苯丙酮尿症

非经典型PKU：占1%~5%，神经系统症状出 现早且更为严重；重度6-PTS缺乏症早产率较 高，出生体重较低；
未经治疗PKU患者所生子女
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患儿初生时正常，通常在生后3～6个月开始 出现症状，以后症状渐趋典型。
（一）神经系统：生后4-9个月开始有明显的 智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚，近半数 合并有癫痫发作，其中约1/3为婴儿痉挛症， 多在生后18个月以前出现。约80%有脑电图 异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等， 癫痫发作可随年龄增长而变换发作形式，绝 大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精 神行为异常，如不进行及时合理的治疗最终 将造成中度至极重度的智力低下。
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4.酶学诊断
PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性， 临床少用．
经典型PKU： PAH活性仅为正常0~4.4%； 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常1.5%~34.5%；
非经典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活 性的检测可采用外周血红细胞、 白细胞或皮肤成纤维细胞测定。
原则：确定诊断立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸 的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按30～ 50mg/(kg·d)给予苯丙氨酸。
低苯丙氨酸奶粉：为PKU婴儿特制奶粉；随访血 phe正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。 引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食 物为主。
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低苯丙氨酸饮食：是目前治疗经典型PKU的惟一方 法。饮食疗法的原则是使苯丙氨酸的摄入量能保证 生长和代谢的最低需要量。苯丙氨酸是必须氨基酸， 供应不足也会导致生长发育迟缓，严重会导致死亡。 所以，苯丙氨酸既不能摄入太多，也不能摄入太少， 由于天然蛋白质中均含有4～6%的苯丙氨酸，所以 必须控制天然蛋白质的摄入，而以低或无苯丙氨酸 的奶粉、蛋白粉作为PKU患儿蛋白质的主要来源。 总蛋白质摄入量中80%来自人工蛋白质，20%来自 天然蛋白质，还要保证给予足够的热量。以维持血 清苯丙氨酸浓度在0.12～0.6mmol/L （2～ 10mg/dl）为宜。饮食控制至少需持续到青春期以 后。
可鉴别其他的 有机酸代谢缺陷，可检出扁桃 酸、2-羟基苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、4-羟 基苯乙酸、羟基苯乳酸升高。
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DNA分析
应用染色体原位杂交技术
PHA基因定位于21q22-24.1，突变位点达 300种以上，最常位于外显 子7； GTP-PH基因定位于14q22.1-22.2； DHPR基因定位于4p15.3； 6-PTS基因定位11 q22.3- 23.3
结论： 经典型PKU：血浆Phe浓 度不受BH4负荷的影响， Phe轻度下降； 非经典型PKU：口服BH4 后Phe明显下降。
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血浆游离氨基酸分析
氨基酸自动分析仪或高效液相色谱法进行定量分析 清晨空腹采血标本2mL，立即分离血清后置-80℃冰 箱保存待检。 可鉴别其他的氨基酸缺陷，PKU血苯丙氨酸增高。
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尿蝶呤图谱分析
新蝶呤 （Neo）
生物蝶呤 （ Bio）
N/B
BH4
PAH缺乏型（经典型PKU）
↑
DHPR缺乏型PKU
6Байду номын сангаасPTS缺乏型PKU
↑
GTPCH缺乏型PKU
↓
↑→
↑
↓
↓↑
↓→
应用高压液相层析（HPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物
蝶呤含量
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尿有机酸分析
气相/质谱仪分析： 尿标本：清晨首次尿5～10ml，不加任何防 腐剂，立即置-20℃冰箱保存待检；
苯丙酮尿症
概述
苯丙酮尿症是一种先天氨基酸代谢障碍性疾 病，由于染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨 酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(PA) 代谢障碍，尿中排出大量的苯丙酮酸等代谢 产物而得名。本病常引起中枢神经系统的损 伤。是引起小儿智残的重要疾病之一。我国 PKU的发病率约为1/16,500。
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由于该症患者肝脏中苯丙氨酸羟化酶的缺乏， 导致苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，而蓄积在 体内，引起中枢神经系统的损伤，同时导致 酪氨酸、多巴、肾上腺素、黑色素等生理活 性物质的合成障碍，引起一系列的病理改变。
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苯丙氨酸代谢途径
PAH 苯丙氨酸
BH4
酪氨酸
多巴
BH4
黑素
多巴胺
去甲肾上腺素
PAH 苯丙氨酸羟化酶 BH4 四氢生物蝶呤
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新生儿期筛查 血浆苯丙氨酸浓度测定 尿筛查 血浆游离氨基酸分析 尿液有机酸分析
酶学诊断 尿蝶呤图谱分析
DNA分析 头颅 CT和MRI 脑电图
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1.Guthrie法：此法是应用最早,最经济实用 的血苯丙氨酸半定量方法。其原理为：枯草 杆菌(ATCC-6633)的生长需要苯丙氨酸，在 含有β-2噻吩丙氨酸(抑制剂)培养基上，枯草 杆菌不能生长，当放入血滤纸片标本时，血 中的苯丙氨酸与培养基中的抑制剂相拮抗， 使血滤纸片周围出现明显的细菌生长环，我 们可以根据细菌生长环的大小，测定血滤纸 片中苯丙氨酸浓度（通常达1.2mmol/L或 20mg/dl）。
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3.氨基酸分析法：采用氨基酸分析仪进行血 氨基酸自动分析的一种定量方法。可以根据 苯丙氨酸、酪氨酸等氨基酸定量以及支链与 芳香族氨基酸的比例，对氨基酸代谢病进行 鉴别诊断。氨基酸分析法在区分苯丙酮尿症 类型及高苯丙氨酸血症鉴别上有很重要意义。
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血浆苯丙氨酸浓度测定
正常血苯丙氨酸浓度为0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dL), 若血苯丙氨酸＞1.2mmol/L，可确诊PKU ； 若血苯丙氨酸浓度在0.24~1.2mmol/L之间行苯丙氨酸负荷试验。 苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg
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实验室检查
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苯丙酮尿症是最早提出可治疗的遗传代谢性病之 一,如果早期诊断,及早治疗,可以使患儿免遭智力 损伤,能像正常人一样的生活。PKU典型症状出 现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现 症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时 机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确 诊，及时治疗。由于患儿在早期不出现症状，因 此，必须借助实验室检测来确定诊断。主要依据 血苯丙氨酸的测定，患儿血苯丙氨酸多在 20mg/dl以上。
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控制： 血苯丙氨酸浓度0.12～0.6mmol/L；
低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后；
PKUf妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨 酸饮食直至分娩，避免高苯丙氨酸血症 影响胎儿（小头畸形、智力低下）。
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食物中添加支链氨基酸（缬氨酸、亮氨 酸 、异亮氨酸），可竞争性抑制苯丙氨 酸进入脑，进而降低其对脑细胞的 毒性 作用。
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头颅CT和MRI：
表现为不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎 缩和脑白质脱髓鞘变。
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脑电图
80％PKU患儿脑电图异常,表现为高 峰节律紊乱、灶性棘波等。
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治疗
PKU为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗年 龄越小，效果越好（生后三周内治疗可有正 常智力）:
低苯丙氨酸饮食 药物
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低苯丙氨酸饮食
PCD:蝶呤-4 а-甲醇胺脱水酶
TPH:色氨酸-5-羟化酶
DHPR:二氢蝶呤还原酶
GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶 PAH:苯丙氨酸羟化酶 6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶 BH2:二氢生物蝶呤
SR:黑蝶呤还原酶 TH:酪氨酸羟化酶
BH4:四氢生物蝶呤9
临床表现
经典型PKU：占95%~99%，出生时可无任何 临床表现，通常3~6个月初现症状。重症患儿 生后一周可出现症状，如吸吮差，自主运动 减少等；
新生儿筛查
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（二）外貌：患儿生后由于黑色素缺乏，患 儿常表现为头发黄、皮肤和虹膜色浅。
（三）其他：血液中蓄积的苯丙氨酸经旁路 代谢后转化为苯丙酮酸、苯乙酸，自尿中大 量排出，因此，患儿尿液中常有令人不快的 鼠尿味。同时，患儿易合并有皮肤湿疹、呕 吐、腹泻烦躁、易激惹及程度不同的发育落 后。
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经典型PKU临床表现
苯丙酮酸
苯乙酸
苯乳酸
SR
BH4
DHPR BH2
黑素 四氢生物蝶呤 4а-甲醇胺
TH 多巴胺
PCD 原生蝶呤
去甲肾上腺素
TPH 5-羟色胺酸
5-羟色胺
6丙酮酰-四氢蝶呤
生物蝶呤
肾上腺素
6-PTS 三磷酸二氢新蝶呤
GTPCH
新蝶呤
同型香草酸 （从尿中排出）
5-羟基吲哚乙酸 （从尿中排出）
三磷酸鸟苷(GTP)
结果判断： 血苯丙氨酸＞1.2mmol/L，为经典型PKU； 血苯丙氨酸仍为 0.24~1.2mmol/L，则为高苯丙氨酸
血症。
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苯丙氨酸负荷试验
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血浆苯丙氨酸浓度测定
联合负荷试验：口服L-Phe 100mg/kg，3小时后口服 BH4 200mg/kg，分别于0 分钟、服Phe后3、7、11 小时后各抽血一次测Phe 浓度。
肾上腺素
同型香草酸 （从尿中排出）
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经典型PKU（ PAH缺乏）发病机制
PAH 苯丙氨酸
BH4
酪氨酸
多巴
BH4
黑素
多巴胺
2羟苯 乙酸
苯丙酮酸 苯乙酸
苯乳酸
去甲肾上腺素
肾上腺素
同型香草酸 （从尿中排出）
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非经典型PKU（ BH4缺乏）发病机制
苯丙氨酸
PAH
酪氨酸
多巴
色氨酸 BH4 BH4
2羟苯 乙酸
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药物治疗
BH4缺乏型PKU BH4 2～5mg/(kg·d)
5-羟色氨酸 3～4mg/(kg·d) L-DOPA 3～4mg/(kg·d)
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预防
避免近亲结婚，杂合子之间不宜婚配