药物合成反应酰化反应
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酰化反应-药物合成反应
9
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•醇的结构对酰化反应的影响 •立体影响因素使酯化反应速度：伯醇＞仲醇＞叔醇
醇 CH3OH C2H5OH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH i-PrOH t-BuOH v 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.026
RCOOR'' +R'OH R'COOR'' +RCOOH RCOOR''' +R''COOR'
上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第 一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行 催化。
23
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
酸催化机理：增强羧酸酯（酰化剂）的活性
第三章
酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction
1
概 论
酰化反应： 有机分子中碳、氧、氮等原子引入酰基的 反应。
碳原子(R´－)
酰化
(RCO－)
制醛、酮〔 RCO－R´〕 （制芳香醛、芳香酮） 制酯〔 RCO－OR´〕
氧原子(R´O－)
酰化(RCO－)
氮原子〔R'
R"N－〕
酰化(RCO－)
羧酸酯（RCOOR’）的结构对活性的影响： 1）酯羰基的a-位上连有吸电子基团时，吸电子效应使酯羰基 的碳原子上的电子云密度降低，亲核能力增强，所以活性顺序 为：a-位有吸电子基的酯> a-位无吸电子基的酯。同样酯羰基 的a-位有不饱和烃基和芳基时，除受到这些基团的吸电子诱导 效应外，还受到共轭效应的影响，所以一般地，不饱和脂肪酸 酯、芳酸酯的活性稍强于相应的饱和脂肪酸酯。 2）酰化能力与羧酸酯的OR’的共轭酸R’OH的酸性大小有关， R’OH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言， RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt. 3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如 甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。
药物合成反应第三章酰化反应
BF3/Et2O
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
药物合成反应— 酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
应用
DCC为催化剂的酰化反应 DCC：增强羧酸的酰化能力
2. 羧酸酯为酰化剂（酯的氨解反应）
应用 1）羧酸甲酯、乙酯的应用
2）活性酯的应用
3）在实际药物合成中的应用
3. 酸酐为酰化剂 机理
4. 酰氯为酰化剂 机理
应用 缚酸剂：（1）有机碱
三乙胺、吡啶等有机碱可中和反应中产生的HCl； 以吡啶、N，N-二甲氨基吡啶类为缚酸剂时，在中和产生的酸的同 时，还可以与酰氯生成络合物，起催化作用。
酰化反应
Acylation Reaction
第一节 概述
案例——神秘的阿司匹林（Aspirin）
➢ 镇痛 ➢ 解热 ➢ 消炎 ➢ 抗风湿 ➢ 对血小板聚集有抑制作用
O
COOH
CH3C
H+
+
O
OH
CH3C
O
被酰化物
酰化试剂
COOH
+
O CCH3 O
O CH3C OH
酰化反应：在有机物分子结构中的C、N、O或S等原子
（有机酸）对甲苯磺酸、萘磺酸
作用形式：与羧酸的羰基形成烊盐，增强羰基碳原子的正电性
Lewis酸 BF3、AlCl3、FeCl3、TiCl4 作用形式：与羧酸的羰基O形成络合物，增强羰基碳原子的正电性
副反应少\收率高\条件温和
DCC (P54)——良好的酯化缩合剂
作用形式：增强羧酸的活性 特点：条件温和、收率高、立体选择性强、价格贵
上导入酰基的反应。
1. 酰基是某些药物重要的药效基团； 2. 也是药物合成中官能团转换的重要合成手段； 3. 在涉及-OH、氨基等基团的保护时，将其酰化也是一种常见 的保护方法。
药物合成反应：酰化反应
19
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
20
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
41
抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
肌肉M3受体阻滞剂素立芬新的合成
42
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
43
（3）影响因素
A 酸酐结构的影响
羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率:
￭ 增加反应物浓度
38
羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH + H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37 OH/H+ △ ,6min
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n
C7H15-n
92%
n-C18H37
O + H3C C
C4H9-n C COO C7H15-n
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
20
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
41
抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
肌肉M3受体阻滞剂素立芬新的合成
42
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
43
（3）影响因素
A 酸酐结构的影响
羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
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二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率:
￭ 增加反应物浓度
38
羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH + H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37 OH/H+ △ ,6min
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n
C7H15-n
92%
n-C18H37
O + H3C C
C4H9-n C COO C7H15-n
药物合成反应 第四章 酰化反应
O CHCl2 H2O
CHO
Vilsmeier甲酰化反应 芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代 甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化 反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。
POCl3 R1 R1 + ArCHO ArH + N C H NH R2 R2 O
机理
B: PhCOCl
CH3COCHCOOC2H5 COPh
PhCOOH + CH2
X -CN -H -CN
X DEPC/Et3N/DMF X PhCOCH Y r.t. Y
Y -COOC2H5 -NO2 -CN 收率 93.4% 85.5% 92.8% 96.8%
-COOC2H5 -COOC2H5
(2). 酮及羧酸衍生物的-位C-酰化 Claisen酯缩合反应 含有-氢的酯在醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作 用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。
N CH3.I
C O + ( CH2 )n O
n=5 (89%) n=11 (69%)
N O CH3
(3) 羧酸三硝基苯酯
O R''OH+ R-C-OH + Cl
O2N NO2
O R-C-OR''
O2N
O R C O
O2N NO2
难 于 分 离 ,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入
O2N
酸酐为酰化剂
73%
COOH
CH3
+
H3C
C
CH3
OH
(CF3CO)2O
COOBu-t
混合酸酐的应用 ②羧酸-磺酸混合酸酐
药物合成反应第三章讲解
• 脱除方法：
• 50%氨-甲醇溶液：氨解，时间长，苯甲酰基脱除 • 氢氧化钠-吡啶：酰氨基较稳定 • Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中：选择性地脱
除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基 • DBU或甲氧基镁：苯甲酰基和乙酰基共存时，选择性地脱除乙酰基 • 碳酸钾-甲醇水溶液：仲醇及烯丙醇（100％ ） • 氰化钾－乙醇：对酸、碱敏感的物质
O HO C OEt
碳酸乙酯
RCOOH
O Cl S Cl
RCOOH
O Cl P Cl
Cl
RCOOH
O
O
R C O C Cl
O
O
R C O S Cl
O
R CO
O
P Cl
Cl
• 3.1.3 酰卤作酰化剂
无水有机溶剂
RCO2H + SOCl2
RCOCl + SO2 + HCl
去酸剂 RCOCl + R'OH
叔醇的酯化：SN1机理
主要影响因素
• 底物的结构：底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。
当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知， 与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化 的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐 或酰卤。空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反 应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，所 以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。
• 酰化剂：在一定的反应条件下，酰化活性顺序一般为
酰卤(Br>Cl)>酸酐>酯>酸>酰胺，这一顺序实际上与离 去基团的离去能力一致。
• 催化剂：
• 3.1.1 羧酸为酰化剂 • 3.1.2 羧酸酯为酰化剂 • 3.1.3 酸酐为酰化剂 • 3.1.4 酰氯为酰化剂 • 3.1.5 酰胺为酰化剂 • 3.1.6 乙烯酮为酰化剂
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
药物合成反应第三章酰化反应
O18
CH3C-OC(CH3)3 + H2O
*3 酰基正离子机理
O
O
+
C-OH
C-OH2
CH3
CH3 H2SO4(浓) CH3
CH3
O
+C CH3
CH3
+O
C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
属于SN1机理
CH3OH
CH3
OH
C-O+ CCHH33 -H+
CH3
O
C-OCH3 CH3
CH3
CH3 78%
•iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐
• Yamaguchi酯化
Cl
Cl O
O
Cl
COCl + RCOOH
Cl
CO C R
Cl
Cl
• iv 羧酸-磷酸混合酸酐
• BOP-Cl
DPPA
•其它混合酸酐
• 其它:
O Cl C Cl
O Cl C OEt
O EtO C OEt
碳酸酯
RCOOH
O
O
R C O C Cl
CH2=C=O + ROH
OHR - H
H2C C O
OR H2C C OH
O H3C C OR
二 酚的氧酰化
p-π共 轭 ， 羟 基 氧 的 亲 核 性 降 低 ， OH 使 酚 羟 基 不 易 被 酰 化 •
-用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯
OH
+ PhCOCl
Py
O
CH3
OCOPh COCH3
第三章 酰化反应
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b.诱导效应
OH的α位有吸电子基降低O上电子云密度，降低其对羰 基C的亲核进攻活性；同样，烯丙基和苄基可以与O原子的 电子共轭而降低电子云密度，降低O亲核活性。
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（3）催化剂的影响
a.提高酸活性的催化剂： 1) 质子酸
浓硫酸、磷酸、无水氯化氢、四氟硼酸等无机酸 对甲苯磺酸、萘磺酸等有机酸
12
二、羧酸酯为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：各种脂肪族和芳香族的羧酸酯 被酰化物：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、醇钠 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类等
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2、反应机理
(1)酸催化机理：增强羧酸酯的活性
O R''OH+RC OHR'
R'' OH
O C H OR'
HR
O
O
R'' HOCR' -H+ R'' O CR'
(2)醇结构的影响 同前面“羧酸为酰化剂”中的内容
(3)催化剂的影响
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4、应用特点
(1)羧酸甲酯或乙酯的应用 反应中生成沸点较低的甲醇或乙醇，容易将其从反应体系 里除去，使平衡向产物方向移动。
(2)活性酯的应用
如果增加酯的反应活性，则可增加R1O-的离去能力，即增 加R1OH的酸性，一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯活性 较强，可用于活性差的醇和结构复杂的化合物的酯化反应。
2) Lewis酸: (BF3,AlCl3 ,TiCl4,FeCl3等)
A lC l3
O
A lC l3
O配 位 键 (增 加 C 的 正 电 性 )
RCO H
RCO H
3) Vesley法: 条件温和、收率高
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法
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4) DCC （二环己基碳二亚胺）脱水法
（1）伯醇酯的制备
伯醇羟基活性最大，在伯、仲、叔醇羟基同时存在时，可以利 用其差别，进行选择性的酰化或对其进行保护。
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（2）仲醇酯的制备
反应一般需加质子酸、DCC、DEAD等作催化剂
薄荷醇
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11
（3）叔醇酯的制备
需加DDC作催化剂
（4）内酯的制备
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（1）羧酸结构：
a.诱导效应 羰基α位有吸电子基，增强酸性和酰化活性。卤素，
硝基，氰基，羰基，醛酮等
b.共轭效应 α位有不饱和烃和芳烃，共轭作用使得酸性增强，
酰化活性提高。
c.立体效应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，
不利于反应进行
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（2）醇结构的影响
a.立体效应
甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、苄醇
NO2
O2N
O R-C-OR''
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O O2N RCO
O2N
NO2
难于分离,所以三种物质一起加入
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d.其他活性酯
羧酸异丙烯酯、羧酸二甲硫基烯醇酯、羧酸-1-苯并三唑酯
RCOOH+ H3C C CH
O CH2=C=O+CH3-C-CH3
O
R'OH
O
R C O C CH2
RCOR'
Hale Waihona Puke 制IPAOH RC
O
O
O
RCO H+R C
(2)Lewis酸催化
O RC
O
RC O
A lC l3
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O
O
RC+RCO A lC l3
(2)碱催化机理:增强醇的活性
R '''O N a + R ''O HR '''O H + R ''O N a R '''= C H 3 ， C 2 H 5
碱 性 强
碱 性 弱
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3、影响因素
(1)羧酸酯结构的影响 a.R基团的影响 如a位有吸电子基团，将增强其活性 b.R1基团的影响 RCOOAr>RCOOCH3>RCOOC2H5 在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强
O H
+ H O ( C H 2 ) n C O O H
INX
E t3 N
△ ,7 .5 -8 h
C H 3
(C H 2 )n
CO INO
C H 3
n (H 2 C ) CO +
O
No
C H 3
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c.羧酸三硝基苯酯
O O2N
Cl-TNB R C O
NO2
O2N
O
O2N
R''OH+ R-C-OH + Cl
以羧酸为酰化剂的反应是可逆平衡反应
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如何提高收率：
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)水添A加l2脱(S水O4剂)3，或(分CF子3C筛O除)2O水，。D（CC无。水）CuSO4，无
加快反应速率:
(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)
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3、影响因素
醇的O-酰化反应
1、羧酸为酰化剂 2、羧酸酯为酰化剂 3、酸酐为酰化剂 4、酰氯为酰化剂
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1
一、羧酸为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：脂肪族和芳香族的羧酸 被酰化剂：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
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2
2、机理：亲电酰化，单分子或双分子历程
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N O
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b.用来提高醇的反应活性
偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）--EDAD
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4、应用特点
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a.羧酸硫醇酯
RCOOH +
N SS N
2,2-二吡啶二硫化物
RCOOH +
O
N S C Cl
Ph3P Ph3P=O
Et3N
RCOCl +
N SH
吡啶硫酚
Et3N
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O N SC R
2-吡啶硫醇酯
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b.羧酸硫醇酯
N Cl.I
CH3
+ RCOOH
O N
O-C-R CH3
n-C7H15
O H3C C CH3
n-C7H15
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三、酸酐为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：脂肪族和芳香族的酸酐 被酰化剂：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
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2、反应机理
(1)H+ 催化
O
RC H
O RC
O
O RC
CH3
CH2 HO C
CH3
O H3C C CH3 产物稳定
n-C18H37
n-C4H9
C
COOH+ H3C C
CH
Zn2+ 175℃
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C18H37-OH/H+ △,6min
n-C18H37 C COO C18H37-n +
OH的α位有吸电子基降低O上电子云密度，降低其对羰 基C的亲核进攻活性；同样，烯丙基和苄基可以与O原子的 电子共轭而降低电子云密度，降低O亲核活性。
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（3）催化剂的影响
a.提高酸活性的催化剂： 1) 质子酸
浓硫酸、磷酸、无水氯化氢、四氟硼酸等无机酸 对甲苯磺酸、萘磺酸等有机酸
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二、羧酸酯为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：各种脂肪族和芳香族的羧酸酯 被酰化物：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、醇钠 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类等
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2、反应机理
(1)酸催化机理：增强羧酸酯的活性
O R''OH+RC OHR'
R'' OH
O C H OR'
HR
O
O
R'' HOCR' -H+ R'' O CR'
(2)醇结构的影响 同前面“羧酸为酰化剂”中的内容
(3)催化剂的影响
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4、应用特点
(1)羧酸甲酯或乙酯的应用 反应中生成沸点较低的甲醇或乙醇，容易将其从反应体系 里除去，使平衡向产物方向移动。
(2)活性酯的应用
如果增加酯的反应活性，则可增加R1O-的离去能力，即增 加R1OH的酸性，一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯活性 较强，可用于活性差的醇和结构复杂的化合物的酯化反应。
2) Lewis酸: (BF3,AlCl3 ,TiCl4,FeCl3等)
A lC l3
O
A lC l3
O配 位 键 (增 加 C 的 正 电 性 )
RCO H
RCO H
3) Vesley法: 条件温和、收率高
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法
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4) DCC （二环己基碳二亚胺）脱水法
（1）伯醇酯的制备
伯醇羟基活性最大，在伯、仲、叔醇羟基同时存在时，可以利 用其差别，进行选择性的酰化或对其进行保护。
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（2）仲醇酯的制备
反应一般需加质子酸、DCC、DEAD等作催化剂
薄荷醇
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（3）叔醇酯的制备
需加DDC作催化剂
（4）内酯的制备
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（1）羧酸结构：
a.诱导效应 羰基α位有吸电子基，增强酸性和酰化活性。卤素，
硝基，氰基，羰基，醛酮等
b.共轭效应 α位有不饱和烃和芳烃，共轭作用使得酸性增强，
酰化活性提高。
c.立体效应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，
不利于反应进行
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（2）醇结构的影响
a.立体效应
甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、苄醇
NO2
O2N
O R-C-OR''
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O O2N RCO
O2N
NO2
难于分离,所以三种物质一起加入
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d.其他活性酯
羧酸异丙烯酯、羧酸二甲硫基烯醇酯、羧酸-1-苯并三唑酯
RCOOH+ H3C C CH
O CH2=C=O+CH3-C-CH3
O
R'OH
O
R C O C CH2
RCOR'
Hale Waihona Puke 制IPAOH RC
O
O
O
RCO H+R C
(2)Lewis酸催化
O RC
O
RC O
A lC l3
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O
O
RC+RCO A lC l3
(2)碱催化机理:增强醇的活性
R '''O N a + R ''O HR '''O H + R ''O N a R '''= C H 3 ， C 2 H 5
碱 性 强
碱 性 弱
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3、影响因素
(1)羧酸酯结构的影响 a.R基团的影响 如a位有吸电子基团，将增强其活性 b.R1基团的影响 RCOOAr>RCOOCH3>RCOOC2H5 在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强
O H
+ H O ( C H 2 ) n C O O H
INX
E t3 N
△ ,7 .5 -8 h
C H 3
(C H 2 )n
CO INO
C H 3
n (H 2 C ) CO +
O
No
C H 3
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c.羧酸三硝基苯酯
O O2N
Cl-TNB R C O
NO2
O2N
O
O2N
R''OH+ R-C-OH + Cl
以羧酸为酰化剂的反应是可逆平衡反应
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如何提高收率：
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)水添A加l2脱(S水O4剂)3，或(分CF子3C筛O除)2O水，。D（CC无。水）CuSO4，无
加快反应速率:
(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)
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3、影响因素
醇的O-酰化反应
1、羧酸为酰化剂 2、羧酸酯为酰化剂 3、酸酐为酰化剂 4、酰氯为酰化剂
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一、羧酸为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：脂肪族和芳香族的羧酸 被酰化剂：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
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2、机理：亲电酰化，单分子或双分子历程
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N O
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b.用来提高醇的反应活性
偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）--EDAD
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4、应用特点
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a.羧酸硫醇酯
RCOOH +
N SS N
2,2-二吡啶二硫化物
RCOOH +
O
N S C Cl
Ph3P Ph3P=O
Et3N
RCOCl +
N SH
吡啶硫酚
Et3N
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O N SC R
2-吡啶硫醇酯
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b.羧酸硫醇酯
N Cl.I
CH3
+ RCOOH
O N
O-C-R CH3
n-C7H15
O H3C C CH3
n-C7H15
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三、酸酐为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：脂肪族和芳香族的酸酐 被酰化剂：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
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2、反应机理
(1)H+ 催化
O
RC H
O RC
O
O RC
CH3
CH2 HO C
CH3
O H3C C CH3 产物稳定
n-C18H37
n-C4H9
C
COOH+ H3C C
CH
Zn2+ 175℃
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C18H37-OH/H+ △,6min
n-C18H37 C COO C18H37-n +