贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中应用
贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌
Avastin every
3 weeks until
PD
progression
主要研究终点：OS
P=紫杉醇，200mg/m2 C=卡铂，AUC=6 PC方案为，最多不超过6周期
ECOG 4599: PFS & OS
Patients With PFS (%) Patients Surviving (%)
80
P < .001; HR: 0.66
Median PFS: 6.2 vs 4.5 mos
6-mo PFS: 55% vs 33%
60
1-yr PFS: 15% vs 6%
40
20 0 0
6 12 18 24 30 36 Mos
100
Carboplatin/paclitaxel
+
bevacizumab
SAiL研究:TTP
贝伐单抗联合标准治疗方案作为一线治疗非鳞癌NSCLC的安全性可，临 床可耐受
为晚期和复发非鳞癌NSCLC患者带来一定的临床获益
Lucio Crinò t,al. Lancet Oncol. 2010 Jul 20.
点评
ECOG 4599研究和AVAIL研究的疗效结果存在差异。AVAIL研究提示,低剂量 贝伐单抗也是安全和有效的,甚至疗效要略优于高剂量。而在ECOG 4599研 究中,PFS的获益程度(HR=0.66)要高于AVAIL研究,且紫杉醇+卡铂联合贝伐 单抗产生了明显的生存益处。造成这种分歧的原因目前尚不清楚,可能由于治 疗人群的不同和所使用的化疗方案不同,与PC方案相比,GP方案与贝伐单抗联 合应用时可能降低了贝伐单抗的附加效应。 紫杉醇联合卡铂可能是与贝伐单抗联合的更佳方案。
贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的应用进展
贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的应用进展徐萍;李红梅【摘要】目前非小细胞肺癌已是世界上发病率最高的癌症之一,且其发病率在逐年增加,这种现状促使人们不断寻求各种治疗手段以期延长患者的生存期,改善患者的生活质量.本综述旨在通过迄今为止有关临床数据,全面讨论贝伐珠单抗在治疗非小细胞肺癌中的应用进展,探讨该药物在临床使用中可能出现的问题、患者的更有效选择以及未来的发展方向.%At present,non-small cell lung cancer is one of the highest incidence of cancers in the world,and its incidence increased year by year,this situation prompted people to continue to seek a variety of treatment in order to extend the survival of patients and improve the quality of life of patients.This review aims to discuss the progress ofbevacizumab in the treatment of non-small cell lung cancer,through the clinical data so far to explore the clinical use of the drug,the choice of patients and the future direction of development.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2017(020)004【总页数】6页(P272-277)【关键词】贝伐珠单抗;肺肿瘤;不良反应【作者】徐萍;李红梅【作者单位】266000青岛,青岛大学附属医院肿瘤科;266000青岛,青岛大学附属医院肿瘤科【正文语种】中文现如今，肺癌特别是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）已是世界上发病率最高的癌症之一。
贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移伴难治性瘤周脑水肿的疗效及不良反应分析
贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移伴难治性瘤周脑水肿的疗效及不良反应分析【摘要】目的：分析贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移伴难治性瘤周脑水肿的疗效。
方法：60例样本均选自2020.8——2021.8之间，样本均为我院收录的肺癌脑转移患者，随机性的将这60例样本划分为两个组别，并基于不同治疗方案，分为对照组（30例，行常规治疗）、观察组（30例，给予贝伐珠单抗治疗）。
比较两组治疗效果。
结果：观察组患者治疗效果更优，组间相较P＜0.05。
两组患者治疗并发症发生率无显著差异，组间相较P＞0.05。
结论：贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移伴难治性瘤周脑水肿的疗效显著。
【关键词】肺癌脑转移；难治性瘤周脑水肿；贝伐珠单抗；治疗效果；不良反应对于肺癌患者而言，发生脑转移是其较为常见的死亡原因，且发生率较高[1]。
脑转移瘤的进展可能会引发瘤周脑水肿，使患者颅内压迅速增高，严重者会在短时间内激发脑疝，导致患者死亡，属于肺癌晚期的一种危急重症[2-3]。
因此，针对肺癌脑转移，采取积极且有效的治疗措施是十分重要的。
基于此，本文特选取60例患者作为研究样本，通过将常规治疗、贝伐珠单抗治疗两种治疗措施应用后对患者疾病控制及安全性的影响进行比较，来探讨贝伐珠单抗治疗的实际治疗效果。
1、资料与方法1.1一般资料60例样本均选自2020.8——2021.8之间，样本均为我院收录的肺癌脑转移伴难治性瘤周脑水肿患者，随机性的将这60例样本划分为两个组别，并基于不同治疗方案，分为对照组（30例，行常规治疗）、观察组（30例，给予贝伐珠单抗治疗）。
对照组男16例，女14例，男女比例8∶7；年龄40-60岁，平均（49.84±5.62）岁；观察组男18例，女12例，男女比例3∶2；年龄40-65岁，平均（52.10±6.61）岁；两组一般资料对比P＞0.05。
1.2方法对照组：给予患者静脉注射地塞米松注射液5mg，1次/d；同时静脉滴注20%甘露醇溶液125ml，2-3次/d。
贝伐珠单抗注射液Bevacizumab-详细说明书、医保适应症与重点
贝伐珠单抗注射液Bevacizumab商品名：安维汀英文名：Bevacizumab Injection【警示语】警告：胃肠道穿孔，手术和伤口愈合并发症，以及出血胃肠道穿孔：使用贝伐珠单抗可能出现胃肠道穿孔，其发生率为0.3～3.2%，有些可导致死亡。
对于发生了胃肠道穿孔的患者，应永久停用贝伐珠单抗。
（参见【用法用量】，【注意事项】和【不良反应】）手术和伤口愈合并发症：使用贝伐珠单抗可能出现伤口愈合及手术并发症（包括严重及致死性的）的几率会增加。
出现伤口愈合并发症的患者应暂停贝伐珠单抗直至伤口完全痊愈。
预计进行择期手术时应暂停贝伐珠单抗治疗。
为了避免出现影响伤口愈合/伤口开裂的风险，在贝伐珠单抗治疗停止后和进行择期手术之间的最适当的间隔时间，目前还没有定论。
手术前至少停药28 天。
手术后至少28 天及伤口完全恢复之前不能使用贝伐珠单抗。
（参见【用法用量】，【注意事项】和【不良反应】）出血：接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者出现重度或致死性出血，包括咯血、胃肠道出血、中枢神经系统（CNS）出血、鼻出血以及阴道出血的几率增高，最多可达5 倍。
有严重出血或者近期曾有咯血的患者不应该接受贝伐珠单抗治疗。
（参见【用法用量】，【注意事项】和【不良反应】）【成份】活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF 单克隆抗体）贝伐珠单抗有100 mg 和400 mg 两种规格，对应的体积分别为4 ml 和16 ml（25 mg/ml），不含防腐剂，以一次性小瓶包装。
本品中辅料的组成如下：α,α-双羧海藻糖，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，吐温20 和无菌注射用水。
【性状】本品为静脉注射用无菌溶液，pH 5.9～6.3，澄清至微带乳光、无色至浅棕色液体。
【适应症】转移性结直肠癌：贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。
晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌：贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。
贝伐珠单抗在晚期非鳞状非小细胞肺癌中的应用
贝伐珠单抗在晚期非鳞状非小细胞肺癌中的应用
贝伐珠单抗（Bavencio）是一种免疫检查点抑制剂，用于
晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。
它的主要成
分是脊髓灰质炎-1免疫球蛋白（PD-L1）单抗。
PD-L1是一种免疫检查点分子，当结合到肿瘤细胞表面时，它可以抑制免疫系统的攻击，从而使肿瘤细胞能够逃避免
疫系统的识别和攻击。
贝伐珠单抗通过与PD-L1结合，阻
断PD-L1与免疫细胞上的PD-1结合，从而增强抗肿瘤免
疫应答。
贝伐珠单抗在晚期非鳞状非小细胞肺癌的治疗中已被批准，并可作为单药治疗或与化疗联合使用。
临床试验表明，与
化疗相比，贝伐珠单抗能够显著延长患者的生存期和无进
展生存期。
此外，贝伐珠单抗还可以作为维持治疗用于那
些在化疗后疾病没有进展的患者。
但需要注意的是，贝伐珠单抗可能会引发一些免疫相关不良反应，如疲劳、皮疹、恶心、呕吐等。
因此，在使用贝伐珠单抗治疗时，医生需要密切监测患者的免疫相关不良反应，并采取相应的治疗措施。
总结来说，贝伐珠单抗在晚期非鳞状非小细胞肺癌中的应用已经被证明是有效的，并且具有一定的临床应用前景。
但作为一种免疫治疗药物，它也有一定的不良反应风险，因此在使用时需要仔细评估患者的适应症，并密切监测患者的病情和不良反应。
《中国肺癌脑转移诊治专家共识》要点
《中国肺癌脑转移诊治专家共识》要点一、概述原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一，肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部。
肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1个月～2个月。
放射治疗技术的进步和分子靶向治疗等新疗法的迅速发展，为晚期肺癌脑转移提供了更多的治疗手段和更多的期待，手术、放疗及化疗等治疗手段的综合应用在一定程度上延长了肺癌脑转移患者的生存期、显著地改善了生活质量。
肺癌脑转移的治疗已经成为临床关注的热点之一。
二、流行病学脑转移性肿瘤包括脑实质转移（brain metastasis,BM）和脑膜转移（leptomeningeal metastasis,LM）。
脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。
脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。
近年来，随着肺癌发病率上升，诊疗技术不断发展，使患者生存期延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。
肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌及结直肠癌，20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。
三、临床表现（一）脑实质转移脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。
1. 颅内压增高颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。
2. 局灶性症状和体征大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征，包括：①精神症状：②癫痫发作：③感觉障碍：④运动障碍：⑤失语症：⑥视野损害：丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为：小脑转移瘤的临床表现：脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪（二）脑膜转移脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性。
脑膜转移的主要临床表现有：①脑实质受累及脑膜刺激表现：②颅神经受累表现：③颅内压增高表现和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现等；④如同时伴有脊膜播散则还可出现脊髓和脊神经根刺激表现。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识
晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状
• 1. 靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体 • 针对VEGF-VEGFR通路的大分子单克隆抗体类药物是研究较早，也是应用较为
伐珠单抗的联合治疗方案（Ⅰ级推荐，1B类证据）；对EGFR基因敏感突变的伴 脑转移的晚期NSCLC患者，可选择贝伐珠单抗联合EGFR-TKI的治疗方案（Ⅱ级 推荐，2A类证据）。
NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐
推荐意见10：对接受过2种系统化疗后的伴脑转移晚期NSCLC患者，推荐使用安罗 替尼（Ⅰ级推荐，2A类证据）。 2. 伴经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等的晚期NSCLC脑转移患者 贝伐珠单抗在该类型患者中积累了较为丰富的临床经验。 推荐意见11：对经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等晚期NSCLC脑转移患者， 推荐贝伐珠单抗缓解瘤周水肿、减轻症状。（Ⅱ级推荐，2A类证据）。
NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐
• （四）特定人群的治疗推荐
• 1. 伴无症状脑转移临床试验（BRAIN研究），在91例无症状脑转移非
鳞NSCLC患者中分析了贝伐珠单抗治疗的效果及安全性。 • 推荐意见9：对驱动基因突变阴性的伴脑转移的晚期NSCLC患者，可选用基于贝
结束，谢谢聆听
• 推荐意见5：对于驱动基因突变阴性，PS 0～1分的晚期NSCLC患者（包括鳞状 NSCLC和非鳞NSCLC），可一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺 铂治疗2～4个周期（Ⅱ级推荐，2B类证据）。
贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移瘤伴难治性脑水肿效果如何？
贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移瘤伴难治性脑水肿效果如何？相关调查显示，作为临床过程中常见的恶性肿瘤之一，肺癌对于患者健康的影响相对较大。
近年来，随着烟草市场的不断扩大，肺癌在我国的发病率出现了大幅升高的趋势，从而对人民群众的身体健康造成了严重的影响。
总的来看，在临床过程中，该病可出现脑转移的问题，从而导致患者出现脑转移瘤。
医疗人员表示，若不能及时对此类患者进行治疗，则该病症可对患者生命安全造成严重影响。
基于此，近年来，在医疗改革工作的推动下，大批医疗工作者结合临床诊疗经验针对肺癌脑转移瘤伴难治性脑血肿患者治疗方法进行了深入的分析与探索，从而有效推动了贝伐珠单抗治疗在临床过程中的应用。
实践表明，该疗法可以进一步实现对于患者健康的合理保障，对于我国医疗服务水平的全能提升具有良好的推动价值。
一、了解肺癌脑转移瘤伴难治性脑水肿作为呼吸系统常见恶性肿瘤之一，肺癌对于患者健康的影响相对较大。
从致病因素的角度来看，职业环境接触、电离辐射、遗传、既往肺部感染以及吸烟等因素均有可能导致患者出现肺癌问题。
在临床过程中，由于受到该病影响，患者可伴有咳嗽、气喘、胸闷、胸痛、痰中带血、声音嘶哑等临床症状，从而不利于其健康的合理保障。
在临床过程中，作为肺癌患者常见并发症之一，肺癌脑转移往往会对患者健康造成进一步的威胁，且其也是导致肺癌治疗失败的重要诱因。
相关数据显示，对于非小细胞肺癌患者而言，约有30%的患者可出现脑转移问题。
与其他恶性肿瘤转移相比，肺癌患者出现脑转移的几率相对更高。
针对这一问题，研究人员指出，由于肺血管与椎静脉之间存在吻合支，因此，肺癌细胞可越过肺部毛细血管的过滤而直接进入大脑，从而导致脑转移发生的几率大幅升高。
从临床症状的角度来看，肺癌脑转移伴难治性脑水肿患者在临床过程中的症状往往具有多样化的表现。
其中较为常见的症状主要包括头晕、头痛、恶心、精神受限、视力异常、单侧肢体无力、偏瘫、耳鸣、耳聋以及嗅觉受限。
与此同时，相关研究资料显示，约90%的肺癌脑转移患者可合并瘤周水肿问题，从而导致转移病灶占位效应的进一步加重。
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在晚期NSCLC中，关键临床研如ECOG4599、
AVAIL、SAIL、BEYOND等证实，。
针对NSCLC脑转移，贝伐珠单抗是否同样能带来临床获益？
贝伐珠单抗应用NSCLC脑转移的安全性： PASSPORT研究
• 伴脑转移的非鳞癌NSCLC • PS 0-1
• 允许同时非甾体抗炎、抗凝 、抗血小板、抗癫痫治疗
研究者决定一线/ 二线治疗
(化疗或厄洛替尼) ＋
• (N=115)
放疗4周 Bev 15mg/kg
手术3月
q3w
贝伐珠单抗
15mg/kg
PD
d1, q3w
主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上脑出血发生率 次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS
对照组 1.04（1 个5级）
–
–
Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78
脑转移患者接受贝伐治疗后脑出血非常罕见 ——基于在多种肿瘤中超过13000名患者应用下的数据
多种肿瘤中 超过13000患者
543名患者 有脑转移
543名患者中 只有7人发生 脑出血（1.3％）
q21d x6周期
Bev维持至进展
2013ASCO 8059 Besse B, et al.
一线： Bev 15mg/kg q3w, 一 线≤6周期; C: 卡铂 AUC 6 q3w;紫杉醇 200mg/m2 q3w
二线： Bev 15mg/kg q3w 厄洛替尼 150mg/d
PASSPORT研究结论
76例患者接受了一线治疗（66例接受了卡铂为基础的化疗） 39例患着接受了二线治疗（22例接受了培美曲塞治疗，9例接受了厄洛替尼治疗） 总生存6.3月，平均使用贝伐珠单抗5个周期
无≥2级脑出血发生
贝伐相关的不良事件中，2例出现5度AE事件（肺出血） 26例患者因副反应中止治疗（24.5%），37例患者因PD中止治疗（34.9%）
3. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500. 4.Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40.
5. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605. 6.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302.
Besse B, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(1): 269-78
贝伐珠单抗治疗脑转移的疗效观察
研究
应用模式
2013ESMO Bev7.5/15mg/kg d1
0809
DDP 75mg/m2 d1
Zustovich F, et al.
GEM 1250mg/m2 d1,8
结论：化疗或者厄洛替尼的基础上添加贝伐珠单抗用于治疗NSCLC脑转移患者 安全，脑出血发生率低
Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.
贝伐珠单抗治疗并未增加脑转移患者2级以上脑出血发生率
——回顾性Meta分析
CNS出血率 (%)
数据组
入组病人数 CNS转移病人数 贝伐珠单抗组
贝伐珠单抗在NSCLC脑转移患者中的应用
NSCLC患者脑转移发生率
肺癌是脑转移最常见的原因，约占脑转移瘤的30-60%。 首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移 [1]；在治疗过程中约
40-55%的患者会出现脑转移[2-3] 脑转移患者普遍预后较差，中位生存期3~6个月。
1. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480. 2. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675. 3. Ceresoli GL, et al. Cancer. 2002;95:605-612.
A: 13 个 随机对照研究 8,443
贝伐组: n=91 非贝伐组:
3.29（3个4级）
n=96
B: 2 个开放性研究 (ATHENA 和 SAiL)
4,382
贝伐组: n=321
0.93（2个1级， 1个3级）
C: 2 个入组经治CNS
845 贝伐组: n=131 0.80（1个2级）
转移患者的前瞻性研究
NSCLC脑转移的治疗选择
治疗选择
中位生存时间（MST)
支持治疗+糖皮质激素
1-2个月1
全脑放疗（多发病灶）
6个月2
手术or 立体定向放疗（SRS)（1-3个病灶）
9-10个月3,4
药物治疗（化疗）
6-8个月5,6,7
靶向药物（贝伐珠单抗、EGFR-TKI、ALK-TKI） ?
1.Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6:543-51 2.Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9.
7. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35.
临床前证据 : VEGF表达促进乳腺癌脑转移瘤的生长1
采用颈动脉注射乳腺癌细胞系，构建裸鼠乳腺癌脑转移瘤模型。 通过免疫组化和ELISA技术，检测脑转移瘤及正常脑组织的MVD、VEGF表达情况。
与正常脑组织相比，脑转移瘤组织的MVD及VEGF表达明显增加。
*Srivastava G, et al. J TO, 2009,4(3): 333.
PASSPORT：患者基线状态
80%患者接 受了WBRT
多数患者同时 应用了类固醇 、抗癫痫或抗 凝对症治疗
78.3%患 者为多发 性脑转移 灶
Socinski et al. JCO 2009, 27:5255-5261.
1. Clinical & Experimental Metastasis 21: 107–118, 2004
贝伐珠单抗一线治疗晚期NSCLC临床获益显著
VEGF与其受体相互作用是血管生成的关键 VEGF
调节因素。
贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管
生成，持续控制肿瘤。
VEGF 受体
贝伐珠单抗