肺大细胞神经内分泌癌的病理概述
2023关注基于临床需求的肺癌病理诊断进展(全文)
2023关注基于临床需求的肺癌病理诊断避展（金支）摘要为满足肿瘤精准治疗时代的临床需求，肺癌的病理诊断也在不断重新和发展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志韧的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。
新时代肺癌病理诊断体现了临床－影像－病理等多学科诊断模式，正在逐步走向规范化、精准化，以期更好地为临床提供治疗及预后指导。
正文国家癌症中心统计数据显示，肺癌仍是我国总体发病率和癌症相关病死率最高的恶性肿瘤。
目前，肿瘤治疗己迈入个体化治疗的时代，新时代的病理诊断模式也体现了形态与分子相结合的特点。
肺癌的病理诊断在坚持以临床需求为导向的前提下也在不断更新和进展，主要体现在肺癌组织学分类的不断重新、用于指导靶向药物治疗的分子检测、免疫治疗相关标志物的检测及新辅助治疗后病理评估方面的进展。
一、肺肿瘤分类的重新对临床和病理诊断产生的影响1肺腺癌分类的更新为术中冷冻切片诊断带来的挑战：自2015年第4版WHO肺肿瘤分类（简称第4版分类）出版，肺腺癌分类发生了重大变化。
随着低剂量螺旋CT在肺部疾病筛查的应用，以磨玻璃结节为主的肿瘤性肺小结节检出率逐渐升高，第4版分类中组织学主要表现为不典型腺瘤样增生、原｛立腺癌、微浸润性腺癌及附壁型为主的浸润性腺癌。
肺腺癌分类的调整已被证实能够为临床提供更准确的预后依据，研究显示原｛立腺癌和微浸润性腺癌5年生存率接近100%。
｜｜备床也逐步在探索对于原位腺癌或微浸润性腺癌等阜期病变采取亚肺叶切除的可行性。
虽然尚未纳入各种标准指南，多项研究己显示亚肺叶切除的优势。
因此，临床医师对肺腺癌术中冷｝芽、切片病理诊断提出了更高的要求，如要求区分微浸润性腺癌与浸润性腺癌。
因两者术式不同，前者可采用亚肺叶切除，而后者即使较小的浸润性腺癌优先采用肺叶切除。
微浸润性腺癌与浸润性腺癌鉴别诊断主要涉及浸润范围和浸润成分的判断。
由于冷｝芽、切片取材高限，容易造成浸润范围判断不准确，这使得术中冷冻切片诊断微浸润性腺癌更为困难。
神经内分泌肿瘤CT
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需要注意的是确诊肝脏原发性类癌需要完全排除 其他部位类癌的肝脏转移的情况，需要全身的影 像检查，术中探查及以后的随访证实其他部位， 如肺、消化道等无原发肿瘤的存在。
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胆囊神经内分泌癌
胆囊原发性神经内分泌癌是十分罕见的，在所有 神经内分泌肿瘤中约0.5%
本病以老年人、女性以及胆石症患者为高发人群， 约有75%患者伴有肝、肺、腹膜、淋巴结转移。 Fujii H等回顾53例个案报道，中位生存期约为8个 月，一年生存率约为28%，二年生存率为0%
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小细胞肺癌
患者多为中老年，男女比例约 4∶ 1，其发生与吸 烟密切相关，85% 以上的患者为长期大量吸烟者， 对放疗、化疗疗效十分明显。小细胞癌占支气管 癌的 20% 左右。 90% - 95% 为中央型，往往伴有纵膈及肺门淋巴结 转移，表现为支气管移位或狭窄，大血管移位、 受侵，肺不张及阻塞性肺炎，
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大细胞癌无明显特征性影像学表现，以周围型多 见，呈圆形、类圆形或轻度分叶的较大软组织肿 块，边缘多较光滑，周边可见毛刺，肿块或结节 内部密度较均匀或欠均匀，可有坏死，钙化，空 洞少见，增强轻度或不均匀强化，肿块可侵犯局 部胸膜，少见胸膜凹陷征; 纵隔和同侧肺门淋巴 结多有转移。
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大细胞性神经内分泌癌
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增强扫描动脉期23个肿瘤与胰腺密度比较，9个病 灶表现为不均匀强化，14个病灶表现为均匀强化； 肿瘤密度高于胰腺者13个， 低于胰腺者8个；1个未检出瘤灶记录为密度等于 胰腺(图1～3)。部分分化良好的肿瘤内可见强化
程度较低的区域，病理检查发现分化良好的肿瘤 内 可见较多纤维成分
肺大细胞神经内分泌癌病理诊断标准
一、背景介绍肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种少见但具有高度恶性潜能的疾病，通常表现为侵袭性生长和快速转移。
其病理诊断对于指导临床治疗和预后判断具有重要意义。
二、组织学特点1. 组织形态学特点LCNEC的组织形态学特点主要包括大细胞型和小细胞型两种类型。
大细胞型肺大细胞神经内分泌癌细胞具有大而多变的核形态，丰富的细胞质和可见的核分裂相；小细胞型肺大细胞神经内分泌癌细胞则呈现出小型圆形或椭圆形的核，胞质较少。
2. 免疫组化特点LCNEC细胞通常显示强烈的神经内分泌标记物阳性，包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）、单胺氧化酶（MAO）、色素半胱氨酸蛋白（CGA）等。
细胞角蛋白等上皮标记物也常常阳性表达，这有助于与其他类型的肺癌进行鉴别。
3. 电镜特点通过电镜观察，LCNEC细胞胞质内可见高电子密度的颗粒物，呈颗粒状分布。
细胞核内含有众多核仁，核膜清晰，核仁呈颗粒状分布。
三、免疫组织化学标记1. 神经内分泌标记物在免疫组织化学检测中，对神经内分泌标记物的阳性表达对于LCNEC 的诊断具有重要意义。
NSE和CGA通常是首选的标记物，它们的强阳性反应提示有助于支持LCNEC的诊断。
2. 上皮标记物需要检测细胞角蛋白、继续分化标记物（如CK）、上皮膜抗原等上皮标记物的表达情况，以排除其他类型的非小细胞肺癌（NSCLC）。
四、分子病理学特点1. 基因变异最近的研究表明，LCNEC患者存在多种驱动基因的突变，包括p53、RB1、STK11等。
这些基因的突变情况对于LCNEC的预后和治疗具有重要意义。
2. 分子标记一些分子标记物的表达水平也与LCNEC的预后相关，如Ki-67蛋白的表达水平被认为是肺癌细胞增殖能力的重要指标，高表达的Ki-67蛋白通常提示着恶性肿瘤的快速增殖和侵袭。
五、诊断标准根据上述的组织学特点、免疫组化特点和分子病理学特点，国际上尚无统一的LCNEC诊断标准。
目前，世界卫生组织（WHO）将LCNEC 归类为非小细胞肺癌（NSCLC）的一种亚型，其诊断主要依靠肿瘤细胞的形态学特点和免疫组化标记物的阳性表达。
肺癌分类简介【治疗】
肠道相关
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4、浸润性腺癌分类以癌细胞的主要生长方 式命名，其分型包括： 附壁为主型 腺泡为主型 乳头为主型 微乳头为主型 实性为主伴粘液形成
肠道相关
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5、浸润性腺癌的变异型 浸润性粘液腺癌（原粘液型BAC） 胶样型 胎儿型（高级别和低级别） 肠型
肠道相关
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6、在进展期的NSCLC患者，应尽可能确 定其为鳞癌或腺癌。原因如下：
肠道相关
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2011年，IASLC/ATS/ERS公布了国 际肺腺癌多学科分类。
肠道相关
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肺腺癌最新病理观点
1、不再使用细支气管肺泡癌（BAC）和混 合型腺癌的术语。
2、对于手术切除的肺腺癌标本，增加原位 腺癌（AIS）及微小浸润腺癌（MIA）的 术语。
3、印戒细胞癌和透明细胞癌在新分类中已 被取消。
腺癌的亚型
腺癌混合亚型 腺泡样腺癌 乳头状腺癌 细支气管肺泡癌
实性腺癌伴有粘液产 生
胎儿性腺癌 粘液性（胶样）癌 粘液性囊腺癌 印戒细胞腺癌 透明细胞腺癌
肠道相关
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肠道相关
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肠道相关
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2004年WHO分类在肺腺癌方面已不能充 分反映肿瘤分子生物学、病理学和影像 学的进展，也不能满足临床治疗和预测 预后的需要。
肠道相关
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粘液表皮样癌
在形态上与涎腺同名的肿瘤相同 占肺肿瘤的比例<1% 大多数发生于中央气道的支气管腺 影像学显示为起源于支气管内界限清楚、 椭圆形或分叶状肿块。
肠道相关
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粘液表皮样癌
肠道相关
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腺样囊性癌
在形态上与涎腺同名的肿瘤相同 占肺肿瘤的比例<1%
肠道相关
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2021CSCO神经内分泌瘤要点解读(全文)
2021CSCO神经内分泌瘤要点解读(全文)本文旨在解读2021CSCO关于神经内分泌瘤的治疗指南，神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。
发生于支气管肺/胸腺的神经内分泌肿瘤，根据恶性程度、有丝分裂相和Ki-67指数等可分为小细胞神经内分泌肿瘤（小细胞肺癌）、大细胞神经内分泌肿瘤、不典型类癌和类癌。
以下主要针对源自支气管肺/胸腺的神经内分泌肿瘤（除小细胞肺癌外）治疗的指南推荐进行概述。
总体治疗原则是根据肿瘤相应AJCC TNM分期，如有根治性手术切除机会，首选根治性手术切除。
按照不同的病理类型、分期以及肿瘤是否伴分泌有生物学活性的激素引起的相关临床症状，决定后续是否行全身治疗（包括化疗/放疗/生长抑素）。
对于可切除支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤的治疗推荐，根据表格1和表格2的治疗原则进行治疗。
对于局部支气管肺/胸腺不可切除神经内分泌肿瘤的治疗推荐，根据表格3的治疗原则进行治疗。
对于远处转移性支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤的治疗推荐，根据表格4的治疗原则进行治疗。
对于大细胞神经内分泌癌的治疗推荐，根据表格5的治疗原则进行治疗。
由于支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤发病率低，病理分型复杂，很难开展大规模前瞻性临床研究探索新型治疗方案。
在如今肿瘤免疫治疗的时代，对于晚期类癌/不典型类癌/大细胞神经内分泌癌患者，除了传统的治疗方式（手术/放疗/化疗），亦有一些前瞻性的单臂II期临床研究或基于数据库的回顾性研究或真实世界研究，探索了免疫检查点抑制剂单药或联合治疗在该类患者中的作用。
一项来自以色列和美国四家癌症中心的回顾性真实世界研究显示，免疫检查点抑制剂可以显著提升晚期肺神经内分泌癌（LCNEC）患者的生存期。
研究结果表明，在接受ICI治疗的患者中，中位生存期是未接受ICI治疗患者中位生存期的两倍（p=0.02），提示ICI在晚期LCNEC患者中的应用可能带来显著的生存获益。
神经内分泌肿瘤ppt课件
治疗
控制肿瘤进展 控制激素分泌
治疗
控制激素
特异性：
奥美拉唑60-120mg/日 氯甲苯噻嗪150-600mg
非特异性：
生长抑素同功体：
善得定50-150ug/日 善得定LP 20mg/28日 IFN
局限期TNE 分化好：
手术 分化差
化疗＋辅助性放疗
病理学分类病理学分类分化程度良分化程度良典型类癌典型类癌单核单核核浆适度核浆适度有丝分裂罕见有丝分裂罕见22个个2mm22mm2无坏死灶无坏死灶瘤界清楚瘤界清楚包膜包膜非典型类癌分化良的神经内分泌癌非典型类癌分化良的神经内分泌癌结构类似于典型类癌结构类似于典型类癌细胞多形性细胞多形性少见坏死灶少见坏死灶有丝分裂有丝分裂22102mm2102mm2病理学分类病理学分类分化程度差分化程度差大细胞或中等细胞神经内分泌癌大细胞或中等细胞神经内分泌癌细胞体积较大细胞体积较大多角形或梭形多角形或梭形有丝分裂有丝分裂1010个个2mm22mm2坏死灶坏死灶小细胞神经内分泌癌小细胞神经内分泌癌细胞体积小细胞体积小胞浆很少嗜酸内分泌颗粒胞浆很少嗜酸内分泌颗粒核圆卵圆形核浆多核外形无核仁核圆卵圆形核浆多核外形无核仁无坏死细胞无坏死细胞免疫组化免疫组化nseneuronspecificenolasenseneuronspecificenolasesynaptophysinsynaptophysin鉴别诊断鉴别诊断甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤神经母细胞瘤黑色素瘤黑色素瘤特点特点确诊晚确诊晚一般情况佳一般情况佳合并转移合并转移5050331010原因原因9090非特征性除外胰腺原发非特征性除外胰腺原发偶然偶然体检体检手术胆囊阑尾手术胆囊阑尾肿瘤肿瘤疼痛疼痛腹部肿块锁骨上肿大腹部肿块锁骨上肿大淋巴结淋巴结梗阻和阻塞小肠梗阻梗阻和阻塞小肠梗阻黄疸肺炎黄疸肺炎出血咯血黑便便出血咯血黑便便1010特征性症状特征性症状胰腺原发除外胰腺原发除外分泌分泌55htht和多种激素和多种激素部位
肺大细胞神经内分泌癌
肺大细胞神经内分泌癌肺大细胞神经内分泌癌（Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung）是一种罕见但具有侵袭性的肺癌类型。
虽然肺大细胞神经内分泌癌被归类为非小细胞肺癌，但其生物学行为和预后更接近于小细胞肺癌。
本文将详细介绍肺大细胞神经内分泌癌的临床特征、病理特点、诊断和治疗等方面的内容。
一、临床特征肺大细胞神经内分泌癌通常发生于40岁以上的成年人，男性比女性更常见。
患者多数表现为咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难等肺部症状。
部分患者在肺外器官（如肝脏、骨骼、肾上腺等）也可出现转移。
二、病理特点肺大细胞神经内分泌癌的病理特点主要包括细胞形态学的异质性和免疫组化表型。
镜下观察可见肿瘤细胞呈多形性，核大而深染，细胞发展呈群体样的排列，有时可见神经内分泌小体。
免疫组化上，肺大细胞神经内分泌癌呈现出神经内分泌表型，如阳性表达CgA（嗜铬粒蛋白-A）和Syn（synaptophysin）。
三、诊断诊断肺大细胞神经内分泌癌的关键是临床和病理的综合分析。
除了详细了解患者的病史和临床表现外，还需要进行组织学检查和免疫组化染色，以明确诊断。
此外，影像学检查如胸部CT、PET-CT等可以用于评估肿瘤的大小、位置和是否存在淋巴结转移或远处转移。
四、治疗由于肺大细胞神经内分泌癌的侵袭性和高度恶性，目前尚没有明确的标准治疗方案。
一般而言，综合治疗是常用的策略，包括手术切除、放射治疗和化学治疗等。
对于晚期肺大细胞神经内分泌癌，还可以考虑靶向治疗和免疫治疗等新兴治疗手段。
手术切除是治疗肺大细胞神经内分泌癌的首选方法，尤其是对于早期病变且患者具备手术条件的情况。
放射治疗可以用于术前辅助治疗或术后辅助治疗，以减少残留病变或预防复发。
化学治疗通常使用类似于小细胞肺癌的化疗方案，如顺铂和依托泊苷等。
靶向治疗针对于肿瘤特异性的分子标志物，如EGFR、ALK等，可以提供个体化的治疗策略。
免疫治疗则通过激活宿主的免疫系统来抗击肿瘤细胞。
神经内分泌肿瘤
TNM分期 分级
预后分层 • TNM分期
•分级 •肿瘤类型
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神经内分泌肿瘤病理学诊断
I. 必选项目
• 神经内分泌标志物的免疫染色
–突触素和嗜铬粒蛋白A
• 增殖标志物的免疫染色
–Ki67/MIB1
II. 可选项目
• 诸如胰岛素、胃泌素、 5-羟色胺和其它等激素的免疫染色
–激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访
3.该分期系统仅用于NET G1和G2级类型（相当于以往分类中 的类癌，高分化NET，不典型类癌、高分化神经内分泌癌等）， 胃肠道低分化的NEC、混合性型外分泌内分泌癌和阑尾杯状细胞 类癌等均按照各部位腺癌的TNM分期进行。
精选ppt
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原发肿瘤（T） 胃
TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤证据 Tis 原发类癌/异型增生，肿瘤小于0.5mm，局限于粘膜内 T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过1cm T2 肿瘤浸润至胃壁肌层或肿瘤大于1cm T3 肿瘤浸润至浆膜下 T4 肿瘤浸润至脏层腹膜（浆膜）或其它器官或临近结构 十二指肠/壶腹部/空肠/回肠 TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤证据 T1 肿瘤浸润至粘膜固有层或粘膜下层，且肿瘤不超过1cm T2 肿瘤浸润至肌层或肿瘤大于1cm T3 肿瘤穿透肌层达浆膜下，未穿透浆膜层（空肠或回肠肿瘤），或侵犯胰腺
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从患者发生肿瘤，到出现症状、获得诊断，一
般可能要精5选～pp7t 年
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消化系统神经内分泌瘤诊断流程
提示NENs的 临床表现
生化检查
基因检测
影像学
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肺大细胞神经内分泌癌的病理概述
来源：国际呼吸杂志
肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种少见的、侵袭性较强的肺癌。
1999年WHO的肺及胸膜肿瘤组织学分类将LCNEC归类于大细胞癌变异型。
一、流行病学
好发于男性，多见于35~75岁。
二、病理表现
细胞体积较大（约三个或以上淋巴细胞大）、胞浆丰富，核质比低、神经内分泌分化呈瀑样巢式增长、具有小梁结构、玫瑰和栅栏样特性，核染色质颗粒易变、清晰或非典型的核仁、肿瘤细胞核有丝分裂率高（≥ 11/10 HPF）。
三、免疫组化
CgA、Syn、NSE等常呈阳性表达，一把认为NSE敏感性较强，CgA与Syn特异性较强。
CgA的表达与肿瘤分化程度呈正相关，而Syn的表达阳性范围较CgA广。
四、诊断
2004年WHO提出了LCNEC的组织病理学诊断标准：
1、肿瘤具有神经内分泌肿瘤形态结构（呈器官样巢、小梁状、栅栏状、菊形团样等结构）；
2、高核分裂比例，通常＞11个/10个高倍镜视野（2mm2），中位数70个/10个高倍视野；
3、坏死（常为大区域）；
4、肿瘤细胞大，低核质比例，染色质细或空泡状，常见核仁；
5、免疫组化一种或多种的内分泌标记阳性（不包括NSE）或电镜下的神经内分泌颗粒。
五、鉴别诊断
1、小细胞肺癌（SCLC）
尤其是SCLC的中间细胞型与LCNEC鉴别比较困难。
两者在细胞平均大小、包浆数量、是否存在细胞核、坏死的程度以及核脆性方面都有差异。
LCNEC主要形成紧密型肿瘤，而SCLC通常是松散型生长，易于播散。
此外LCNEC主要表现为类癌样花瓣状或柱状排列类型，而SCLC较少有此表现。
2、基底细胞样癌
是大细胞肺癌的一种亚型，LCNEC和基底细胞样癌在形态学上有一定的相似性，Sturm等研究两种标志物在二者中的表达，大腺甲状腺转录因子1在LCNEC中表达的特异性为100%，34betaE12在基底细胞样癌中表达得到特异性为98.3%。
这两种标志物有助于两种肿瘤的鉴别诊断。
3、类癌
Rusch等报道Ki-67、p53、Rb的表达有助于LCNEC同类癌鉴别。
4、另外注意与AC、TC以及低分化鳞癌或低分化腺癌鉴别。
参考文献：
王承志，李莘，肺大细胞神经内分泌癌临床病理分析[J]山东医药,2012,52(31):65-66
谢冬，丁嘉安，肺大细胞神经内分泌癌[J].国际呼吸杂志,2009,29(18):1109-1111。