国产琥乙红霉素组分和有关物质的分析
影响琥乙红霉素合成的主要因素
进入结晶过程的第二个过程— ——晶体成长过程，笔者称 之为慢加过程。即在 70 分钟内根据投料量的不同，均匀加入 一定量的水，防止晶核包藏溶液和杂质，以及晶体磨损现象的 发生。然后搅拌保精一小时，使晶核充分成长为晶体。 结晶过程加水量曲线，如图 1。
定，是因为红霉素的结构中具有脱氧氨基己糖（
）而
显弱碱性所致。因此，在缩合反应过程中，要保持在弱碱性条 件下进行，滴加时要控制 pH≤10，也即要控制好丁二酸单乙 酯酰氯滴加速度和滴加量，防止游离的 CL-和 H+结合使反应 液呈酸性，防止局部酸化，防止 pH＜8。易将 pH 控制在 8～10 之 间为宜，一旦局部酸化，在酸性条件下，红霉素将发生水解。反 应方程式为：
中图分类号：Ｒ９１４．５
文献标识码：Ｂ
文章编号：１６７２－８３５１（２０１４）０３－０１０７－０１
目前，国内琥乙红霉素合成的主要工艺是以硫氰酸红霉 素为起始原料，经水解生成红霉素，红霉素和丁二酸单乙酯酰 氯在具有 K2CO3 的四氢呋喃溶液中进行缩合反应，生成琥乙 红霉素，最后经结晶等工艺制得琥乙红霉素成品。
红霉素 H— —+ —H2→O 脱水红霉素 — —H+—H→2O 红霉素糖胺+红霉糖 笔者在实验中总结出缩合反应滴加丁二酸单乙酯酰氯的 曲线如下：
关于琥乙红霉素合成工艺的研究
关于琥乙红霉素合成工艺的研究【摘要】目的研究关于琥乙红霉素的合成工艺。
方法对近几年的文献资料进行归纳总结。
结果以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂进行合成，并寻找适宜的反应条件。
合成的产物使用薄层色谱或者红外光谱以及测熔点等方法进行检验。
结果所合成的产物质量以及生物学效价都符合药典标准，并且产率达到90%。
结论以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成的产率可达90%以上。
此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。
因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。
【关键词】琥乙红霉素合成工艺进展分析大环内酯类抗生素是由于分子结构中含有大环的内酯而得名，以红霉素为典型代表[1]。
琥乙红霉素是大内脂抗生素，为红霉素的琥珀酸与乙醇形成的脂类。
对肝脏的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比红霉素更加稳定，不同年龄阶段的患者可以服用。
近几年，用半化学合成法以红霉素为原料合成了很多抗生素新品种[2]。
其中以红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯为原料进行反应是琥乙红霉素广泛使用的合成方法[3-5]。
有资料表明，硫氰酸红霉素和红霉素相比，价格较便宜，而硫氰酸红霉素可以在一定条件下转变为红霉素。
因此本次研究选用了琥珀酸酐和硫氰酸红霉素作为起始运料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成琥乙红霉素。
先将合成的过程以及产率等结果大致报道如下。
1 实验过程1.1 实验仪器和试剂仪器主要有电热鼓风干燥器，旋转式蒸发器（Z F Q-85A），水冲真空泵（S H Z-3），红外光谱仪（F T I RM1730），熔点仪（RY-1），玻璃气流干燥器。
主要的试剂有琥珀酸酐（化学纯），硫氰酸红霉素（工业品），二氯亚砜（化学纯），碳酸钾（化学纯），磷酸二氢钠（化学纯）。
1.2 制备琥珀酸单乙酯将50ml乙醇和25g琥珀酸酐放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热回流2小时，减压蒸馏以收集馏分。
两种剂型琥乙红霉素药动学及生物等效性研究
两种剂型琥乙红霉素药动学及生物等效性研究
沈时鹏;吴铁松
【期刊名称】《海南医学院学报》
【年(卷),期】2013(019)002
【摘要】目的:研究山西旺龙药业有限公司生产的琥乙红霉素颗粒和西安利君制药有限公司研制的琥乙红霉素片剂是否具有生物等效性,能够互相替代;方法:健康受试者分别口服两种不同的琥乙红霉素制剂,通过微生物法测定受试者的血液和尿液样本,用3P87软件对数据进行分析;结果:两种制剂的药一时曲线以一级吸收双室模型拟合较好,两者的Cmax、Tmax、t1/2ka/h和AUC0-12/mg/h.L-1无显著性差异(P＞0.05);结论:研究证明山西旺龙药业有限公司生产的琥乙红霉素颗粒和西安利君制药有限公司研制的琥乙红霉素片剂在人体的相对生物利用度为(101.4±12.0)％,具有生物等效性.因此,他们的疗效相同,可以作为对方的替代药品使用.
【总页数】3页(P156-158)
【作者】沈时鹏;吴铁松
【作者单位】深圳市福田区妇幼保健院药剂科,广东深圳518026;深圳市观澜人民医院,广东深圳518000
【正文语种】中文
【中图分类】R97
【相关文献】
1.两种克拉霉素制剂在人体的药动学研究及生物等效性研究 [J], 应明
2.氯氮平两种剂型生物等效性的研究 [J], 华玉琴;王友兰;宿洁;于国英
3.两种磷酸川芎嗪制剂的人体药动学与生物等效性比较 [J], 黄一挚;陈朝
4.两种法罗培南制剂的人体药动学及生物等效性研究 [J], 朱旭;肇丽梅;邱枫;孙亚欣;何晓静;韦玉
5.头孢拉定三种口服剂型的药动学特性与生物等效性研究 [J], 葛庆华;周臻;支晓瑾;丁存刚;李雪宁
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影响琥乙红霉素合成的主要因素
Ｋ ２ ｃ ０ Ｈ ｃ Ｌ — Ｈ ２ Ｏ ＋ Ｃ Ｏ ２ ｆ ＋ Ｑ
因此 ， 缩合反应温度过高极不利于反应向正方向进行 。一 旦 反应温度过高 ， 正反应不完全 ， 有关物质含量将过 高。有关 物质是琥 乙红霉素一项重 要检测项 目， 《 中 国药典 》 （ ２ ０ １ ０ 版） 规 定琥 乙红霉素有关 物质 ≤５ ％。 所 以， 控制好缩合反应温度极
０
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酯酰氯 （ —‘ ＼／、 ０ ＼） 的结构 中具有游 离的氯离－ ￣（ Ｃ Ｌ 一 ） 易
和游 离的氢离 子（ Ｈ ） 结合， 而红霉 素在弱碱 性条件下 比较稳
显弱碱性所致 。因此 ， 在缩合反应过程 中 ， 要保持在 弱碱性条 件下进 行 ， 滴加 时要控制 ｐ Ｈ≤１ ０ ， 也即要控 制好 丁二酸单 乙 酯酰氯滴加速度 和滴加量 ，防止游离 的 Ｃ Ｌ 一 和Ｈ 结合使 反应 液呈酸性 ， 防止局部酸化 ， 防止 ｐ Ｈ＜ ８ 。 易将 ｐ Ｈ控制在 ８ — １ ０之 问为宜 ， 一旦局部酸化 ， 在酸性条件下 ， 红霉 素将发生水解 。反
一
目前 ，国内琥 乙红霉素合成的主要工艺是 以硫氰酸红霉 素为起始原料 ， 经水解生成 红霉 素 ， 红霉素 和丁二酸单 乙酯酰 氯在具有 Ｋ Ｃ Ｏ 的 四氢呋喃溶液 中进行缩合反应 ，生成琥 乙 红霉素 ， 最后 经结 晶等工艺制得琥 乙红霉素成品。 反应原理为 ： Ｃ ３ ７ Ｈ６ ７ Ｎ Ｏ Ｈ Ｃ Ｎ Ｓ Ｏ Ｈ 一 水解 Ｃ ３ Ｈ ６ ７ Ｎ Ｏ 硫氰酸红霉素— — ＋ 红霉 素 Ｃ ３ ７ Ｈ ９ Ｏ ３ Ｃ Ｌ 缩合反应 Ｃ ４ ３ Ｈ ７ ５ Ｎ Ｏ ｌ ６ 红霉素 丁二 酸单 乙酯酰氯— —＋ 琥 乙红霉素 在 诸多的合成过程 中，缩合反应 和结 晶过程是影 响琥 乙 红 霉素 质量 的两个最 主要环节 。因此 ， 影响缩合反应和结晶过 程 的主要 因素 ， 就是影响琥 乙红霉素合成 的主要 因素 。 １影 响 缩 合 反 应 的 因 素 １ ． １ ｐ Ｈ值及丁二酸单 乙酯酰氯加料速度 的影响 ：丁二酸单 乙
琥乙红霉素相关信息doc
7.0～9.0
照《中国药典》2015年四版pH值测定法（通则0631）测定
QC检查，1次/批
干燥失重
≤2.0%
照《中国药典》2015年
版四部干燥失重测定法（通则0830）测定
QC检查，1次/批
粒度
(不能过1号+能通过5号)筛的总和≤15%
照《中国药典》2015年版四部颗粒剂项下粒度规定（通则0982第二法双筛分法）测定
装盒：从纸盒周转箱中取出一定量的纸盒，检查纸盒是否有色差、污染、粘边、破损、变形等，挑出不合格的纸盒放入废品筐内，将合格纸盒按同一方向放整齐，人工翻盒；拆开说明书外包装，取出一定捆数说明书，检查说明书是否正确，并观察抽取的说明书是否污染、破损、变形、空白等情况，挑出不合格说明书放入废品筐内。取下一捆说明书，解开绳子将说明书字面朝上整齐放在方位上。挑选合格的复合膜待包品附上说明书，装入翻好的纸盒内，合上盒盖。装好的纸盒不得破损，盒盖严整，不得开
原辅料名称
用量
琥乙红霉素
18.0kg
糖粉
372.0kg
环拉酸钠
6.0kg
玉米淀粉
8.0kg
碳酸氢钠
400g
纯化水
适量
总混
1m1/kg
四、生产工艺
1 .原辅料预处理
工艺技术员根据质量控制部门所发的琥乙红霉素原料检验报告发布批生产指令。根据批生产指令，车间相关人员从仓库领取发有合格报告的琥乙红霉素原料和蔗糖、环拉酸钠、玉米淀粉、碳酸氢钠、奶油香精。
将药用复合膜待包品装于干净塑料桶内，内外附上称重标签（应标上品名、批号、毛重、净重、桶号、时间、操作人），送入中间站。请检复合膜待包品。
药用复合膜待包品储存要求：将复合膜待包品装于干净塑料桶内，盖上桶盖，密封。温度18℃～26℃，相对湿度45%～65%，贮存期：1个月。
琥乙红霉素片说明书
琥乙红霉素片说明书我们生活的环境中，细菌无处不在，即使是我们呼吸的空气，尘埃杂质，细菌病毒等等，都会是娇弱体质受到感染，不论是头疼感冒，病毒感染，我们都会借助抗生素来帮我们抵制病毒细菌的增殖。
日常生活中的抗生素种类很多，对人类的健康也起了非常重要的作用。
下面，我们就来了解一下琥乙红霉素片说明书，进而了解相关的疗效。
★ 琥乙红霉素片 [★功能主治] 1.本品可作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药：溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；溶血性链球菌所致猩红热、蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者;气性坏疽、炭疽、破伤风；放线菌病；梅毒;李斯特菌病等。
2.军团菌病。
3.肺炎支原体肺炎。
4.肺炎衣原体肺炎。
5.衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染。
6.沙眼衣原体结膜炎。
7.厌氧菌所致的口腔感染。
8.空肠弯曲菌肠炎。
9.百日咳。
10.风湿热复发、感染性心内膜炎(风湿性心脏病、先天性心脏病、心脏瓣膜置换术后)及口腔、上呼吸道医疗操作时的预防用药(青霉素的替代用药)。
[★用法用量] 口服给药： 成人。
1.一日1.6g，分2～4次服用。
2.军团菌病患者，一次0.4～1.0g，一日4次。
主要成分
【主要成分】本品主要成份为：琥乙红霉素（红霉素的琥珀酸乙酯）【用法用量】温水冲服，一次1袋，一日2次。
【注意事项】1．溶血性链球菌感染用本品治疗时，至少需持续10日，以防止急性风湿热的发生。
2．肾功能减退患者一般无需减少用量，但严重肾功能损害者本品的剂量应适当减少。
3．用药期间定期检查肝功能。
4．患者对一种红霉素制剂过敏或不能耐受时，对其他红霉素制剂也可能过敏或不能耐受。
5．因不同细菌对红霉素的敏感性存在一定差异，故应做药敏测定。
【禁忌症】对本品或其他红霉素制剂过敏者、慢性肝病患者、肝功能损害者及孕妇禁用。
【作用类别】本品属大环内酯类抗生素【贮藏方法】遮光，密封保存。
药物相互作用1.本品能抑制香豆素类抗凝药和磺酰脲类降糖药的代谢，并可将其从血浆蛋白结合部位置换出来，从而明显增强其作用及毒性，可引起血糖过低或出血症状。
与增加肝微粒体酶活性的药物合用可减少本药的消除半衰期。
2.应避免与其他具有骨髓抑制作用的药物合用。
3.本品与利尿剂氨苯蝶啶合用可引起肾功能损害。
1．本品为肝药酶诱导剂，提高药酶活性，长期用药不但加速自身代谢，还可加速其他药物代谢。
如在应用氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷等制剂麻醉之前有长期服用巴比妥类药物者，可增加麻醉剂的代谢产物，增加肝脏毒性的危险。
巴比妥类与氯胺酮(ketamine)同时应用时，特别是大剂量静脉给药，增加血压降低、呼吸抑制的危险；2．与口服抗凝药合用时，可降低后者的效应，这是由于肝微粒体酶的诱导，加速了抗凝药的代谢，应定期测定凝血酶原时间，从而决定是否调整抗凝药的用量。
3．与口服避孕药或雌激素合用，可降低避孕药的可靠性，因为酶的诱导可使雌激素代谢加快。
4．与皮质激素、洋地黄类(包括地高辛)、土霉素或三环抗抑郁药合用时，可降低这些药物的效应，因为肝微粒体酶的诱导，可使这些药物代谢加快。
5．与环磷酰胺合用，理论上可增加环磷酰胺烷基化代谢产物，但临床上的意义尚未明确。
6．与奎尼丁合用时，由于增加奎尼丁的代谢而减弱其作用，应按需调整后者的用量。
琥乙红霉素的药物特点与临床评价
琥乙红霉素的药物特点与临床评价摘要】目的：通过新生儿喂养在小剂量琥乙红霉素不耐受治疗情况，分析琥乙红霉素的药物特性和临床评价。
方法：48例不耐受的新生儿，随机分为24组别，其中治疗组24例。
分别用小剂量红霉素针剂，每次3～5mg/(kg#d)加入5%～10%萄葡糖注射。
结论: 治疗新生儿喂养不耐受方面，小剂量红霉素具有有良好疗效。
体现出琥乙红霉素来更好的药物特性。
【关键词】琥乙红霉素药物特点临床评价【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）19-0153-02新生儿喂养不耐受，常见临床反应为呕吐、奶量不足、胃潴留、喂哺困难的情况,这些情况影响患儿生长。
但是，治疗中，完全静脉营养价格贵。
并且，容易导致肠黏膜萎缩，伴随着乳糖酶缺乏情况出现。
所以，对于新生患儿要尽早肠道喂养,缩短静脉营养时间。
本文主要通过对小剂量红霉素治疗新生儿喂养不耐受疗效，来进行琥乙红霉素的药物特性和临床表现进行评价。
1、资料与方法1.1一般资料选2009年5月到2010年12月期间，某院的新生儿48例。
分成治疗组24例。
这其中，男14例,女14例;对照组24例,男12例,女12例。
早产儿9例,小于胎龄儿7例,低出生体质量儿5例,围生期窒息23例,缺氧缺血性脑病19例,胎粪吸入综合征6例。
两组临床结果资料。
病例表现如下:1.胃潴留；2.频繁呕吐,每天超过4次以上；3.胎龄34周以上,除外胃肠道先天畸形；4.奶量增加困难；5.腹胀。
1.2一般方法两各不同的测试组，在抗感染、维持水电解质平衡等基础治疗的基础上,使用红霉素针3至5mg/(kg#d)加入到5%至10%浓度的葡萄糖注中,缓慢静滴,1次/d,7～10 d为1个疗程。
1.3疗效评定在两组进行对比期间，每日记录患儿的情况，包括奶量、胃潴留(鼻饲患儿)、呕吐和大小便情况,同时进行肝脏功能的监测。
1.4统计学处理本次所有研究数据均采用统计学软件SPSS17.0进行分析，检验结果均以(x-±s)表示，数据间比较采用t进行检验，对于不同时间点的ISQ值运用方差进行分析，计数资料均用百分比表示，当P﹤0.05时表示差异具有统计学意义。
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国产琥乙红霉素组分和有关物质的分析（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）作者：杨亚莉王晨王明娟胡昌勤【摘要】目的考察国产琥乙红霉素原料和制剂的组分和有关物质，为修订中国药典2005年版琥乙红霉素质量标准提供依据。
方法采用美国药典30版收载的HPLC法测定6个厂家的红霉素原料、琥乙红霉素原料和制剂共16批样品的组分和有关物质，并采用欧洲药典5.0版收载的方法测定琥乙红霉素样品中游离红霉素的含量。
结果国产红霉素以红霉素A为主组分，含有少量的红霉素B、红霉素C和红霉素E组分，有关物质主要为脱水红霉素A，其它有关物质含量较少。
以红霉素为原料合成的琥乙红霉素中的主要有关物质为游离红霉素。
结论建议将中国药典2005版琥乙红霉素有关物质的薄层色谱法修订为高效液相色谱法，便于更好地控制产品质量。
【关键词】琥乙红霉素； HPLC；组分和有关物质；游离红霉素ABSTRACT Objective To investigate the related substances profiles of the domestic erythromycin ethylsuccinate bulk material and preparation, and provide data for the monograph of erythromycin ethylsuccinate in the Chinese Pharmacopoeia2005. Method The ingredient and the related substances of totally 16 batches of erythromycin ethylsuccinate bulk material and preparation of 6 manufacturers were determined using the HPLC method of USP 30, and the erythromycin free base were determined using the method of EP 5.0. Results The major ingredient of domestic erythromycin was erythromycin A and there were minor amount of erythromycin B, C and E. The main related substances was anhydro erythromycin A and the content of other impurities were relatively small. The major related substances of erythromycin ethylsuccinate synthesized by using erythromycin as starting material was erythromycin free base. Conclusion To ensure better quality control for the products, it is recommended that the TLC method involved in the Chinese Pharmacopoeia 2005 to determine the related substances of erythromycin ethylsuccinate to be replaced by the HPLC method. KEY WORDS Erythromycin ethylsuccinate; HPLC; Related substances; Erythromycin free base琥乙红霉素是以红霉素为原料合成的琥珀酸乙酯衍生物，其组分和有关物质与红霉素原料中的组分和有关物质及厂家的生产工艺密切相关。
琥乙红霉素质量标准在中国药典2005版［1］、美国药典30版［2］和欧洲药典5.0版［3］均有收载，中国药典2005版系采用薄层色谱法测定有关物质，对琥乙红霉素各组分及有关物质的定性和定量结果均比较差。
USP30版和欧洲药典5.0版则采用HPLC法进行定量测定。
USP30版采用杂质对照品对已知杂质进行定量，控制红霉素A烯醇醚不得超过3.0%，N去甲基红霉素A不得超过3.0%，任意单个杂质不得超过 3.0%；欧洲药典则采用相对保留时间确定各组分及已知杂质，控制任意单个杂质不得超过3.0%，总杂质不得超过5.0%，并对合成工艺和贮藏条件下产生的游离红霉素进行了限度要求。
目前国内对琥乙红霉素有关物质的研究较多［4～6］，但大多仅限于对单个游离红霉素的测定或有关物质总量的测定，对琥乙红霉素组分及各有关物质未作系统研究。
本文参考USP30版和欧洲药典5.0版的标准，对国内6个厂家的琥乙红霉素原料及其制剂的组分和有关物质及游离红霉素进行了定性和定量测定，为了解国内琥乙红霉素产品质量和修订中国药典2005版标准提供依据。
1 仪器与试药液相色谱仪采用Shimadzu高效液相色谱仪(LC20AT泵、SPD M20A 检测器、SIL20AC自动进样系统)，Shimadzu LC Solution色谱工作站。
红霉素对照品(LOT 24200M)、红霉素B对照品(LOT G1C080)、红霉素C对照品(LOT 24202F3)、N去甲基红霉素A对照品(LOT 24202F2)购自美国药典委员会，叔丁醇、乙腈、甲醇为色谱纯，水为双蒸水。
2 实验方法2.1 溶液的制备(1)有关物质测定对照品溶液①取50mg红霉素对照品，精密称定，置25ml容量瓶中，加甲醇12.5ml，振摇使溶解，用水解液［磷酸氢二钾(2到100)，用磷酸调pH为8.0］稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液②分别取红霉素B对照品和红霉素C对照品各5mg，精密称定，置50ml容量瓶中，加甲醇25ml，振摇使溶解，加对照品溶液①2.5ml，用水解液稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液取2mg N去甲基红霉素A对照品，加至20ml对照品溶液②，混匀。
红霉素A烯醇醚溶液取红霉素USP对照品10mg，加甲醇2ml溶解，加pH3.5磷酸盐缓冲液20ml，放置30min后使用。
供试品溶液①精密称取红霉素约100mg，置50ml容量瓶中，加甲醇至刻度。
供试品溶液②精密称取琥乙红霉素约115mg(制剂按标示量计算取相当量细粉)，置50ml容量瓶中，加甲醇25ml，振摇使溶解，加水解液20ml，混匀，在室温放置12h使水解，用水解液稀释至刻度，立即进样。
(2)游离红霉素测定对照品溶液取红霉素对照品(中国药品生物制品检定所，130307200215，红霉素A92.3%，红霉素B0.9%，红霉素C1.2%)约16mg，至50ml容量瓶中，加流动相至刻度(立即使用)。
样品溶液的制备称取琥乙红霉素约125mg(制剂按标示量计算取相当量细粉)，置25ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，立即进样。
2.2 试验条件(1)有关物质色谱柱为Polymer Laboratories 1000A(250mm×4.6mm，8μm)，S/N：8M RPS10436A38；流动相为pH8.0缓冲液50ml，加400ml水，加175ml叔丁醇和30ml乙腈，用水稀释至1000ml，混匀；检测波长215nm；柱温70℃；流速1.0ml/min，进样50μl。
(2)游离红霉素色谱柱为phenomenex Dose: Gemin C18 110A(250mm ×4.6mm， 5μm)；流动相为含2.0g/L的乙腈∶3.4g/L磷酸二氢钾(35∶65)溶液，用磷酸调pH3.0；检测波长195nm；柱温为室温；进样量20μl。
3 结果及讨论3.1 琥乙红霉素有关物质峰的归属通过对照品可以确定红霉素A、红霉素B、红霉素C、N去甲基红霉素A和红霉素A烯醇醚，并参考欧洲药典以相对于红霉素A保留时间确定了水解物(RRT小于0.3)、N琥珀酸乙酯红霉素(RRT 1.3)、脱水红霉素A(RRT 1.4)和假红霉素A烯醇醚(RRT 1.5)，琥乙红霉素有关物质的典型色谱图见图1。
3.2 产品有关物质分析结果(1)原料表1结果显示，国产红霉素以红霉素A为主组分，红霉素B和红霉素C的含量较少，与国外红霉素组分不同，国外药典将红霉素B和红霉素C组分作为活性组分，对其限度较宽，规定红霉素B组分不得超过12%、红霉素C组分不得超过5%。
企业②产品中红霉素B含量略高于企业①产品，其脱水红霉素A杂质也相对较高，红霉素E 组分两个原料厂家均有，说明不同厂家、不同批次产品，由于菌种不同、发酵工艺和培养条件变化，产品中各组分的含量也不同。
企业①琥乙红霉素中脱水红霉素A较其原料红霉素略有增加，提示合成工艺中会引入脱水红霉素A杂质。
(2)制剂表2是琥乙红霉素制剂有关物质测定结果。
琥乙红霉素制剂中的有关物质主要为脱水红霉素A、红霉素A烯醇醚和未知杂质(RRT 0.77)，各企业产品的有关物质含量不同，企业⑤产品中脱水红霉素A和假红霉素A烯醇醚的含量较高，使有关物质总量(除红霉素B和红霉素C组分外各有关物质之和)较高。
企业①琥乙红霉素制剂与琥乙红霉素原料中的脱水红霉素A含量相当，提示制剂工艺中不再产生脱水红霉素A。
3.3 产品中游离红霉素的测定结果测定游离红霉素要求在琥乙红霉素未水解成红霉素的条件下进行测定，故欧洲药典5.0版采用两种色谱系统测定琥乙红霉素有关物质，一是采用聚合柱，将琥乙红霉素水解成红霉素后测定其组分和有关物质，二是采用C18柱系统将琥乙红霉素样品溶解后直接测定游离红霉素。
国内文献［5］报道的测定游离红霉素方法中红霉素峰旁有1个较难分开的未知成分峰，影响游离红霉素的准确定量。
而欧洲药典5.0版收载的方法分离效果好(图2)。
表3显示采用欧洲药典5.0版方法测定琥乙红霉素制剂中游离红霉素的结果，企业①产品原料的游离红霉素含量小于胶囊和片剂，由于游离红霉素易在高温和高湿下产生，提示生产企业在表 2 琥乙红霉素制剂有关物质测定结果典型色谱图生产工艺和储存条件上应加以控制。
15批样品中企业④的游离红霉素含量超过限度，提示在药品标准中控制游离红霉素含量的必要性。
4 小结国产红霉素由于菌种和发酵工艺与国外产品不同，最后产品以红霉素A为主组分，含有少量的红霉素B、红霉素C和红霉素E组分，有关物质主要为脱水红霉素A，其它有关物质含量较少。
以红霉素为原料合成的琥乙红霉素由于生产厂家和工艺不同，所含各组分的量也不同，通过对各有关物质的定性和定量分表3 琥乙红霉素中游离红霉素的测定结果剂型企业和批次游离红霉素(%)原料①10.62原料①20.61原料①30.49胶囊①42.63胶囊①52.18胶囊①61.93片剂①72.02片剂①82.25片剂①92.56原料②13.65原料②23.36片剂③ 1.67片剂④ 6.59片剂⑤ 4.22颗粒⑥ 2.40析，可以判定产品的优劣。