数量E.通过间接途径增加LDL受体的数量参考答案：B3.PCSK9抑制剂对动脉粥样硬化斑块有什么影响（）A.增加斑块体积B.减少斑块体积C.无影响D.增加斑块硬度E.减少斑块硬度参考答案：B4.PCSK9抑制剂的治疗如何影响中性粒细胞和嗜酸性粒细胞（）A.增加活性和趋化性B.减少活性和趋化性C.不影响活性和趋化性D.增加活性，减少趋化性E.减少活性，增加趋化性参考答案：B5.PCSK9在体内的其他作用包括什么（）A.促进胰岛β细胞的葡萄糖稳态B.增加血红蛋白的合成C.减少血小板的凝集D.增加白细胞的寿命E.促进神经元的再生参考答案：A八、冠心病患者的血脂管理1.英克司兰在冠心病患者血脂管理中的优势不包括（）A.长期降低LDL-C水平B.减少心血管事件C.方便的给药方式D.提高HDL-C水平E.良好的安全性参考答案：D2.英克司兰的给药方案是怎样的（）A.每日口服一次B.每周注射一次C.每月注射一次D.每季度注射一次E.首针后三个月注射加强针，此后一年两次参考答案：E3.LDL-C水平每降低1mmol/L，心血管事件风险降低的百分比大约是（）A.10%B.20%C.30%D.40%E.50%参考答案：E4.大量研究证实，降低哪种脂蛋白是心血管事件防治的主要靶点（）A.高密度脂蛋白（HDL）B.极低密度脂蛋白（VLDL）C.低密度脂蛋白（LDL）D.乳糜微粒（CM）E.脂蛋白（a）（Lp（a））参考答案：C5.英克司兰能够降低LDL-C水平的幅度大约是多少（）A.10%B.20%C.30%D.40%E.54%参考答案：E九、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（一）1.Lp（a）水平升高患者的一级亲属应进行什么（）A.定期眼科检查B.定期听力测试C.级联筛查D.定期心理评估E.定期骨密度检查参考答案：C2.在10年ASCVD风险为7.5%-19.9%的40-75岁成年人中，Lp（a）≥125nmol/L或≥50mg/dL可促使什么治疗（）A.高强度降压治疗B.中等或高强度他汀治疗C.抗生素治疗D.低强度降脂治疗E.非药物治疗参考答案：B3.Lp（a）≥125nmol/L或≥50mg/dL的水平在什么人群中被视为风险增强因素（）A.儿童B.健康成年人C.40-75岁成年中危个体D.老年人E.妊娠女性参考答案：C4.Lp（a）水平升高在临床实践中可用作什么（）A.肝功能指标B.肾功能指标C.心血管疾病风险增强因素D.糖尿病风险预测E.肿瘤标志物参考答案：C5.Lp（a）水平升高的患者应接受什么类型的管理（）A.无需特殊管理B.生活方式改变和降脂药物治疗C.高强度体育锻炼D.单纯药物治疗E.单纯生活方式改变参考答案：B十、脂蛋白（a）——被忽视的靶点（二）1.Lp（a）升高还可见于下列哪种情况（）A.长期素食B.长期禁食C.急性时相反应D.长期静坐E.长期睡眠不足参考答案：C2.Lp（a）的浓度在新生儿时期大约是成人水平的多少（）A.1/2B.1/3C.1/4D.1/5E.1/10参考答案：E3.Lp（a）升高但LDL-C↓者，发生冠心病的概率大约是多少（）A.5%B.10%C.15%D.20%E.25%参考答案：B4.Lp（a）在妊娠期会发生什么变化（）A.保持稳定B.显著升高C.显著降低D.生理性波动E.不可预测变化参考答案：D5.下列哪种方法被推荐用于临床实验室测定血清Lp（a）（）A.ELISAB.免疫浊度法C.PCRD.色谱法E.光谱法参考答案：B十一、ASCVD患者血脂的管理1.欲判断患者是否在1周前左右发生急性心肌梗死，最有价值的检查是（）A.超声心动图B.冠状动脉造影C.肌钙蛋白测定D.心肌核素显像E.心脏磁共振成像参考答案：C2.最能反映存在急性心肌缺血的辅助检查结果是（）A.冠状动脉造影显示血管狭窄>70%B.心电图出现ST-T动态改变C.超声心动图出现弥漫性室壁运动减弱D.监测血压出现收缩压波动超过40mmHgE.血清心肌酶谱显著升高参考答案：B3.男性，69岁。
家族性高胆固醇血症简介
家族性高胆固醇血症简介目录•1拼音•2英文参考•3概述•4疾病名称•5英文名称•6分类•7ICD号•8流行病学•9家族性高胆固醇血症的病因o9.1Ⅰ类突变o9.2Ⅱ类突变o9.3Ⅲ类突变o9.4Ⅳ类突变o9.5Ⅴ类突变•10发病机制•11家族性高胆固醇血症的临床表现•12家族性高胆固醇血症的并发症•13实验室检查o13.1血浆胆固醇浓度增高o13.2血LDLC呈持续性增高o13.3LDL受体功能测定•14辅助检查o14.1B型超声仪o14.2冠状动脉造影•15家族性高胆固醇血症的诊断o15.1单纯性家族性高胆固醇血症的诊断依据o15.2杂合子家族性高胆固醇血症•16鉴别诊断•17家族性高胆固醇血症的治疗o17.1饮食治疗o17.2降脂药物o17.3血浆LDL分离法o17.4中药•18预后•19家族性高胆固醇血症的预防•20相关药品•21相关检查•附：o1家族性高胆固醇血症相关药物1拼音jiā zú xìng gāo dǎn gù chún xuè zhèng2英文参考familial hypercholesterolemia3概述家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia,FH）是一种常染色体显性遗传性疾病。
本症的发病机制是细胞膜表面的LDL受体缺如或异常，导致体内LDL代谢异常，造成血浆总胆固醇（TC）水平和低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）水平升高，临床上常有多部位黄色瘤和早发冠心病。
家族性高胆固醇血症患者中并发冠心病的比例明显增高、发病早、程度重，预后差；此外还有主动脉（降主动脉、颈动脉等）广泛粥样硬化；冠状动脉瘤样扩张等。
需要与家族性高胆固醇血症（FH）相鉴别的是多基因高胆固醇血症。
目前对家族性高胆固醇血症尚无很好的预防办法，要加强防治人员对本病的认识，了解本病的危害和严重后果。
患有家族性高胆固醇血症的患者要主动接受低脂肪和低碳水化合物饮食治疗。
家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(最全版)
家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(最全版)家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传病，其主要表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高和皮肤/腱黄色瘤。
FH患者存在早发动脉硬化性心血管疾病的高风险，但早期筛查和药物治疗可提高患者的存活率。
尽管国际社会已发布相关诊断和治疗专家共识或指南，但FH的诊断率和治疗率在中国仍然不足。
因此，___心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组、___制定了本共识，旨在提高我国临床医生发现FH患者的能力，促进早期诊断和治疗，规范FH的临床管理。
FH是由于基因突变引起的一种高胆固醇血症，其中LDLR、ApoB、PCSK9和LDLRAP1等基因突变是最常见的。
随着基因测序技术的发展，越来越多的基因被认为可能与___的发病相关。
FH可分为四种类型，其中HeFH和HoFH最为常见。
由于FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态，因此动脉粥样硬化性心血管疾病的风险明显增高。
HoFH患者的病情进展快，未经治疗的HeFH患者也有较高的冠心病风险。
因此，早期诊断和治疗对于改善FH患者的预后至关重要。
FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现是血LDL-C水平明显增高和早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），早期可能无症状。
血清LDL-C水平是FH的重要指标之一，HeFH患者或HoFH患者的血清LDL-C水平分别为同一家系内未患病者的2倍和4倍。
未治疗的HeFH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L（191 mg/dl）以上，HoFH患者血清LDL-C水平更高，常>13.0 mmol/L（500 mg/dl）。
中国居民营养与健康状况调查研究显示成人血清LDL-C水平的第95.0和97.5分位值分别为3.5mmol/L（135.1 mg/dl）和3.8 mmol/L（146.7mg/dl），儿童为2.66mmol/L（102.7mg/dl）和2.92mmol/L（112.7mg/dl）。
家族性高胆固醇血症
以上四种基因突变均可导致HoFH患者血浆LDL清除力降低或丧失，LDL-C水 平显著升高。HoFH患者通常从出生起就伴随着心血管疾病的进展。
1 疾病简介
该病的发病机制 体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白- 胆固 醇（LDL-C）水平升高。 过量的 LDL-C 沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑 块，最终导致心脑血管疾病的发生。
•对64例疑似HoFH先证者进行基因检测，患者LDL-C水平7．1～23． 5(13．86±3．50)mmol／L，结果显示，15例为真纯合，34例为复合 杂合，9例为杂合，剩余6例未检测到致病基因。此次检测共发现了66 个LDLR突变位点，26个为新突变，其中最常见的突变位点是 Trp462X(c1448G—A)，占比17％(11／64)，未检测到apoB和PCSK9突变 。
4 治疗方法
a、FH 患者首先应该采取健康的生活方式：鱼类、全谷类、蔬菜、 植物油等富含不饱和脂肪的食物有助于降低 LDL，控制血压、运动、 戒烟同样对降低 LDL 至关重要。
b、药物降脂
• HoFH是一种严重遗传性疾病，即便多种药物联合 应用配合生活方式干预的情况下仍很难使LDL—C达 标。
• EAS HoFH管理指南建议: HoFH患者以高强度可耐 受剂量他汀为起始治疗，逐步联合依折麦布、非诺 贝特等其他类型降脂药物，进而联合PCSK9抑制药等 ，或者进行血浆脂蛋白置换术，部分患者可选择行 肝移植手术
血浆脂蛋白置换术
• 血浆脂蛋白置换术可以选择性清除血浆中富含胆固醇的脂蛋白 。
• 单次治疗就可使LDL—C降低55％～70％，联合高强度他汀和依 折麦布则可使HoFH患ห้องสมุดไป่ตู้LDL—C水平进一步降低。对于HoFH患者 ，每周至少透析一次效果最佳。
家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展
家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展陈晨【摘要】家族性高胆固醇血症( familial hypercholesterolemia,FH)的临床特征为血总胆固醇升高,尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-c)升高,沉积于组织,形成皮肤或肌腱黄色瘤,导致动脉粥样硬化甚至早发冠心病.FH的发病机制为LDL受体(LDL receptor,LDLR)或apoB基因突变引起LDL受体途径功能缺陷,主要为常染色体显性遗传疾患,具有基因剂量效应；部分患者为常染色体隐性遗传,机制为LDL受体衔接蛋白1(LDL receptor adaptor protein 1,LDLRAP1)失功能型突变,导致LDL内化活性降低.罕见的人类枯草溶菌素转化酶9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)发生功能型突变也可引起严重的FH表型.PCSK9通过降解LDLR蛋白间接下调LDL受体途径,其失功能突变可致血浆LDL水平下降.因此PCSK9是目前降脂药物的研究热点.%Familial hypercholesterolemia (FH) is characterized by raised serum low density lipoprotein cholesterol (LDL-c) levels, which result in excess deposition of cholesterol in tissues, and then lead to atherosclerosis and premature coronary heart disease. The mutations of LDL receptor or apoB play main roles in this disease. FH results from defects in the uptake and degradation of LDL via the LDL receptor pathway. FH is primarily an autosomal dominant disorder with a gene-dosage effect. An autosomal recessive form of FH caused by loss-of-function mutations in LDL receptor adaptor protein 1 (LDLRAP1), which encodes a protein required for internalization of the LDL receptor ( LDLR). Rare gain-of-function mutations in proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)cosegregate with hypercholesterolemia, and one mutation is associated with a particularly severe FH phenotype. Expression of PCSK9 normally down-regulates the LDLR pathway by indirectly causing degradation of LDLR protein, and loss-of-function mutations in PCSK9 result in low plasma LDL levels. Thus,PCSK9 is an attractive target for hypolipidemic drugs.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2012(039)002【总页数】5页(P207-211)【关键词】家族性高胆固醇血症(FH);载脂蛋白B;低密度脂蛋白受体(LDLR);LDL受体衔接蛋白1(LDLRAP1);人类枯草溶菌素转化酶9【作者】陈晨【作者单位】复旦大学附属中山医院内分泌科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R596.2家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种以血浆低密脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL－c）升高、外周组织黄色瘤、动脉粥样硬化甚至早发冠心病为特征的遗传性疾病。