米非司酮临床应用研究进展
米非司酮用于子宫内膜癌治疗的研究进展
近年不 断有 实验研 究证 明 ， 非司酮有抑制子 宫 内膜癌 米
细胞增殖 的作用 。ｕ 等” 研 究 了米非 司酮对 Ｉ ｉａ ａ子 宫 ｓ ｋｗ ｈ 内膜癌细胞 系细胞 生长的影 响 ， 发现米 非司酮明显抑制 癌细
胞 增 殖 ， 影 响 细胞 周 期 ， Ｓ期 细 胞 的 比例 升 高 ， ２ Ｍ 期 并 使 Ｇ／ 细 胞 的 比例 降 低 ， 亡 相 关 基 因 Ｂ ｌ 凋 ｃ 一２／ ａ Ｂ ｘ和 Ｆ ｓＦ ｓＧ ａ／ ａＬ
２ １ 拮抗 孕 激 素 人 的孕 激 素 受体 （ Ｒ） 少有 两种 亚 ． Ｐ 至
型 ：Ｒ—Ａ和 Ｐ Ｐ Ｒ—Ｂ 两 种 亚 型 由 同 一 基 因 编 码 ，受 两 类 不 ， 同性 质 启 动 子 的 调 控 ， 配 体 结 合 时 ，Ｐ 与 Ｒ—Ａ 和 Ｐ —Ｂ 可 Ｒ
孕、 晚期妊娠 中促 宫颈成熟 、 终止过 期流产、 紧急避 孕等。近
均有不 同的 变化 ， 为米非 司酮抑制癌 细胞 增殖的机制 可能 认
细胞 的增殖。此外 ，Ｒ—Ｂ亚型表达 的 下降 ， 变 了癌 细胞 Ｐ 改
中Ｐ — 与 Ｐ Ｒ Ａ Ｒ—Ｂ 的 比例 ， 于 Ｐ 由 Ｒ—Ａ 可通 过 非 Ｐ 结合 Ｒ
ห้องสมุดไป่ตู้
Ｂ介 导的转录活化 作 用有抑 制作 用。张秋 实等 以子 宫
Ｂ的 ｍ Ｎ Ｒ Ａ水平 ． Ｐ 使 Ｒ—Ｂ蛋 白表达 作 用减弱 ， Ｈ Ａ细 Ｈ Ｕ
内膜 癌 Ｈ Ｕ 细 胞 株 为 模 板 ， 现 米 非 司 酮 可 明 显 下 调 Ｐ Ｈ Ａ 发 Ｒ
—
胞由 Ｐ Ｒ—Ｂ亚型介 导 的细胞 转 录活性 随之 降低 ， 制 了癌 抑
于年 轻 化 ，０ 岁 以 下 的 患 者 逐 年 增 加 。 目前 用 于保 守 治 疗 ４
米非司酮的临床新用途
［５］Ｓｐｉｔｚ ＩＭ．Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａ－ ｔｏｒｓ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ。２００３，１２（１０）：１６９３—１７０７，
［５］ 陈一平，吴建华．莫沙必利联合黛力新治疗功能性消化不良８０ 例疗效观察．浙江实用医学，２００７，１２（０１）：２６－２６，４０．
［６］ 董华．埃索美拉唑药理研究进展．山东医药，２００７，４７（１６）：９７－ ９７．
米非司酮的临床新用途
王艳萍
米非司酮是法国Ｒｏｕｓｓｅｌ．Ｕｃｌａｆ公司于１９８２年首先合成， 它是一种新型抗孕激素，与孕酮的亲和力比黄体酮强５倍，作 用于子宫内膜受体，与内源性孕酮竞争结合受体，产生较强的 抗孕酮作用，广泛用于终止早孕。近年来，米非司酮还广泛应 用于中期妊娠引产、紧急避孕、子官内膜异位症、子宫肌瘤、异 位妊娠及妇产科手术操作等多方面，取得了教好的疗效。现 将其临床用途介绍如下。 １临床应用 １．１应用于终止早孕米非司酮广泛用于妊娠４９ ｄ内终止 妊娠，它能引起蜕膜和绒毛变性，阻止胚胎发育，同时能使子 宫内膜释放前列腺素，促使宫缩和软化宫颈，有利于孕产物排 出。其流产率高，安全性高，不良反应少。常用方法：空腹口 服米非司酮２５ ｍｇ，２～３次／ｄ，连服３ ｄ，第４天早上口服米索 前列醇６００ｕｇ，门诊观察６ ｈ，观察孕囊排出时间、阴道出血情 况，成功率在９０％一９５％左右。 １．２紧急避孕 肖氏…在中国各地１０个计划生育中心和医 院进行了一项双盲、随机比较研究，在无保护性生活１２０ ｈ内 要求紧急避孕的３０５２例妇女被随机分配为米非司酮１０ ｍｇ 组或米非司酮２５ ｍｇ组。结果：两组的妊娠率均为１．１％，若 服药后再有无保护性生活，妊娠率几乎增加ｌ倍，随着服药时 间的延迟，效果有下降趋势，说明米非司酮１０ ｌｌｌｇ或２５－ｎｇ用 于５ ｄ内紧急避孕足一种简便安全有效的方法。目前常用于 未采用避孕措施或失败，性生活７２ ｈ内要求紧急避孕的，一 般采用米非司酮２５ ｍｇ口服。 １．３中期妊娠引产米非司酮配伍米索前列醇用于中期妊 娠引产方法安全、有效、简便、易行，已逐步取代危险性较大的 钳刮术，适用于正常妊娠１０—１６周、身体健康的育龄妇女。 用法：米非司酮１００ ｍｇ，空腹口服，１次／ｄ，连服２ ｄ，第３天晨 口服米索前列醇６００ｕｇ，如未临产，每隔４ ｈ服同样剂量药物１ 次，３次为１疗程。引产成功率在９０％以上。 １·４子宫内膜异位症米非司酮对子宫内膜有抗增殖作用， 可减少内膜血管生成，使子宫血流下降，使内膜螺旋动脉萎
探讨米非司酮临床应用的研究进展
明显增加 ，而 Ｓ ｒｉｉ 白的表达 量明显 减少 ，认 为米 非 ｕｖ ｎ蛋 ｖ
司 酮 通 过 诱 导 促 凋 亡 基 因 ｂ ｘ ａ 及 ｆｓ ａ ，ｆｓ ａ —Ｌ表 达 增 加 ，抑
凋亡基因 Ｓ ｒｉｉ ｕｖｖｎ表达 减少来 诱导 和促使 绒 毛，蜕膜组 织
、
米非 司酮 的药理 作用及人体药代动力学特 征
米 非 司 酮 是 炔 诺 酮 的 衍 生 物 ， 与 炔 诺 酮 不 同 的 是 在
１１ １ 位上 的 ４一 甲胺 苯基 和 １ａ位 上 的丙 炔 基侧 链 ，１ ａ ３ 二 ７ ７ 位 上的取代 基与孕激 素受体 （ Ｒ Ｐ ）具有 较高 的结合 力 ，即 与抗孕激素作用有关 。由于孕激 素受 体 （ Ｒ）和 糖皮 质激 Ｐ 素受体 （ Ｒ）的 Ｃ一 Ｇ 末端 氨基酸序 列 ５ 以上相 同，因此 Ｏ 它在抗孕激 素作用 的同时均 呈现 不 同程 度 的抗 糖皮 质激 素 样作用 ，但 因体 内皮质 激素 浓度 是孕 酮 的 １０ ０倍 ，因此 ０ 治疗剂量 的米非 司酮 主要 呈现抗 孕激 素效应 ，大剂 量 时才 呈现抗糖皮质激素样 作用 。米 非 司酮药代 动力 学特 征是 吸 收快 ，０ ８ ． １ｈ达峰 值 ，血 药峰值 ２ ３ ／ ，但 个体 差 异 ． ４ｍｇ ｈ 明显 ，在体 内消 除缓慢 ，半 衰期长 （ ３ ）和微 摩尔 血 约 ４ｈ
（ ） 米非 司酮 对 Ｔ ｌ Ｔｈ ２ ｈ ／ ２型 细 胞 因 子 平 衡 的 影 响 ：妊
娠期 间母体通 过复杂 的细胞 因子网络对 整个妊 娠过程 进行 免疫调节 ，其 中 Ｔ ｌ Ｔ ２型细胞因子在妊娠过程 中的免疫 ｈ／ ｈ 调节作用 尤为引人关注 。白血病抑制 因子 （ Ｉ ）是一 中分 ＬＦ
米非司酮在妇产科临床应用进展
米非 司酮 在妇产 科临床应 用进展
宋清霞 2 1500 0 江苏苏州市枫桥人 民医院
用 于 避 孕 ：米 非 司 酮 用 于 紧急 避 孕 ，
避 孕 效 果 ：单 剂 量 6 0 0 ra g 可 达 1 0 0 ％ 单 ，
剂量 2 5 m g 有 效 率 为 7 4 ％
～
84 ％ 。
有报
道 指 出 ， 采 用 米 非 司 酮 2 5 ra g + 甲 氨 蝶 呤
明 ，R U4 8 6 可 通 过 抑 制 核 因子 KB ( N F — KB ) ” 0 的活 性 、 降 低 异 位 内膜 生 存 素 、 上
调凋亡 诱 导蛋 白 Fa x 及抑癌基 因 PTE N
基 因水平途 径 诱 导 异 位 内膜 细 胞 的凋亡
而 发挥治疗作用 。 治疗妇科其他疾病 ：美国 一 项 小 型 临
提 示 ， 米非 司 酮 在 宫 颈 癌 的治 疗 中 尤 ， 其
在阻断宿主细胞与 HP V 基 因组 发生整合
的早 期 宫 颈 癌 变 的治疗 中将起 重 要 作用 。
有研究提示 米 非司酮体外对 PR ( + ) 细
胞 有 明 显 抑 制 作 用 。 目前 体 内 外 研 究 发
米非司酮在妇产科临床应用论文
浅谈米非司酮在妇产科的临床应用体会中图分类号：r984文献标识码：b文章编号：1005-0515（2011）8-224-02米非司酮问世于1985年。
由上海计划生育科学研究所合成国产制剂(上海华联制药有限公司生产)。
早期用于药物流产的同时经大量的实践以后用于妇科和产科。
该药在生殖领域中的功用受人瞩目，它能有效抑制排卵、深解黄体，干扰子宫内膜的发育功能。
诱发宫颈成熟和增加子宫肌细胞对前列腺素的敏感性等作用。
是合成国产制剂并作为受体水平节制生育的堕胎药，其与前列腺素序贯用药后流产率超过95%，近年来，米非司酮试用于妇科性激素依赖性疾病。
由于其有效、方便、价廉和较少副作用等优点，而且具有良好的应用前景，这是妇产科又一突破性进展。
其功绩不亚于40年前口服避孕药的发明，人们把避孕药比喻作抗生素的发明。
近几年非米司酮在妇产科的应用，引起了临床高度重视，不断研究实践，现将我们对米非司酮在妇产科的临床应用体会分析如下：1 米非司酮的药物功能是在口服后85%被吸收，生物利用率高达60%，作用无直接关系，也无积累作用1.1 对性轴的作用：通过下丘脑、垂体、卵巢的作用。
可通过促性腺激素间接或直接作用于卵巢。
但因用药剂量和周期不同阶段，或病人间接反应性不同，而其结果变得异常复杂。
其在卵泡期、排卵期、黄体期发挥着不同的作用。
1.2 对子宫的作用1.2.1 对子宫内膜的作用该药可产生，如避孕药的子宫内膜腺体与间质不同，子宫内膜和月经周期不同步作用。
此作用常在用药后2d--3d出现，即使小剂量亦可抑制子宫内膜分泌现象。
故在黄体中晚期用药可使子宫内膜脱落。
出血与月经来潮。
但用量不大，则可出现少量短期出血。
随后黄体消退，再次月经来潮。
而大剂量时，可通过溶黄体作用经期提前。
该药对子宫内膜作用系通过竞争性结果黄体酮受体作用。
同时也可使蜕膜细胞变性，核分裂减少，继而导致绒毛组织变性，绒促性素(hcg)值下降和内源性前列素（pg）分泌增加，使蜕膜坏死出血和脱落。
米非司酮在妇产科疾病中的应用进展
50综述米非司酮在妇产科疾病中的应用进展王金福(天津市西青医院，天津300380)[中图分类号]R979．2[文献标识码]B学科分类代码：350．40文章编码：100l一813I(2008)05—0050—02米非司酮是一种炔诺酮衍生物，其与孕酮受体和糖皮质激素受体具有极强的亲和力，可竞争性抑制孕激素和糖皮质激素的作用，并具有抑制雌激素依赖性组织增生。
1。
和抗氧化作用‘2。
，由法国R ous sM—ucl“公司于20世纪80年代首先合成，又称R u468。
本文就米非司酮在妇产科的临床应用作一综述。
现就其在妇产科的临床应用介绍如下。
I米非司酮用于早期妊娠的终止用药方法：米非司酮9：00服50m g，2l：oo服25m g，连服2d，第3天晨空腹服米索前列醇(简称米索)O．6m g(每片0．2m g)，服药前后均禁食2h，服用米索后留院观察6h。
近年来米非司酮配伍米索终止早期妊娠已广泛用于临床，但部分患者因炎症多次连续药流、人流、瘢痕子宫等因素而致流产不全，出现部分宫内残留而需再次行清官术。
药流后宫内残留为粘连于官腔壁的部分少量绒毛胚胎组织，而米非司酮为受体水平抗孕激素，在体内与孕酮竞争抗体，引起蜕膜绒毛变性坏死，使之易与子宫壁分离，从而达到使其排出的目的，降低了药流、人流术后不全的再次清官率，同时减少了患者的痛苦。
服药期间也无明混不良反应，值得临床推广。
2米非司酮用于中期妊娠的终止最早的药物流产方案是米非司酮600m g顿服，48h后口服米索前列醇o．4m∥j。
此方案完全流产率可达95％，但副作用发生率较高。
M ecks t r ot h等po经临床研究发现，米非司酮的剂量由600m g减少到200m g并不影响其流产的效果，反而明显减少了恶心、呕吐及月经延迟等副作用。
目前较常用的服药方法：米非司酮上午服25m g，下午服25—l l g，连用3d，第4天7：00空腹服米索0．6m g，观察2h，如无宫缩、阴道出血及妊娠物排出，再加服米索0．2m g。
米非司酮治疗子宫内膜异位症研究进展
素受体的结合剂 ，对孕激素受体的亲和力是孕激素 的 ２ ０ 制 异 位 子 宫 内膜 问质 细 胞 内血 小 板 衍 生 生 长 因子 （ Ｄ Ｆ ） ～１ Ｐ Ｇ 倍 ，可直接作用 于下丘脑 一 垂体一 巢轴 ，抑制 孕激 素 的分 ｍＲＮ 和 Ｐ ＧＦ蛋 白的 表 达 ，抑 制 异 位 内膜 组 织 血 管 内皮 卵 Ａ Ｄ 泌 ，并可使垂体促性腺 细胞 出现形态结 构改变 ，Ｆ Ｈ、Ｌ Ｓ Ｈ 生长 因子 （ Ｇ ）及 Ｐ Ｆ的产生 ，抑制内膜螺旋 动脉 的 ＶＥ Ｆ ＤＧ 细 胞 数量 减 少 和 体 积 减 小 ［ 。 同 时 ，ＲＵ４ ６能 够 下 调 异 位 血 管 生 长 ，具 有 干 扰 、控 制 Ｅ 患 者 在 位 内膜 的生 物 学 活 １ ］ ８ Ｍｓ
５ 关 键 步 骤 ：子宫 内膜 细胞 黏 附 到 腹 膜 表 面 并 侵 入 腹 膜 间 个
１ ．子 宫内膜 异位 症 ：１ ９ ９ １年 Ｋｅｔｌ １ ｔ 等［ ｅ 阳首次 报道
了 Ｒ ８ 疗 Ｅ 患者 ，并 分 别 探 讨 不 同 剂量 、不 同时 间 Ｕ４ ６治 Ｍｓ 的 疗 效 ，包 括 １０ｍｇ ｄ ３ 月 ；５ ／ （ ２ｍｇｋ ／ ０ ／ ， 个 ０ｍｇ ｄ 或 ／ ｇ ｄ ，３个 月 ； １ ／ ，６个 月 和 ５ｍｇ ｄ ６ 月 ， 于 月 桂芳 ＿］ ３ １采用 Ｒ １ Ｔ—Ｐ Ｒ Ｃ
方法研究 ３ ８例 Ｅ 患 者 ＲＵ４ ６治疗 前 后 病 理 组 织 中 金 属 Ｍｓ ８ 基 质 蛋 白酶 （ Ｐ 一 ＭＭ ） ２和 Ｍ ＭＰ一９ｍＲ ＮＡ 表 达 情 况 ，提
渐广泛 ，目前临床研究较 多的是 用 于治 疗 Ｅ 。现将 近年 Ｍｓ
和 在 位 内膜 Ｅ 、Ｐ 的 含 量 ， 阻 断 子 宫 内 膜 对 孕 激 素 的 反 Ｒ Ｒ
米非司酮治疗妇产科疾病的研究进展
作 用 明显 减 少 ， 与 口服 组 流产 率 差 异 无 显 著 性 汪 爱 平 ＿ ｊ 但 叫； ｌ ｌ 研 究 米 非 司 酮 配 伍 ＭＰ舌 下 含 服 加 阴 道 给 药 用 于 过 期 流 产 效 果 ， 果 完 全 流 产 率 为 ７ ． ９ （ ５ ５ ， 完 全 流 产 率 为 结 ７ ５ ％ ４ ／８） 不 ２ ．９ （２ ５ ） 方 法 安 全 、 便 ， 院 时 间 短 。另 外 米 非 司 酮 Ｏ６ ％ １ ／８ ， 简 住 能 使 子 宫 内膜 释 放 前 列 腺 素 ， 伍 ＭＰ具 有 诱 发 宫 缩 及 软 化 宫 配 颈 的双 重 作 用 ， 药后 部 分 患者 完 全 流 产 ， 免 手 术 痛 苦 ， 大 用 避 而
与钳 刮 手 术 进 行 流产 后 阴 道 出 血 量 的 比较 研 究 显 示 ， 刮 组 出 钳
血 量 为 （１ ９ ｍｌ米 非 司 酮 组 为 （ ８ ５ ｍｌ两 组 比 较 差 异 ７ ±３ ） ， ３ ±１ ） ， 有 高 度 显 著 性 （ ＜０ ０ ）米 非 司 酮 组 出 血 明显 较 少 ］另 有 Ｐ ．１ ， ３，
Ｆｅ ２０ ｂ． １１
米 非 司 酮 治 疗 妇 产 科 疾 病 的研 究 进 展
黄 宇 萍 （ 西 扶 绥 县 人 民 医 院 ， 西 扶 绥 ５ ２ ０ Ｅ—ｍａｌｈ ｐ ９ ９ １ ６ ｃ ｍ） 广 广 ３１０ ｉ： ｙ １ ６ ＠ ２ ．ｏ
关键 词 ：米 非 司 酮 ； 娠 妊 中 图 分 类 号 ：Ｒ７ ４． １ １ ２
文 献 标 识 码 ：Ａ
文章 编 号 ：１ ０ ０ １—５ １ （ ０ １ ０ —０ ７ ８ ７ ２ １ ） １ ０ ７—０ ３
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·综述·探讨米非司酮临床应用的研究进展于佳丽苏日娜无论是对米非司酮(Mifepristone)药理学机制或是其他实验研究,其目的均是旨在和临床密切结合,提供临床解决疾病与治疗干预的关键问题。
基础研究的深入为临床提供了一条新思路,如抗粘附、抗侵袭、抗血管形成以及芳香化酶抑制剂,环氧化酶抑制剂,抗孕激素,抗糖皮质激素作用等都为“靶向治疗”带来了生机[1]。
一、米非司酮的药理作用及人体药代动力学特征米非司酮是炔诺酮的衍生物,与炔诺酮不同的是在11β位上的4-二甲胺苯基和17α位上的丙炔基侧链,17α位上的取代基与孕激素受体(PR)具有较高的结合力,即与抗孕激素作用有关。
由于孕激素受体(PR)和糖皮质激素受体(GR)的C-末端氨基酸序列50%以上相同,因此它在抗孕激素作用的同时均呈现不同程度的抗糖皮质激素样作用,但因体内皮质激素浓度是孕酮的1000倍,因此治疗剂量的米非司酮主要呈现抗孕激素效应,大剂量时才呈现抗糖皮质激素样作用。
米非司酮药代动力学特征是吸收快,0·81h达峰值,血药峰值2·34mg/h,但个体差异明显,在体内消除缓慢,半衰期长(约34h)和微摩尔血清浓度高。
血清转运蛋白-al-酸性糖蛋白(AAG)调节米非司酮血清药代动力学[2]。
进入人体后生成具有生物学活性的代谢产物,作用呈剂量相关性,原型药物及其活性代谢产物具有抗孕激素和抗糖皮质激素作用。
口服耐受性好,不良反应与剂量和疗程相关,主要为低雌激素效应,包括潮热、多汗、关节疼痛、恶心和乏力等,也可出现转氨酶轻度升高、体重增加、皮肤和色素沉着等。
二、米非司酮的临床应用进展1.终止早孕的作用:米非司酮与米索前列醇联合用药被认为是目前较为理想的非手术流产的方法而广泛应用, 它通过竞争性结合孕酮受体,可直接作用于绒毛、蜕膜、胎盘、子宫内膜、子宫肌层及宫颈。
随着国内外对米非司酮终止早孕机制的进一步研究发现,它并非仅通过受体水平阻断孕酮的作用,而是多种机制共同发挥作用,为米非司酮行药流时副反应的克服及临床扩大应用奠定了基础。
2.米非司酮终止早孕的可能机制(1)米非司酮对绒毛滋养细胞雌激素受体(ER)孕激素受体(PR)的影响:米非司酮在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体,从而产生较强的抗孕酮作用,在转录和翻译水平抑制PR的合成。
抑制PR基因的表达,使ER,PR含量降低,其对PR的调节效应使蜕膜及绒毛组织变性,内源性前列腺素释放,促使LH下降,黄体溶解,使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产。
(2)米非司酮对Th1/Th2型细胞因子平衡的影响:妊娠期间母体通过复杂的细胞因子网络对整个妊娠过程进行免疫调节,其中Th1/Th2型细胞因子在妊娠过程中的免疫调节作用尤为引人关注。
白血病抑制因子(LIF)是一中分泌型糖蛋白,是维持子宫内膜容受性的标志性细胞因子,在促进胚泡早期分化、生长发育以及胎盘形成等方面起着重要作用,并与妊娠能否成功有着密切关系[4],国内学者研究发现:米非司酮通过抗孕激素抗糖皮质激素作用引起Th1/Th2型细胞因子平衡偏移,使Th1型细胞因子TNF-α增多,Th2型细胞因子IL-4减少,并通过旁分泌或(和)自分泌的方式使绒毛滋养细胞中的LIF表达下降,子宫内膜容受性下降,减弱LIF对胚泡着床,胚胎生长发育和分化,胎盘绒毛血管生成等的作用,导致正常妊娠无法维持而终止了怀孕[5]。
(3)米非司酮与凋亡的关系:另有研究发现米非司酮作用后的绒毛及蜕膜组织bax,fas及fas-L的蛋白表达量明显增加,而Survivin蛋白的表达量明显减少,认为米非司酮通过诱导促凋亡基因bax,fas及fas-L表达增加,抑凋亡基因Survivin表达减少来诱导和促使绒毛,蜕膜组织细胞凋亡,发挥抗早孕作用[6~8]。
目前临床上米非司酮已取代原有的雌激素类药物成为用于稽留流产的主要药物,其主要的副作用为流产不全,其发生率较高,多由于蜕膜或绒毛剥离不全或子宫收缩不良所致。
主要表现为较长时间的阴道流血,部分患者需行清宫术[9]。
导致米非司酮药流出血的原因是多方面的,包括细胞因素也包括细胞外基质因素,赵艳忠等[10]研究发现:药物流产后一部分蜕膜组织残留致使子宫持续出血是由于部分蜕膜组织未受到米非司酮的影响,孕激素仍在受体水平发挥作用,PR高表达致该部分蜕膜组织未发生凋亡,并持续分泌细胞外基质成分,使该部分组织粘连于子宫壁而不脱离以致持续性出血。
而PR高表达的原因可由于患者个体差异。
米非司酮具有弱的抗雌激素的特性,而雌激素促使子宫内膜增生,修复剥脱的子宫内膜创面。
米非司酮的抗孕激素特性可能使药物流产的子宫内膜修复障碍,子宫的敏感性降低而减弱前列腺素对子宫的收缩作用,使蜕膜不易排出而滞留宫腔,导致药物流产后子宫出血时间延长。
3.米非司酮的抗肿瘤作用:近年来研究发现,对性激素依赖的肿瘤患者,米非司酮通过多种机制发挥其抗肿瘤作用,在治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、宫颈癌及卵巢癌方面已初见成效:(1)米非司酮的抗血管生成作用:通过拮抗药源性或内源性孕激素对血管内皮生长因子(VEGF)及其mRNA的上调作用,抑制VEGF的生成。
米非司酮可能具有一定的抗肿瘤血管生成作用,从而使肌瘤体积明显缩小[11],在性激素依赖肿瘤及富含孕激素受体肿瘤中,米非司酮的这一作用可为辅助使用血管形成抑制剂治疗子宫肌瘤提供新的思路与理论参考[12]。
(2)米非司酮促进细胞凋亡,诱导细胞分化,抑制肿瘤细胞增殖。
通过调节bcl-2,bax,WAF-1等凋亡相关基因的表达促进细胞凋亡,诱导细胞分化,抑制肿瘤细胞增殖;通过下调巨噬细胞集落刺激因子受体的表达,调节蛋白激酶C信号转导通路的相关蛋白阻断神经酰胺糖基化,抑制癌细胞的转移,并提高癌细胞对相关化疗药物的敏感性。
Kamaradt等[13]发现,在C4-1宫颈癌细胞培养液中,米非司酮可逆转地塞米松对E6/E7mRNA的上调作用,恢复肿瘤细胞对放疗的敏感性,且上调野生型P53基因表达并诱导细胞凋亡,达到通过激素敏感型宫颈癌的放疗效果。
Lucci等[14]研究发现,米非司酮对PR阳性的卵巢癌细胞系均有不同程度的抗细胞增殖作用,并成剂量依赖性。
与卵巢癌一线化疗药物紫杉醇相比,10μg/ml的米非司酮对卵巢癌细胞的增殖抑制作用远较0·1μmol/ml的紫杉醇为强,并发现对难治性卵巢癌以及对化疗耐药或效果不佳者应用米非司酮仍会取得一定的疗效。
国外学者应用米非司酮治疗对他莫西芬耐药的晚期乳腺癌并取得了成功, 并发现米非司酮不仅明显抑制PR阳性的乳腺癌患者的肿瘤细胞的增殖活性,对PR阴性的乳腺癌患者,米非司酮通过诱导转化生长因子(TGF)β1的分泌增加并以时间-剂量依赖方式抑制癌细胞的生长,从而为非激素依赖性乳腺癌的治疗提供了新思路[15]。
另外,米非司酮因同时具有的抗糖皮质激素样作用,目前以开始用于临床上治疗库欣综合征,早老性痴呆和伴有高糖皮质激素血症的抑郁症妇女,患者的临床症状均有不同程度的改善[16]。
三、研究策略与临床循证目前,米非司酮在临床的应用虽已较广泛,但仍停留在临床实验性用药阶段,临床医生还是在凭借临床经验来指导用药,尚缺乏一个统一的用药标准。
循证医学研究是系统、准确评价米非司酮用于临床治疗有效性和安全性的必要工作。
虽然做了不少临床工作,但尚缺乏循证医学方面的研究。
比如,药物治疗主要针对疑似患者、确诊病例、复发病例还是作为手术后的辅助治疗或长期用药等,这些情况的各种药物治疗效果的评价依然缺乏循证医学方面的研究。
首先要有规范的治疗方案,并有前瞻性多中心大样本的对照研究,才能有科学的、指导性的证据。
同样,长期用药时间的确定、药物治疗妊娠的负面影响等,无论是新问题还是老问题,都需要更多、更好的证据。
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