病毒类生物制品安检与效检共36页
生物制品的检验项目
生物制品是指从生物材料中提取或制造的药物、疫苗、生物诊断试剂和细胞疗法等产品。
对于生物制品的质量控制和安全性评估，通常需要进行一系列的检验项目。
以下是一些常见的生物制品检验项目：
1. 物理性质：包括外观、颜色、透明度、pH值、浓度、稳定性等。
2. 细菌污染：通过菌落计数法、培养基检测、真菌/霉菌检测等方法，检查产品中是否存在细菌污染，确保产品的微生物质量。
3. 病毒安全性：包括病毒清除和病毒灭活等方面的检验，以评估生物制品是否存在潜在的病毒污染风险。
4. 有害成分检测：检查生物制品中是否存在有害的毒素、残留物、重金属等物质。
5. 细胞活性和效能评估：一些生物制品，如细胞疗法产品，需要进行细胞活性和细胞功能的评估，以确保其安全和有效性。
6. 免疫原性评估：对于疫苗等生物制品，免疫原性评估是重要的，以评估其引起免疫反应的能力。
7. 蛋白质纯度和结构评估：生物制品中的蛋白质纯度和结构的评估对于确保产品的质量和稳定性非常重要。
8. 稳定性研究：评估生物制品在不同温度、湿度和储存条件下的稳定性，以确定其有效期和储存要求。
这些仅是一些常见的生物制品检验项目，实际检验项目的选择和范围取决于具体的生物制品类型、法规要求和相关标准。
为确保生物制品的质量和安全性，生产厂商通常会根据相关规定和标准进行全面的质量控制和检验。
病毒类生物制品安检和效检PPT课件
4、特殊的安全检验指标
有一些产品，因靶病毒对不同年龄的动 物致病性不同，可能规定需用不同年龄 段的本动物进行安全检验（如孕畜、仔 畜等），对于这类制品应按规定进行检 验。
影响安全检验结果的主要因素
对于病毒类制品来说，由于病毒与细菌不同：a.病毒更 易受抗体及各种理化因素的影响；b.病毒类疫苗在生产 过程中除易受细菌污染外，更易受外源病毒污染，因 此潜在的不安全因素更为复杂，因此在对病毒类疫苗 特别是弱毒活疫苗进行检验时应注意以下几点：
效力检验的技术依据如下：
1、中华人民共和国兽药典、兽用生物制品质量标准、生物制品规程
2、企业的内控标准
3、企业效力检验SOP
效力检验的一般要求
样品要求：a.除另有规定外一般每批疫苗任抽1瓶按
规定进行检验；b.同批疫苗分为几个亚批时，效力检验 均应按亚批分别抽样分别检验，不能采用检验一个亚 批代表其它批或几个亚批混和效检的方法进行检验。
兽用生物制品安全检验的技术依据如下：
1、中华人民共和国兽药典、兽用生物制品质量标准、生物 制品规程
2、企业的内控标准 3、企业安全检验SOP
安全检验的一般要求
1、安检样品：除另有规定外，每批抽3瓶混和后按照 规定进行检验和判定；
2、场地：安全检验应在专用动物舍内进行，不得在野 外进行
3、安检动物：安检动物必须符合各制品质量标准和规 程的要求
b.相对保护比率方法：主要用于攻毒毒株毒力较弱，不一定
全部发病死亡的制品，如传染性支气管炎（免疫6/8、对照0/4或 免疫8/8对照3/4）、兔瘟灭活疫苗（免疫4/4、对照3/4） ）
c.半数保护量（PD50）和保护指数（PI值）
半数保护量测定方法:是以不同剂量疫苗免疫动物，采用定量
第四章兽医生物制品监察制度与质量检验课件
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新制品是指我国创制或首次生产用于畜禽等动物疾病预防、治 疗和诊断用的生物制品；对已批准的生物制品所使用的菌毒种 和生产工艺有根本改进的，亦属于新制品管理范畴。
第一类：我国创造的制品；国外仅有报道而未批准生产的 制品。
第二类：国外已批准生产，但我国尚未生产的制品。 第三类：对我国已批准的生物制品使用的菌毒种和生产工
艺有根本改进的制品。
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第二节 兽医生物制品的质量检验
一、无菌检验或纯粹检验 二、安全检验 三、效力检验 四、其它检验项目
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一、无菌检验或纯粹检验（test or purity test）
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⑵定量免疫变量强毒攻击法 把动物分为两大组，一为免疫组，一为对照组，两大组
又各分为相等的若干小组，每小组的动物数相等。免疫 动物均用同一剂量的制品接种免疫，经一定时间后，与 对照组同时用不同稀释倍数强毒攻击，比较免疫组与对 照组的存活率。
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⑶变量免疫定量强毒攻击法 将疫苗稀释为各种不同的免疫剂量并以之接种动物，间
即最小免疫量:半数保护量（PD50）/半数免疫量（ImD50）
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（二）效力检验的方法和要点
1.动物保护力试验 ★ ★ ★ ★ ★ ⑴ 定量免疫定量强毒攻击法；⑵ 定量免疫变量强毒攻击法 ；⑶ 变量免疫
定量强毒攻击法 ；⑷ 被动免疫抗体测定 2.活菌计数与病毒量的滴定
⑴ 活菌计数; ⑵ 病毒量的滴定 3.血清学方法
①加速老化法：疫苗于37℃贮存10-30d不破乳。 ②离心加速分层法：在一个半径为10cm的离心器中装油乳剂，3000r/min离心 15min不分层，相当于保存1a以上不破乳。 ⑷乳剂类型的测定 ①Robertson的染料法：用“SudanⅡ油溶性染料”和“亮蓝FCF”水溶性染料， 分别加入两份乳剂中，轻轻摇动，若是整个乳剂染油溶性染料即外相为油（W/O）， 若整个乳剂染水溶性染料即外相为水（O/W）。 ②冲淡或滴于冷水表面：此法是根据乳状液搀合的物质（油或水）来确定外相的性质。 ③电导法：因为多数的油皆是不良导体，而水则是良导体，用万能电表把两极分开插 入乳剂中，能导电者外相为水，为水包油乳剂；不能导电者外相为油，为油包水乳剂。 ⑸粒度大小及分布的测定：用显微镜直接观察，或用光散射法和透射法或微计测定之， 以直径10um均匀颗粒的乳剂为较好。
药物分析第二章药品质量标准()
现以在《中国药典》2010年版正文中收载的 阿司匹林为例说明。
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阿司匹林
Asipilin
Aspirin
C9H8O4 180.16 本品为2-（乙酰氧基）苯甲酸。含C9H8O4不得少于 99.5%。
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C. 50 ml滴定管
D. 50 ml量瓶
E. 100 ml量筒
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例4. 中国药典中规定，称取“2.00 g”系指
A. 称取重量可为1.5～2.5 g
B. 称取重量可为1.95～2.05 g
C. 称取重量可为1.995～2.005 g D. 称取重量可为1.9995～2.0005g
二部收载化学药品、抗生素、生化药品、 放射性药品及各类制剂，还有药用辅料等；
第三部收载生物药品。
同时配套出版了《中国药典》2010年版英文版。
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1．收载品种
本版药典共收载4567个品种,其中新增1386种，修订 2237种。
一部收载品种2165种,其中新增1019种，修订634种； 二部收载品种2271种，新增330种，修订1500种；
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小结
二、《中国药典》的内容
（二）品名目次
（三）正文 （四）附录
（五）索引
三、现行中国药典 四、局（部）颁标准和地方标准 五、地方标准上升国家标准的概况 六、药品质量标准的制订原则
七、几部外国药典
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附：练习题
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生物制品的检测内容
生物制品的检测内容有哪些？
答：生物制品的质量检定包括安全性和效力检定两个方面：前者包括毒性试验、防腐剂试验、热原质试验和有关安全性的特殊试验等；后者包括浓度测定（含菌数或纯化抗原量）、活菌率或病毒滴度测定、动物保护率试验、免疫抗体滴度测定和稳定性试验等。
将生物制品的质量检测大致分为理化检定、安全检定和效力检定三个方面。
1、物理性状的检查：包括外观、真空度及溶解速率和装量；
2、蛋白质含量测定：用以检查有效成分、计算纯度和比活性。
常用测定方法有凯氏定氮法、酚试剂法和双缩脲法等；
3、防腐剂和灭火剂含量测定：苯酚、甲醛、三氯甲烷和汞制剂等非有效成分的含量应控制在一定限度内；
4、纯度检查：通常采用电泳法和HPLC；
5、相对分子质量或分子大小测定：常用凝胶层析法、SDS-PAGE法和超速离心分析法；
6、其他：水分、酸碱度和氯化钠测定；
7、安全检查：过敏性物质检查；杀菌、灭活和脱毒检查；残余毒力和毒性物质的检查；外源性污染的检查；
8、生物制品的效力测定：免疫力试验（定量免疫定量攻击法、变量免疫定量攻击法、定量免疫变量攻击法、被动保护力测定）、活菌数和活病毒滴度测定、血清学试验和其他有关效力的检定和评价；
9、杂质：宿主细胞（菌）蛋白质残留量检查、外源性DNA残留量检查、残留抗生素的检查和产品相关杂质的检查。
生物制品的质量检验—生物制品的效力检验
将药物的供试品（T）和已知效价的标准品（S）对生物体 进行同时对比，以对T的效价（或毒力）进行检定的方法。 属于对比检定。
S— dS （标准品剂量）； PS （标准品效价） T— dT （供试品剂量）； PT （供试品效价）
常以产生等反应时的效价比值R得出
R= PT/PS
等反应对比检定原理
✓Reed-Muench法计算
(难点、重点)
病C毒C液IDC5P0E孔数 无CPE
累计
出现CPE孔
稀释度
孔数 CPE孔数 无CPE孔数 所占的%
10-1
8
0
27
0
100（27/27）
10 -2
8
0
19
0
100（19/19）
10 -3
7
1
11
1
91.6 （11/12）
10 -4
3
5
4
6
40（4/10）
2 随机区组设计
将分成8各区组（如来自8个窝的动物）的32个受试者随机分配到 A,B,C,D四个处理组各区组中的受试者被随机分配接受的不同处理
3 微量生理活性
物质测定
应用 范围
1 药物效价测定
2 某些有害杂质
限度检查
微量生理活性物质测定
一些神经介质，激素等微量生理活性物质，由于其很 强的生理活性，在体内的浓度很低，加上体液中各种物 质的干扰，很难用理化方法测定。
而不少活性物质的生物测定法由于灵敏度高、专一性 强，对供试品稍作处理即可直接测定。
整体动物
体外测定
(in vitro) 离体器官、组织,微生 物, 酶和细胞
定量、半定量、定性 药品的生物效价、 安全检查、鉴别
国家食品药品监督管理局关于进一步加强生物制品批签发管理工作有关事项的通告
国家食品药品监督管理局关于进一步加强生物制品批签发管理工作有关事项的通告文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2007.11.15•【文号】国食药监注[2007]693号•【施行日期】2007.11.15•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于进一步加强生物制品批签发管理工作有关事项的通告（国食药监注[2007]693号）为切实保障生物制品质量安全，根据《生物制品批签发管理办法》的有关规定，现就进一步加强生物制品批签发管理工作的有关事项通告如下：一、国家食品药品监督管理局授权中国药品生物制品检定所以及北京、吉林、上海、湖北、广东、四川、甘肃等省（市）级药品检验机构承担生物制品批签发工作；授权15位签发人代表国家食品药品监督管理局签发生物制品批签发证明文件（见附件1）。
二、目前已开展生物制品批签发的品种包括所有预防用疫苗、人血白蛋白及静注人免疫球蛋白类血液制品；用于血源筛查的4种体外生物诊断试剂及ABO血型定型试剂仍按原批批检定方式进行（见附件2）。
国家食品药品监督管理局将根据实际情况，年内逐步对所有血液制品实施国家批签发。
三、各承担生物制品批签发工作的药品检验机构在本单位的网站上每2周公布已批签发产品的情况。
内容包括：品种名称、企业名称、规格和数量、批号、有效期、签发结论等有关信息。
四、生物制品批签发采用批记录摘要审查和实验室检验相结合的方式进行。
实验室检验项目和抽检比例等具体事项由中国药品生物制品检定所负责组织论证后确定并通知承担生物制品批签发工作的药品检验所。
疫苗、血液制品生产企业的派驻监督员负责批签发产品的现场抽样和封样工作（抽样程序见附件3）。
五、承担生物制品批签发工作的药品检验机构如增加批签发品种的检验或者复核工作，须通过国家食品药品监督管理局组织的检查和验收，被授权后方可开展批签发工作。
六、纳入生物制品批签发的疫苗类制品和人血白蛋白进口通关备案时，需按照《药品进口管理办法》的相关规定，提供由生产国或者地区药品管理机构（或者授权批签发机构）出具的批签发证明原件。
生物制品学生物制品的质量管理、检定与标准化
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10
第一节 生物制品的BMP管理
六、生物制品GMP认证检查要点
3．“脱毒前”与“脱毒后”
“脱毒前”系指破伤风梭状菌、白喉杆菌繁殖培
养时，生产大量破伤风毒素及白喉毒素，对
人体有致病性，这一阶段为“脱毒前”。
“脱毒后”系指毒素中加入一定量甲醛或适宜脱
毒剂，将毒素去掉毒性，不再具有致病性，
仍保留其抗原性和免疫原性，称之为“脱毒后”
生物制品检定的依据 《中华人民共和国药典》 《中国生物制品规程》
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第二节 生物制品的质量检定
生物技术药物质量标准研究的依据
一、主要依照《重组DNA产品质量控制要点》 、《中国生物制品规程》、《中国药典》等 要求进行。
二、参考世界卫生组织（WHO）和美国FDA颁布 的指南、ICH文件和《欧洲药典》。
因此，血液制品、抗血清、人和动物组织 生产制备制品时，须有专用生产场所、生 产* 设备及器材，不可与其他生物制品混用 12
第一节 生物制品的BMP管理
六、生物制品GMP认证检查要点 5．芽孢菌制品，系用炭疽杆菌、破伤风梭菌 、肉毒梭菌等含有芽孢菌来生产制备的制品， 芽孢菌是微生物对外周环境抵抗力最强的生命 单位。
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效价测定一般原则
1、国际通用方法； 2、测定结果须用国际或国家标准品
校 正，以国际单位表示。
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生物学活性测定方法分类
1）体外细胞培养测定法
a、促进细胞生长作用（G-CSF:NFS-60 ）
b、抑制细胞生长作用 (TNF:L929)
c、间接保护细胞作用 (IFN:VISH;VSV)
2）离体动物器官测定法
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一、生物学活性测定和比活性