固体脂质纳米粒的研究概述
固体脂质纳米粒的研究进展
固体脂质纳米粒的研究进展摘要：[目的] 综述固体脂质纳米粒的制备方法、特点及应用进展。
[方法] 以国内和国外有代表性的文献资料为依据，将固体脂质纳米粒的制备方法、特点及应用等情况进行进一步的分析，归纳与总结。
[结果] 固体脂质纳米粒的制备方法较多且各有其优缺点，固体脂质纳米粒的临床应用效果显著。
[结论] 固体脂质纳米粒是一种性能优异，可供多种给药途径、有发展前景的新型给药系统。
关键词:固体脂质纳米粒；制备方法；药物载体1.前言脂质体、微乳、微球、聚合物纳米球等多种药物载体系统具有生物可降解性差、存在细胞毒性以及不易提高制备规模等缺点。
固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLN）以生理相容性好的高熔点脂质为骨架材料制成的物理稳定性高，药物泄露少，缓释性好，毒性较低的纳米球。
2.SLN的组成2.1脂质材料SLN的基质多为天然的或合成的具有生物相容性且可生物降解的类脂类，主要包括：脂肪酸类、甘油酯类、类固醇类和蜡质类。
2.2 乳化剂乳化剂的选择依赖于给药途径。
对于非肠道给药的体系，乳化剂的选择较受限制，主要考虑乳化剂的毒性、刺激性。
实际研究工作中，通常根据所要制备SLN 纳米粒子中药物的理化性质不同，来选择适宜的载体材料。
3.物理稳定性3.1 药物的析出饱和脂肪酸甘油酯主要有亚稳态的α、β＇和稳定的β晶型，而硬脂酸主要有A、B、C三种晶型。
贮存的条件和时间不同会使晶格形态发生改变，例如晶格的老化( annealing)或多晶型转变，晶格越来越有序，容纳药物的能力降低，药物逐渐析出。
三肉豆蔻酸甘油酯SLN的多晶型转变的速度快于三硬脂酸甘油酯，后者由于转型缓慢，更易将药物分子从晶格中挤出。
3.2 过冷态某些甘油脂类(三月桂酸甘油酯等)制成SLN之后，其熔点以及重结晶温度下降幅度较大。
当重结晶的温度远远低于室温时，这些SLN在室温下并不会固化，而是仍然以液态存在。
SLN呈液态时对脂溶性药物的包封率会更高，但这也会减弱甚至消除纳米粒原有的缓释的功能。
固体脂质体纳米粒制备方法的研究进展.
固体脂质体纳米粒制备方法的研究进展固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）又称固体脂质体，是一种室温下为固态的天然或合成的脂质体或类脂纳米粒子。
SLN 的研究始于 20 世纪 90 年代，是一种以硬脂酸、卵磷脂、三酰甘油等脂类原料为基质，将药物包裹于类脂核中制成 50 ~ 1000 nm 粒径的固体脂质粒子给药体系[1-2]。
SLN 常温下为固态，具有以下四方面特点：①良好的生物兼容性；②能有效地控制药物释放，并可有效避免药物的降解和泄漏；③适合于多种给药途径；④稳定性好，能提高不稳定药物的稳定性[3]。
另外 SLN 在很多疾病特别是在癌症治疗中也显示了特殊的优越性[4]，Stevens 等[5]研究发现，叶酸受体靶向系统与 SLN 的联合应用与对照组（叶酸受体靶向系统）相比较，前者明显增加了药物的在体摄取和在叶酸受体细胞系中的细胞毒性，改善了对肿瘤生长的抑制作用，同时也提高了嫁接肿瘤小鼠的存活率。
SLN 主要适于包裹水溶性低的药物，用作静脉注射或局部给药，或作为靶向定位和控释作用的载体[6]。
何林等[7]研究了肝靶向阿克拉毒素 A（Aclacinomycin-A，ACM-A）固体脂质纳米粒（ACM-A-SLN）的性质，实验表明 ACM-A-SLN 体系在肝脑中的药物浓度是对照组 ACM-A 浓度的近 3 倍，具有良好的靶向性。
相对于常见的药物载体，如脂肪乳、脂质体、聚合物纳米微粒等存在的热力学不稳定、毒副作用大以及易被单核-吞噬细胞消除等不足的脂类物质，SLN 对机体没有任何的毒副作用，具有明显的优势。
SLN 作为药物传递系统载体，除上述特点之外，还具有载药能力强、对靶器官有特异趋向性、成本低和利于大规模生产等优点[8]。
近年来，鉴于 SLN 独特的优势，针对其作为药物或食品载体系统等方面的研究越来越多。
本文就目前SLN 的制备方法、制备过程中的主要影响因素进行综述。
固体脂质纳米粒技术及其应用探析
固体脂质纳米粒技术及其应用探析【摘要】固体脂质纳米粒属于亚微粒给药系统，制备方式和给药途径相对较多，虽存在载药量、稳定性等问题，但发展前景仍然非常广阔。
本文在简单介绍固体脂质纳米粒的基础上，从制备、给药、存在问题等方面对相关问题进行了深入讨论，并对其发展前景进行了展望。
【关键词】sln；给药系统；药物载体固体脂质纳米粒，即solid lipid nanoparticles，简称sln，是继上世纪90年代的乳剂、脂质体、微粒、毫微粒之后发展起来的新一代亚微粒给药系统（粒径10~1000nm的胶体给药系统），其载体为固态天然或合成的，具有生物可降解、生物相容性好、毒性低特点的类脂，药物以包裹或吸附的形式置于脂质膜中，能够避免药物降解、控制药物释放。
固体脂质纳米粒的制备方式和给药途径相对较多，且因具有以上优势，因此在新药开发中的前景非常广阔。
1 固体脂质纳米粒所需载体材料与乳化剂生理相容，且能够生物降解的天然或合成类脂是固体脂质纳米粒的基质，其中，脂肪酸类包括二十二酸、癸酸、棕榈酸、硬脂酸；甘油酯类包括三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯等；蜡质类、类固醇类主要包括鲸蜡醇十六酸酯以及胆固醇。
在制备固体脂质纳米粒时，常用的乳化剂包括卵磷脂、蛋黄磷脂、大豆磷脂等；短链醇类包括丁酸、丁醇等；胆酸盐类主要包括牛磺胆酸钠、胆酸钠等；非离子表面活性剂主要包括泰洛沙姆等。
2 固体脂质纳米粒的制备方法分析2.1 微乳法采用此种方法时，工作人员会对低熔点脂质载体进行加热，待温度略高于熔点时使其熔化，随后将亲脂类药物加入溶解，再通过乳化、助乳化剂进行乳化，最后向熔融脂质中加入热的水溶液，得到的o/w型微乳具有较高的热力学与外观稳定性。
搅拌条件下将微乳分散到2~3℃的冷水当中，形成固体脂质纳米粒分散体系。
2.2 高压乳匀法在制备固体脂质纳米粒的过程中，高压乳匀法的应用最为广泛，此法的匀质原理如下：流体在高压泵的作用下通过若干微米小孔，在高速冲击以及减压膨胀的共同作用下，液体内会形成强劲的涡穴和湍流，乳状液因此被粉碎成大量的微小珠滴。
【2019年整理】固体脂质纳米粒的研究及应用
固体脂质纳米粒的研究及应用刘春喜1，张娜1*（1.山东大学药学院，济南250012；）摘要自Müller 等人首次提出固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLN) 以来，SLN作为一种新型的脂质药物传输载体而备受关注。
SLN用生理相容性的脂质或类脂质等常用的药剂辅料制备而成，综合了其他微粒传输系统如聚合物纳米粒、脂肪乳和脂质体的种种优点，包括物理稳定性高；防止药物降解，提高药物稳定性；缓释性能好，耐受性强等等。
此领域的研究表明，在最佳条件下，SLN可适用于疏水或亲水性药物的传递，从而实现最佳微粒载体系统的要求。
本文将综述SLN在基因传递、蛋白多肽类药物非注射给药、难溶性药物增溶及靶向给药系统中的研究和应用。
关键词：固体脂质纳米粒；基因传递；蛋白多肽类药物非注射给药；难溶性药物增溶；靶向给药系统Studies and applications on Solid lipid nanoparticlesLIU Chun-xi1, ZHANG Na1*(1. School of Pharmaceutical Science, Shan dong University, Ji’nan 250012, China)AbstractSince their first description by Müller et al., solid lipid nanoparticles (SLN) have attracted increasing attention as an efficient and non-toxic alternative lipophilic colloidal drug carrier prepared with common pharmaceutical excipients such as physiological fatty substance or lipid. Solid lipid nanoparticles combine the advantages of polymeric nanoparticles, lipid emulsions and liposomes, such as physical stability, protection of incorporated labile drugs from degradation, controlled release, excellent tolerability and so on, while simultaneously avoiding their disadvantages.The research work developed in the area confirms that under optimized conditions, they can be produced to incorporate hydrophobic or hydrophilic molecules and seem to fulfill the requirements for an optimum particulate carrier system. In this article, the applications of SLN in gene delivery, non-injection system for protein and polypeptide, solubilizaion and targeted drug delivery system will be reviewed.Key words: solid lipid nanoparticles, gene delivery, non-injection system for protein and polypeptide, solubilizaion, targeted drug delivery system固体脂质纳米粒( solid lipid nanoparticles, SLN) 是新型的亚微粒胶体给药系统，其研究始于20 世纪90 年代[1]。
固体脂质纳米粒在提高长春西丁口服生物利用度的应用研究
固体脂质纳米粒在提高长春西丁口服生物利用度的应用研究摘要：目的：以单硬脂酸甘油脂为载体，采用超声溶解-乳化技术制备具有狭窄粒径分布的长春西丁纳米分散制剂。
方法：采用超声溶解-乳化技术制备出纳米粒，操作在50摄氏度下进行以增加脂质的载药能力。
分别对长春西丁固体脂质纳米粒的平均粒径分布、平均小滴分布、载药量、包封率、zeta电位、长期物理稳定性进行了细致的研究。
利用透析袋对两种长春西丁固体脂质纳米粒的体外释药进行研究。
药动学研究采用小白鼠进行操作，分别给小白鼠以10mg/kg口服不同剂型的长春西丁制剂，结果发现长春西丁固体脂质纳米粒的相对生物利用度明显高于长春西丁溶液。
表面活性剂的比例对长春西丁固体脂质纳米粒的口服吸收有显著的影响。
我们对长春西丁固体脂质纳米粒的口服吸收机制进行了讨论。
结果：利用固体脂质纳米粒能显著提高长春西丁的吸收。
结论：固体脂质纳米粒可以提高水难溶药物的口服生物利用度。
1.背景介绍：研究报道[1]，相对于传统的聚合纳米粒，固体脂质纳米粒是一种新型的药物给药系统。
固体脂质纳米粒比聚合纳米粒有一个明显的优点，那就是：固体脂质纳米粒的脂质骨架采用生理相容性的脂质材料，这种脂质材料降低了急性和慢性毒性的可能[2]。
在室温下，固体脂质纳米粒以固体状态存在[3～4]。
固体脂质纳米粒集聚和纳米粒、乳剂、脂质体的优点于一身[5]。
采用高压乳匀技术可以对固体脂质纳米粒进行大规模生产[6]。
像微乳和脂质体一样，固体脂质纳米粒具有低毒性的优点；和聚合纳米粒相似，固体脂质纳米粒由于具有脂质骨架而能持续释放药物。
另外，固体脂质纳米粒经胃肠道给药还有很好的组织靶向性作用[7～8]。
溶剂蒸发法[9～10]制备固体脂质纳米粒依靠水不溶性溶剂，在水中快速形成水包油乳剂，由于有机溶剂从小滴到连续相的扩散，溶解在有机溶剂中的药物迅速固化而成纳米粒。
但是，溶剂蒸发法制备的固体脂质纳米粒时常粒径大并且分布范围宽。
本文的研究目的就在于用单硬脂酸甘油脂和不同的乳化剂采用超声溶解技术去研究溶剂蒸发法制备粒径分布范围窄并且小于100nm的载药固体脂质纳米粒的可行性。
关于固体脂质纳米粒的调研报告
关于纳米药物系统的行业调研报告前言随着现代给药系统理论的研究不断深入，高分子科学的不断发展，药物系统的研究品种和剂型也在不断变化和增多。
新兴的科技也在不断应用于药物制剂领域，纳米技术就是其中较为成熟的一种技术，已经被普遍应用于各个领域和医药卫生行业。
尤其在药物制剂方面作用更突出。
研究发现大多数物质一旦达到纳米的尺度时，其物质的性能就很可能发生突变，出现一些不同于其宏观形式与分子形式的特殊性能这些特点都可以作为新型药物开发的基础，标志着药物研发进人一个全新的时代。
因为现代药学制剂的研究就是利用新型高科技的手段，制造新型药物，摒弃传统药物的束缚，使药物具有更多的优点，纳米药物就具有这些优点。
为人们更好的战胜疾病提供了可能和帮助。
一、发展历史与背景1.1什么是纳米技术纳米，作为一种长度单位，符号为nm。
1纳米相当于1毫微米，也就是十亿分之一米，大约10个原子的总长度。
纳米科学与技术，有时简称为纳米技术，是研究结构尺寸在0.1一100nm范围内电子、原子以及分子内的一般运动规律和特性的一项崭新的技术，也就是纳米级的制造技术。
科学家们在不断的研究，发现在物质构成的过程中，纳米尺度下隔离出来的可数原子或分子，可以显著地表现出许多新的特性，合理的利用这些特性制造具有特定功能的设备的技术，就是所谓的纳米技术。
纳米技术其实就是一种用单个原子、分子射程物质的技术。
据研究发现，迄今为止，纳米技术经历了三种概念，具体分别为：首先是1986年由美国的科学家德雷克斯勒博士提出的分子纳米技术，主要是在《创造的机器》一书中进行了描述。
通过这一描述我们可以得到，纳米技术可以使分子组合的机器实现实用化，因此可以将所有不同类型的分子进行重新组合，就可以得到各种各样的分子结构，可惜当时的研究并未将这一概念推广，也就是说分子纳米技术学说未取得重大进展；其次是把纳米技术的概念定位为微加工技术的极限。
换句话说就是通过在纳米精度层面的“加工”来人工形成纳米大小的结构物质的一种技术。
固体脂质纳米粒的研究进展
2 使用混合乳化剂
Jenning等发现，在制备维生素A2二十二烷酸甘油酯SLN时，只加入 一种乳化剂，则亚稳态晶型β'可快速转变为β，导致药物析出，若使用混 合乳化剂，则能有效稳定于亚稳态晶型。
3 其它方法
除以上方法外，降低粒径、提高表面活性剂用量、降低脂质用量也可延 缓脂质的重结晶。
夏爱晓 长春新碱固体脂质纳米粒的制备工艺优化 用于治疗急性淋巴细胞性白血病， 疗效较好 ，但神经毒性大，且对 光不稳定，临床使用不便。采用复乳-溶剂扩散法制备长春新碱固体 脂质纳米粒，将药物包裹于类脂核中而使药物稳定性增加，并可改变 被包封药物的体内分布，使药物主要在骨髓、脾、肺和肝等组织器官 中积蓄，从而提高药物的治疗指数，具有缓控释、靶向、低毒等优点。
3 倍他环糊精包合物
氢化可的松、氢化可的松-倍他环糊精、氢化可的松-HP-倍他环糊精的硬脂 酸-水的分配系数各为1.6、1.9、2.0。包合物制成硬脂酸SLN后, 包封率较游 离药物提高1倍, 释药速度也降低。
小结与展望
总之,SLN是新一代亚微粒给药系统,极具发 展和应用前景的新型药物载体,因其独特的 优点和广泛的应用范围, 在新药开发领域 中举足轻重。随着对SLN研究的日益深入、 全面,相信SLN将很快由实验室进入工业化 大生产。
2.物理稳定性
尽管SLN与脂肪乳在组成与制备方面极其相似，但SLN不可简单视作 “乳滴固化”的胶态脂质分散体系，SLN分散液实质上是一个多相体 系，包括胶束、脂质体、过冷熔融液和药物晶体等其他胶体微粒。 存放过程中稳定性差，可能发生粒径增长或药物降解等现象。
2.1过冷态
指当温度降至脂质熔点以下时脂质仍不结晶的现象,在SLN体系中较 为常见。“过冷态”形成与结晶过程的粒径依赖性有关，粒径越小,脂质 越不易结晶,越易形成“过冷态”。
固体脂质体纳米粒PPT课件
药物负载能力有限
固体脂质体的药物负载能力相对较低，可 能无法满足某些药物的治疗需求。
体内分布和代谢特性需进一步研 究
固体脂质体在体内的分布和代谢特性尚不 明确，需要进一步研究以优化其药物传递 效果。
未来的发展方向
新型制备技术的研发
针对现有制备工艺的限制，未来可以探索新型的制备技术，如微流控 技术、超声波技术等，以提高固体脂质体的制备效率和稳定性。
降低免疫反应
固体脂质体作为基因传递 载体，可降低免疫系统对 基因的识别和攻击，减少 免疫反应。
在化妆品和护肤品中的应用
润和保湿效果。
皮肤修复
固体脂质体可促进皮肤细胞的再生 和修复，改善皮肤质地和弹性。
防晒作用
固体脂质体可包裹防晒剂，在皮肤 表面形成保护层，防止紫外线对皮 肤的伤害。
在其他领域的应用
生物成像
固体脂质体可用于生物成像技术，作为示踪剂或标记物，用于监测生物体内的 药物分布和代谢。
靶向治疗
通过修饰固体脂质体的表面，使其能够与特定细胞或组织结合，实现靶向治疗 和诊断。
03 固体脂质体的研究进展
新型固体脂质体的研究
新型固体脂质体的制备技术
采用先进的制备技术，如微乳液法、超声波法等，以提高固体脂质体的稳定性和 载药能力。
新型固体脂质体材料的研发
寻找新型的固体脂质体材料，以提高药物负载能力和稳定性。
体内外评价方法的建立和完善
建立和完善固体脂质体的体内外评价方法，以更好地评估其药物传递 效果和安全性。
临床应用研究
开展固体脂质体的临床应用研究，以验证其在治疗疾病中的效果和安 全性。
前景展望
• 随着科技的不断进步和研究的深入，固体脂质体纳米粒作为一 种新型的药物传递系统，在药物制剂领域具有广阔的应用前景。 未来，随着制备技术的改进和新材料的发现，固体脂质体纳米 粒有望在更多领域发挥重要作用，为人类健康事业做出更大的 贡献。
固体脂质体纳米粒PPT课件
热融分散法
热融分散法是将脂质材料加热 融化后，加入药物和辅料，通 过搅拌、冷却等步骤制备出固 体脂质体纳米粒。
热融分散法的优点是制备过程 简单、对药物活性影响较小。
缺点是需要使用高温，可能对 某些药物稳定性产生影响，且 脂质材料在高温下容易氧化。
药物传递与控释性能
药物传递
固体脂质体可作为药物载体，将药物包裹在脂质膜内，实现药物的靶向传递和 控释。
控释性能
通过调节固体脂质体的膜结构和药物与膜的相互作用，可实现药物的缓慢释放 和控制释放。
表面修饰与功能化
表面修饰
通过化学或物理方法对固体脂质体表面进行修饰，以提高其在生物体内的靶向性 和生物相容性。
药物控释
固体脂质体纳米粒能够控制药物的释放速度，实现药物的缓 释和长效作用，减少给药频率，提高患者的依从性。
免疫治疗与基因治疗
免疫治疗
固体脂质体纳米粒作为免疫佐剂，能 够增强机体的免疫应答，提高抗肿瘤 和抗病毒效果。
基因治疗
固体脂质体纳米粒能够作为基因载体， 将治疗基因导入病变细胞，对基因进 行调控或修复，从而达到治疗疾病的 目的。
其他制备技术
01
其他制备技术包括溶剂挥发法、 超声波法、高压均质法等。
02
这些方法各有优缺点，可以根据 具体需求选择合适的方法进行制 备。
04
固体脂质体纳米粒在药 物传递系统中的应用
靶向给药与药物控释
靶向给药
固体脂质体纳米粒能够将药物定向传递到病变部位，提高药 物的局部浓度，降低对正常组织的损伤。
VS
成本控制
降低生产成本是关键，需要优化工艺、降 低原材料消耗和减少废弃物排放。
固体脂质纳米粒研究进展
固体脂质纳米粒研究进展【关键词】固体脂质纳米粒【关键词】固体脂质纳米粒；综述；制备；给药途径0引言固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是指粒径在10~1000 nm之间的固态胶体颗粒，它以固态天然或合成的类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成固体胶粒给药系统，是20世纪90年代初发展起来的一种可替代乳剂、脂质体和聚合物纳米粒的新型胶体给药系统［1］. 其突出的优点是生理相容性好并可生物降解，可控制药物释放及有良好的靶向性，同时避免了有机溶剂不能完全去除的缺点［2，3］. 我们综述其制备方法和给药途径，提出当前所存在的问题及应用展望.1SLN的制备方法1.1薄膜超声分散法将类脂和药物等溶于适宜的有机溶剂中，减压旋转蒸发除去有机溶剂，形成一层脂质薄膜，加入含有乳化剂的水溶液后，用带有探头的超声仪进行超声分散，即可得到小而均匀的SLN. Hodoshima等［4］以合成的聚乙二醇类脂（PEGlipid）与卵磷脂（PC）或二棕榈酰磷酯酰胆碱（DPPC）为乳化剂，制备4O 四氢吡喃阿霉素（THPADM）前体药物的SLN，先将THPADM酯化，然后与PEGlipid，PC或DPPC，三油酸甘油酯或大豆油以3∶5∶5∶7的比例溶于二氯甲烷甲醇（4∶1）混合溶剂中，减压旋转蒸发使成一层薄的脂质膜，再加入0.24mol/L的甘油溶液，超声分散，得粒径为30~50 nm的SLN. 冰箱放置20 mo，其粒径及粒径分布均无明显变化. 薛克昌等［5］将360 mg大豆磷脂和39.4 mg十六酸拉米夫定酯（LAP）溶于50 mL氯仿，旋转蒸发除去氯仿，加入60 g/L 甘露醇水溶液，超声分散后得到十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPSLN），HPLC法测得其载药量为9.6%，包封率为97.69%.1.2高压乳匀法又名高压均质法，其原理是在高压泵作用下（100~2000 Pa）使流体通过一个仅有几个微米的狭缝，流体在突然减压膨胀和高速冲击碰撞双重作用下内部形成很强的湍流和涡穴，使乳状液被粉碎成微小珠滴，按工艺的不同可分为热乳匀法和冷乳匀法.1.2.1热乳匀法将类脂加热熔融后加入药物，熔融物分散于热的乳化剂水溶液中形成初乳，初乳在高于类脂熔点的温度下经高压匀质形成纳米乳，室温下纳米乳冷却固化即形成SLN. 制得的SLN粒径小且分布窄，但长时间高温条件可能导致药物发生降解. Wissing等［6］用此法制备了作为防晒剂载体的SLN，平均粒径200 nm. 体外释放和穿透实验证明此SLN具有很好的缓释性能，并且在高的载药量时扩散系数低，能长久的覆在皮肤表面.1.2.2冷乳匀法先将载药类脂熔融物在液氮（或干冰）中固化，然后研磨成粒径为50~100 μm的颗粒，再将其分散于乳化剂水溶液中形成初乳，最后在室温（或低于室温）下高压匀质即得. 较之热乳匀法粒径变大，粒度变宽. 为达到和热乳匀法相近的粒径需增加循环处理次数［7］. 此法优点［8］是：使药物暴露于热环境中时间短，降低高温引起的敏感性药物的降解；降低乳化过程中药物在水相中的分布；避免纳米乳结晶步骤复杂化所引起的几种中间相的形成.1.3乳化溶剂挥发法将脂质材料溶于与水不相溶的有机溶剂（如环己烷）中，然后在含有表面活性剂的水相中乳化，挥去有机溶剂，脂质就会从水相中沉淀出而得到SLN. 粒径的大小取决于脂质在溶剂中的浓度，一般脂质含量为50 g/kg时所得粒径较小. 其优点是可避免加热，但有机溶剂的残留使得药物具有潜在的毒性. 应晓英等［9］用此法制得了卡马西平硬脂酸固体脂质纳米粒，平均粒径(120.0±9.8) nm，Zeta电位为(-50.6±3.3) mV，包封率89.8%，药物体外释放符合Higuchi线性方程，具有明显缓释作用.1.4微乳法通常先将脂质载体在65~70℃加热熔化，加入药物、乳化剂、辅助乳化剂和温水制成外观透明、热力学稳定的O/W型微乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于2~3℃冷水中，即可形成SLN分散体系. 热的微乳与冷水的体积比通常为1∶25到1∶50. 微乳制备十分简单，无需特殊设备，其粒径也足够小，分散过程不需要额外的能量即可获得亚微米范围的颗粒. Marengo等［10］发现热的微乳与冷水之间的温度差对制得的SLN的粒径大小起重要作用，微乳中的油滴的快速结晶有助于形成小粒径的SLN，并且避免油滴之间的融合.1.5溶剂分散法将脂质在一定温度下溶于有机溶剂，然后倒入酸性水相中调节Zeta电位，得到凝聚的SLN，离心分离即得. Hu等［11］将396 mg单硬脂酸甘油酯和4 mg氯倍他索丙酸酯在50℃水浴上溶于24 mL丙酮和乙醇（1∶1，V/V）的混合溶剂中，在机械搅拌下倒入适量的含10 g/L PVA的酸性水溶液中，室温400 r/min搅拌5 min，离心，重新混悬于水中，冷冻干燥得到SLN.2SLN的给药途径2.1静注给药SLN主要被制成胶体溶液或冻干粉针后静注给药，达到缓释、延长药物在循环系统或靶部位停留时间等目的. 薛克昌等［12］用自制的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPSLN）和半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）小鼠尾静脉注射，测定拉米夫定（LA）在血清及肝、肾、肺、脾中的浓度，结果表明LAPSLN和LAPGSLN有良好的肝靶向性，对提高疗效和降低毒副作用有一定意义. Yang等［13］报道了喜树碱SLN在小鼠体内的药动学特性和分布，与喜树碱溶液相比，SLN在组织中驻留时间延长，特别是在大脑、心脏和含有网状内皮细胞的组织内. 其中脑部曲线下面积（AUC）和平均驻留时间（MRT）分别提高10.4和4倍.2.2口服给药口服是最方便且最为患者所接受的给药方式. SLN可以液体形式口服，或干燥成粉末后加工成其他剂型，如片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和粉剂等. 口服后利用纳米颗粒的黏着性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收部位的停留时间和接触面积，提高药物的生物利用度，减少不规则吸收. SLN可替代赋形剂改善药物在胃肠道中的分布，保护多肽类药物免受胃肠道消化酶的降解，并可能通过其他转运途径促进吸收. 据Penkler等［14］报道，口服环孢霉素SLN在动物体内可以提高生物利用度和延长药物在血浆的停留时间. Bargoni等［15］报道，SLN在十二指肠给药后淋巴吸收增加.2.3肺部给药SLN用喷雾干燥法制成粉末，可用于肺部干粉吸入给药. SLN作为肺部药物传输系统尚未得到充分开发，但肺部中药物从SLN中的释放具有诸多优点，如可控制释药和延长释放时间等. 由于肺部的颗粒很容易被肺部巨噬细胞获取，可考虑靶向肺巨噬细胞，治疗巨噬细胞系统疾病［1］.2.4经皮给药SLN作为局部给药的主要优点在于可避免化学性质不稳定药物的降解. 同时，由于SLN可在皮肤表面形成一层膜，水分挥发导致SLN分散体发生形变，药物被挤出，从而提高药物经皮吸收量. SLN作为外用皮质类固醇类药物载体可明显增加皮肤对药物的吸收. Mima等［16］制备了泼尼卡酯（PC）的SLN 制剂，用角质化细胞和纤维母细胞的培养物，重新构建的表皮以及切割下来的人的皮肤来评价PCSLN制剂的毒性和药物的吸收性. 结果表明与PC乳膏剂相比，PCSLN 对皮肤的穿透性增加了30%. SLN还可作为防晒品的载体系统，Wissing等［6］发现，SLN本身具有物理防晒特性且可提供缓释给药作用，与抗紫外线药物合用制得防晒剂二苯酮SLN效果良好，使药物在皮肤表面存留时间延长.2.5眼部给药眼用制剂存在的主要问题是药物易从给药部位清除. SLN具有黏附性质，可延长在给药部位的滞留时间，从而有效提高疗效. Cavalli等［17］对妥布霉素（TOB）的SLN制剂的小鼠眼部给药进行了研究，发现TOBSLN能显著提高TOB的生物利用度，其在角膜表面和结膜囊中滞留时间明显延长.3SLN所存在的问题3.1载药量评价一药物载体系统是否适用的重要指标是载药能力，SLN载药量一般只有1%~5%（W/W）. 虽然也有提高SLN载药量的报道，如利多卡因和依托咪酯载药量为10％~20％，辅酶Q10为20％，泛癸利酮可达50％［18］，但过高的载药量又可能导致SLN凝胶化. 载药量问题限制了SLN的广泛应用.3.2稳定性尽管SLN与脂肪乳在组成与制备方面极其相似，但SLN不可简单视作“乳滴固化”的胶态脂质分散体系，SLN分散液实质上是一个多相体系，包括胶束、脂质体、过冷熔融液和药物晶体等其他胶体微粒. 存放过程中稳定性差，可能发生粒径增长或药物降解等现象.3.3突释效应Muhlen等［19］以丁卡因、依托咪酯和泼尼松为模型药物进行的体外药物释放研究显示，以丁卡因、依托咪酯为模型药物制得的SLN，药物在数分钟内即完全释放，且与所选用的类脂种类无关；而以泼尼松为模型药物时，药物先是突释，继而缓慢释放，且可维持释药近1 wk，该体系的释药速率还与类脂的种类关系密切，如选用山榆酸甘油酯为脂质，32 d内仅释药26%，而相同时间内胆固醇体系则释药58%.4小结与展望SLN是一种极有发展前景的新型亚微粒给药系统，有多种制备方法，可经多种途径给药，但载药量和稳定性等问题有待解决. 其主要优点是：颗粒粒径小，平均在纳米尺度，可用于注射给药；生理可接受，在制备过程中无有毒残留物；对亲脂性药物有足够的载药能力，通过工艺调整，还可以包封亲水性药物；延长药物释放达数日至数周；通过冷冻干燥或喷雾干燥还可制成固体粉末；通过对其表面进行特征修饰，可实现靶向给药. 我们相信在不久的将来，SLN的制剂可用于临床，造福于患者.【参考文献】［1］ Muller RH，Mader K，Gohla S. Solid lipid nanoparticles （SLN） for controlled drug deliverya review of the state of the art［J］. 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固体脂质纳米粒的研究概述东北第六制药厂(110043) 张晓明摘 要:目的:从固体脂质纳米载体的制备和剂型应用等方面阐述其研究进展情况。
方法:以国内外大量有代表性的论文为依据进行分析、归纳整理。
结果:固体脂质纳米粒的多种制备方法各有优缺点,以高压乳化法、微乳法较好,其低毒、靶向性好、缓控释药物能力强等优点决定其在剂型应用方面有很大潜力。
结论:固体脂质纳米粒是一种有巨大发展前景的新型给药系统。
关键词:固体脂质纳米粒 制备方法 给药途径 综述药物载体输送系统亚微粒(如微乳、微球、脂质体、药质体)的研究已成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。
纳米粒又称毫微粒,是一类由天然或合成的高分子材料制成的纳米级固态胶体颗粒,粒径为10~ 1000nm,分为纳米球和纳米囊。
药物可包埋或溶解在纳米粒的内部,也可吸附或偶合在其表面。
其既能改变药物的释放速度,又能影响药物的体内分布、提高生物利用度。
制备纳米粒的材料较多,大致可分为聚合物和脂质材料,前者制成的纳米粒称为聚合物纳米粒(po l y m er ic nanoparticles),后者称为固体脂质纳米粒(so li d li p i d nanoparticles, SLN) 1 。
SLN具有生理相容性好、可控制药物释放及良好的靶向性等优点。
下面就其制备方法及剂型应用等方面一一加以论述。
1 载药纳米粒的种类1.1 聚合物纳米粒其 2 由天然大分子材料或合成的聚合物材料,用分散单体的聚合法或聚合物的分散法制备而成。
如聚丙烯酰胺类、聚氰基丙烯酸烷酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。
聚合物系统的特点是便于化学修饰,包括嵌段和梳状聚合物的合成。
聚合物纳米粒的问题是制备过程中的有机溶剂残留,聚合物毒性和缺乏大规模的生产方式。
其制备方法有聚合反应法、超临界流体技术、盐析或乳化分散法等等。
1.2 纳米脂质体脂质体(脂质小囊)最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭的泡囊,现在可人工合成的一种具有同生物膜性质类似的磷质双分子层结构载体。
亲脂性药物可包封于脂质双层膜中,亲水性药物则溶解于水相内核中。
脂质体具有可保护药物免受降解,达到靶向部位和减少毒副作用等优点,同时脂质体膜易破裂、药物易渗漏、包封率低、释药快等也是其存在的缺陷。
纳米脂质体的制备方法主要有超声分散法、逆相蒸发法等,张磊等 3 用逆相蒸发-超声法制备了胰岛素纳米脂质体,平均粒径为83.3n m,包封率78.5%。
1.3 固体脂质纳米粒SLN是以多种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等为载体将药物包裹于类脂材料中制成固体颗粒。
SLN具有一定的缓释作用,主要适用于难溶性药物的包裹,被用作静脉注射或局部给药达到靶向定位和控释作用的载体,能避免药物的降解和泄漏。
它也具备39毒性低、能大规模生产的优点。
SLN主要适用于亲脂性药物,用于亲水性药物时存在包封率较低的缺陷。
2 SLN的制备方法2.1 高速剪切匀质和超声法这两种方法是最早用来制备SLN的方法,它们操作简单、应用广泛,其缺点是分散性能不好,超声时易被金属污染,因此限制了它们的应用。
2.2高压乳匀法它是制备SLN可靠而有力的技术 4 。
它可分为热乳匀法和冷乳匀法。
2.2.1 热乳匀法将脂质材料加热熔化,加入药物,熔融液分散于含有表面活性剂的水相中,然后通过高压乳匀机循环乳化,冷至室温或以下即得。
SLN粒径与匀化压力和乳匀次数有关,一般来说,温度越高,由于内相的粘度降低,SLN 粒径越小,但同时高温也使药物和载体的降解增加 5 。
2.2.2 冷乳匀法将药物溶解于熔融脂质材料中,固化后在液氮或干冰冷却下研磨到微米级尺寸,分散于含有表面活性剂的水相中,在低于脂质材料熔点温度下进行高压乳匀。
杨时成等 6 人用高压乳匀法研制的喜树碱固体脂质纳米粒,其平均粒径为196. 8NM,载药量为4.77%,包封率为99.51%。
2.3 溶剂挥发法将脂质材料溶于与水不相混溶的有机溶剂。
(如环己烷、氯仿)中,然后在水相中乳化,挥发溶剂,脂质在水介质中沉淀形成固体纳米粒 7 。
此法的优点是可以避免加热,缺点是有机溶剂的残留使药物有潜在毒性。
应晓英等 8 用此法制得卡马西平硬脂酸固体脂质纳米粒,平均粒径120.0 9.8n m,包封率89.8%,具有明显的缓释作用。
2.4 微乳法微乳法制备SLN通常先将脂质载体加热熔化,加入药物、乳化剂、辅助乳化剂和温水制成外观透明、热力学稳定的o/w型微乳,然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水(2 ~3 )中,即可形成SLN分散体系,所获得SLN的小颗粒尺寸是由微乳胶粒沉淀而成并非机械搅拌所致。
其缺点是稀释步骤使得所制备SLN含量相对于其他无稀释步骤的方法要低。
Roberta Cavalli等人用微乳法制备了可用于眼部给药的托普霉素SLN,平均粒径小于100n m,并做了相对生物利用度研究,生物利用度明显高于市用滴眼剂,并对眼的刺激小。
92.5 溶剂分散法将脂质在一定温度下溶于有机溶剂,然后倒入酸性(调节zata电位)水相中,得到凝聚的SLN,离心分离即可。
张惠宏等[10]用该法制备了丙酸倍氯米松固体脂质纳米粒,虽在最初3h有药物的突释现象,但在随后4h 药物的释放明显缓慢,每天释放约为药物总量的6%,实现药物的控释。
3 SLN给药途径的研究3.1 注射给药SLN主要被制成胶体溶液或冻干粉针后静注给药,达到缓释、延长药物在循环系统或靶部位的停留时间等目的 11,12 。
杨时成等 6 将喜树碱(C A)制成Po l o xa m er188包衣的固体脂质纳米粒混悬液,静脉注射后的结果为C A-SLN对心、脑有较好的靶向性和缓释作用,同时还降低C A对肾脏的毒性副作用。
研究表明,SLN的毒性比聚乳酸/羟基乙酸纳米粒的毒性低90%,比聚氰基丙稀酸纳米粒的毒性低99%,适于用作静脉给药系统的药物载体 13 。
3.2 口服给药SLN可用喷雾干燥或冷冻干燥法制成粉末添加到片剂基材中,制备丸剂时,SLN分散体可作为压模时的润滑剂,也可直接填充于硬胶囊或软胶囊中。
于波涛等通过比较自制的氟尿嘧啶类酯纳米粒冻干针剂和商用氟尿40嘧啶注射液在兔体内的药时过程均符合二室模型,但在药物动力学参数上存在明显差异,从而提示药物制成SLN后可以显著改变药物在体内的分布,最终达到靶向给药的目的 14 。
3.3 SLN的局部给药研究表明,SLN固体颗粒本身就具有对紫外吸收作用[15]。
当SLN包封在系统物理防晒时,配方会显示出防晒效果的协同作用。
同时可避免防晒分子渗透入皮肤所产生的发炎现象,从而显现出SLN在化妆品领域广大的发展前景。
3.4 SLN的肺部给药SLN可用喷雾干燥法制成粉末,用于肺部干粉吸入用药。
药物从肺部释放的主要优点是可控制释放曲线。
可考虑靶向肺巨噬细胞,因为肺部的颗粒很容易被肺部巨噬细胞获得。
此外,还有透皮给药[16]、眼部给药等,由于静脉注射给药对粒径的要求较高,使得它成为最有前途也是最具挑战性的给药途经。
4 结语虽然SLN在载药量、稳定性等方面尚存在一些问题,但其作为一种很有希望的新型载体系统,目前还处于研究阶段,其在靶向和缓控释方面仍是非常有吸引力的,相信它的发展和完善必将会使人类传统用药发生一场全新变革。
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