15.TEBA及扁桃酸的合成
相转移催化法合成扁桃酸
合成原理：
所用试剂对比：
（一）甲苯磺酸作催化剂 试剂：苯甲醛，NaHSO3，乙醚，氰醇，1,4-二氧环己烷，盐酸，甲苯， 甲醇，二氯甲烷，NaHCO3，无水Na2SO4 仪器：恒温水浴锅 （二）四乙基溴化铵作催化剂 试剂：苯甲醛，氯仿，NaOH，乙醚，硫酸，无水硫酸镁 仪器：热式磁力加热搅拌器，电子调温电热套，搅拌器，红外光谱仪
二.相转移催化法
相转移催化剂能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂(液- 液 两相体系或固- 液两相体系)中的物质发生反应。反应时,催化剂把一种 实际参加反应的实体(如负离子)从一相转移到另一相中,以便使它与底物 相遇而发生反应。目前常用相转移催化剂有:阴离子作反应物时,相转移 催化剂常常是季铵盐(四级铵盐)、季鏻盐、锍盐或砷盐;阳离子作反应物 时,相应的相转移催化剂往往是冠醚或穴醚等。 几种催化剂： (一)以甲苯磺酸作催化剂 （二）以0. 46g四乙基溴化铵作催化剂 （三）以季铵盐(A_1）作催化剂 （四）以0.8g十六烷基三甲基溴化铵为催化剂 （五）以叔胺作催化剂与二氯卡宾结合 （六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂
实验装置同上，试剂用了有所不同，待一二步反应结束后，在反 应混合物中加入适量的水，使固体完全溶解，倒入分液漏斗中除 去下层氯仿层。水层用乙酸乙酯洗涤两次，再用浓盐酸酸化至pH 约为1，然后用60 mL 乙酸乙酯分次提取，合并提取液，减压蒸去 乙酸乙酯，得微黄色固体产物，称重，计算粗产率。粗产物在二 氯乙烷中重结晶得白色结晶。
所用试剂对比：
（四）以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂 试剂：苯甲醛，三氯甲烷 仪器：红外光谱仪，磁力搅拌器，循环水真空泵
（五）以叔胺作催化剂 试剂：苄基三乙基氯化铵（TEBA），自制；四丁基溴化铵（TBAB）；十 六烷基三乙基溴化铵（CTMAB）；四甲基氯化铵；聚乙二醇- 1000（PEG - 1000）；辛可尼；盐酸麻黄碱；（ + ）- N - 苄基氯化辛可尼，自制 仪器：核磁共振仪，户外光谱仪，蒸馏装置
扁桃酸的合成实验报告
扁桃酸的合成实验报告
实验室名称：
扁桃酸的合成实验报告
实验目的：
通过实验合成出扁桃酸，学习并掌握酯化反应的原理和技术操作。
实验原理：
酯化反应是有机化学中的基本反应之一，常用于酸酐和醇类反应生成酯。
扁桃酸即是一种酯类化合物，其分子式为C9H10O2。
通过乙酸盐和苯甲醇的酯化反应，可以得到扁桃酸。
实验步骤：
1、称取苯甲醇2克、乙酸2克放入干燥烧杯中，加入1滴浓硫酸酸性催化剂。
2、在沸腾水浴中进行加热，并搅拌4小时。
3、反应结束后，将反应液在常压条件下蒸干，得到白色固体。
4、用乙醇洗涤，干燥后称取分析。
实验结果：
经过上述步骤，我们成功合成了扁桃酸。
经测定，所得产物为
白色固体，产率为85%。
实验总结：
通过这次合成扁桃酸实验，我们深入学习了酯化反应的原理和
技术操作，对有机化学合成反应有了更深入的认识。
该实验操作
简单，操作时间短，产率高，适合初学者进行实验操作。
实验记录：
日期：2020年11月11日
姓名：XXX
实验用品：
苯甲醇、乙酸、浓硫酸酸性催化剂、烧杯、三角瓶、称量器等。
注意事项：
1、实验操作时应注意安全，避免接触反应物。
2、实验操作过程中，应加强通风，保持空气清新。
3、实验后应尽早清洗反应器具，严谨防止混错已有氧化物。
4、实验操作前应认真熟悉实验步骤及操作原理。
扁桃酸及其类似物合成的相转移催化剂筛选
反应历程为:
NaOH
Ar CHO
CHCl3
CCl2
重排 Ar CH O
Cl Cl
OH ArCHCOCl
Cl
OH H+
A rCH COOH
1实验
1. 1 试剂 苯甲醛( AR) , 对氯苯甲醛( AR) , 对甲基苯甲醛
( AR) , 对 甲氧 苯甲 醛( AR) , 氯仿 ( AR) , 氢氧 化钠 ( AR) , 乙醚( AR) , 甲苯( AR) , 硫酸( AR) , 无水硫酸钠 ( AR) , 四丁基氯化铵( AR) , 四 丁基溴化铵( AR) , 氯 化苄基三 乙铵( 自制) , 辛 基酚聚氧乙烯醚, 聚乙二 醇。 1. 2 实验步骤
注: 产率和平均产率为粗产物的产率。
由表 1 实验数据可知使用 TBAC 或 TBAB 这两 种做相转移催化剂制备的扁桃酸的产率较高, 由此 我们选四丁基氯化铵作催化剂和同样的反应条件制 取扁桃酸的类似物。实验结果见表 2。
表 2 扁桃酸类似物的合成
芳香醛 相转移催化剂
产物
产率 熔点
%
!
对氯苯甲醛 四丁基氯化铵 对氯扁桃酸 对甲基苯甲醛 四丁基氯化铵 对甲基扁桃酸 对甲氧基苯甲醛 四丁基氯化铵 对甲氧基扁桃酸
[ 3] 成本诚, 于澍, 谢文林. 季铵盐 A - 1 的相转移催化性 能 [ J] . 中南工业大学报, 1998, 29 ( 4) , 401~ 404.
[ 4] 蔡霞, 阮明 一, 张 兰英, 等. dl - 扁 桃酸 的合成 [ J] . 山 东医药工业, 1997, 16( 6) : 9~ 10.
苄基 三 乙 铵 ( TEBA) 作 相 转 移 催 化 剂 制 取 扁 桃 酸[ 3,4] , 而未见用其它相转移催化剂的报道[ 5, 6] 。本 文主要研究不同的相转移催化剂对合成扁桃酸及其
苯乙醇酸(扁桃酸)的合成
苯乙醇酸（扁桃酸）的合成摘要：本实验使用5.2g 新鲜蒸馏的苯甲醛、8mL 氯仿作为原料，使用1.3g 氯化苄基三乙铵为相转移催化剂，在50%的NaOH 溶液中，发生卡宾反应生成（±）苯乙醇酸，得到略带淡黄色的白色片状晶体，产物重1.30g ，产率为17%。
关键词：（±）苯乙醇酸 相转移催化剂 卡宾反应一、 实验目的： 1. 了解并掌握二氯卡宾的生成2. 训练相转移催化反应3. 复习巩固控制反应温度、混合溶剂重结晶等基本操作二、 反应方程式：CHOCHCl 3TEBAC H CHCOOH OH卡宾或称碳烯是一类具有6个价电子的两价碳活性中间体，通式:CR 2，其中碳原子与两个原子或基团相连，另外还有一对没有参与成键的非键电子。
最简单的卡宾是亚甲基:CH 2，最常见的取代卡宾是二卤卡宾:CX 2。
由于碳周围只有六个电子，它是缺电子的，因此卡宾具有很强的亲电性，容易发生插入反应。
三、 相转移催化反应原理：相转移催化反应时20世纪70年代以来在有机合成中应用日趋广泛的一种新的合成方法。
在有机合成中，均相反应通常容易进行，而水溶液的无机负离子和不溶于水的有机化合物之间的非均相反应，速率慢，产率低，甚至难以进行。
但如果用水溶解无机盐，用极性小的有机溶剂溶解有机物，并加入少量的（通常是0.05mol 以下）季铵盐或季磷盐，这反应很容易进行。
这些能促进反应并加快在两相之间转移负离子的化合物，称之为相转移催化剂。
常用的相转移催化剂有盐类、冠醚类和非环多醚类三种。
以季铵盐为代表的鎓盐如：C 6H 5CH 2N(CH 2CH 3)3Cl (CH 3CH 2CH 2CH 2)4NBr [CH 3(CH 2)6CH 2]3NH 2CH 3Cl 三乙基苄基氯化铵 四丁基溴化铵 三辛基甲基氯化铵（TEBA ） （TBAB ） （TOMA ）这些化合物具有同时在水相和有机相溶解的能力。
其中烃基是油溶性基团，碳原子数一般不少于13，以保证具有足够的有用性，带正电的氮是水溶性基团。
实验 扁桃酸的制备
Cl
OH-
C6H5 CH COCl
OH H+ C6H5 CH CO2H
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相转移催化法
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三、仪器和药品
仪器：
机械搅拌器，温度计，三口烧瓶，量筒，恒压滴液漏斗， 回流冷凝管，锥形瓶，烧杯，蒸馏头，圆底烧瓶，接引 管，直形冷凝管，吸滤瓶，布氏漏斗，水泵，表面皿， 分液漏斗，玻璃漏斗。
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扁桃酸概述
扁桃酸又名苦杏仁酸(mandelic acid)，是有机合成的中
间体和口服治疗尿道感染的药物。它含有一个不对称碳原 子，化学方法合成得到的是外消旋体。用旋光性的碱如麻 黄素可拆分为具有旋光性的组分。
扁桃酸传统上可用扁桃腈(C6H5(OH)CN)和α,α-二氯苯 乙酮(C6H5COCHCl2)的水解来制备，但合成路线长、操作不 便且欠安全。采用相转移(phase transfer, PT)催化反应，一 步即可得到产物，显示了PT催化的优点。
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一、实验目的
1、掌握相转移催化反应的基 本原理。 2、掌握机械搅拌操作技术。 3、掌握萃取和重结晶操作。
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合成路线
1、苯甲醛氰化法
方法1 的报道较多但由于苯甲醛衍生物很容易发生 安息香反应，存在产率低、产品纯度低、难以纯化等缺 点，而且使用了剧毒的氰化物，操作不方便，且对环境 有较大的污染，已逐渐被淘汰。
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二、实验原理
化学反应式
CH2Cl ClCH2CH2Cl
(CH3CH2)3N
CH2NH2[(CH2CH3)3] Cl
CHO + CHCl3
NaOH TEBA
H+
OH
扁桃酸的制备
注意事项
(1) 可用电磁搅拌代替电动搅拌，效果更好。相转 移催化剂是非均相反应，搅拌必须是有效和安 全的。这是实验成功的关键。 (2) 溶液呈浓稠状，腐蚀性极强，应小心操作。盛 碱的分液漏斗用后要立即洗干净，以防活塞受 腐蚀而粘结。 (3) 此时可取反应液用试纸测其pH值，应接近中 性，否则可适当延长反应时间。 (4) 单独用甲苯重结晶较好(每克约需1.5mL)。
2. 二氯卡宾反应合成扁桃酸
装有搅拌器(1)、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 在100 mL装有搅拌器 、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 装有搅拌器 加入6.8 mL苯甲醛、0.9 g TEBA和12 mL氯仿。开动搅拌，在水 苯甲醛、 氯仿。 加入 苯甲醛 和 氯仿 开动搅拌， 浴上加热，待温度上升至50～ ℃ 浴上加热，待温度上升至 ～60℃，自冷凝管上口慢慢滴加配制 的氢氧化钠溶液(2)（大约18ml）。 滴加过程中控制反应 的 50% 的氢氧化钠溶液 （ 大约 ） 温度在60～ ℃ 约需45 min到1h加完。加完后，保持此温度继 加完。 温度在 ～65℃，约需 到 加完 加完后， 续搅拌1h(3)。 续搅拌 。 将反应液用140 mL水稀释，每次用 水稀释， 乙醚萃取两次， 将反应液用 水稀释 每次用15mL乙醚萃取两次，合 乙醚萃取两次 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。此时水层为亮黄色透 明状， 硫酸酸化至pH为 ～ 后 再每次用30mL乙醚萃取 明状，用50% 硫酸酸化至 为1～2后，再每次用 乙醚萃取 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。在水浴上 蒸干乙醚，并用水泵减压抽净残留的乙醚(产物在醚中溶解度大 产物在醚中溶解度大) 蒸干乙醚 ，并用水泵减压抽净残留的乙醚 产物在醚中溶解度大 得粗产物6～ 。 ，得粗产物 ～7g。 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤， 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置 使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚(30～ ℃ 洗涤 使结晶慢慢析出 。 冷却后抽滤 ， 并用少量石油醚 ～ 60℃)洗涤 促使其快干。产品为白色结晶，产量4～ ，熔点118～ ℃ 促使其快干。产品为白色结晶，产量 ～5g，熔点 ～119℃。
扁桃酸的工业合成法
图1
工艺流程图
贵 州 化 工 12
Guizhou Chemical Industry
2007 年 2 月 第 32 卷第 1 期
层分析, 待反应完全或料液颜色变黄时 , 停止通氯气 ( 一般反应 需 5~ 6h) 。接着加 入碎冰搅 拌静置 分 层, 从釜底放去水层 , 有机层抽入计量槽内备用。 4. 2. 3 水解 在装有搅拌装置的搪瓷反应釜内, 放入计量好 的氢氧化钠 , 然后滴加氯化物, 控制在 1h 内滴完, 温 度不超过 650 。滴完后在 650 下搅拌 3h, 然后在 加入盐酸酸化, 并冷却。用醚萃取有机物, 静置后分 去水层, 萃取层放入脱色釜内。 4. 2. 4 脱色、 重结晶 、 过滤和干燥 在脱色釜内先进行常压蒸馏以回收乙醚, 然后 加入苯和活性炭进行升温脱色, 脱色后趁热放入过 滤池内, 滤液进干燥箱得成品扁桃酸, 含量大于等于 99% 。
( 收稿日期 2006- 12- 27)
5
结
论
作者简介
由于扁桃酸为手性分子 , 有 R/ S 两种构型。单 一构型的扁桃酸所合成的药物与外消旋的扁桃酸相 比, 不仅药效提高一倍, 更关键是副作用下降, 而且
何晓强 ( 1971- ) , 男 , 硕 士生 , 讲师 , 主 要从 事化 工方 面 的研究。
[ 1]
3
工艺路线的选择
扁桃酸的合成方法主要有三种 , 分别是以苯甲
醛、 苯乙酮和苯为原料来合成 , 以苯、 乙醛酸法合成 扁桃酸 , 三废量大 , 水污染严重, 而且成本高 , 不适宜 采用; 以苯甲醛为原来合成扁桃酸因工艺路线长, 投 资费用高, 而又使用剧毒物氰化钠 , 故不适宜采用 ; 以苯乙酮为原来合成扁桃酸 , 工艺流程短、 三废排放 量少, 生产易控制 , 投资省 , 收率较高 , 而被采用。
扁桃酸的合成探讨
扁桃酸的合成探讨摘要：用微波反应器以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，苄基三乙胺（TEBA）为相转移催化剂合成了扁桃酸。
通过单因素实验研究了各反应因素对产率的影响，确定了最佳反应条件：苯甲醛与氯仿摩尔比1：2，氯化苄基三乙胺0.003 mol，40%氢氧化钠，反应温度65℃，在此条件下，扁桃酸的产率可达80.3%。
关键词：微波反应器；扁桃酸；合成1.实验部分1.1实验原理扁桃酸又名苦杏仁酸或α-羟基苯乙酸，是一种重要的医药和染朴合成中间体，在生物和化学合成中有着广泛的应用。
是合成头抱类抗生素、血管扩张药环扁桃酸酯和尿路消毒剂扁桃酸乌洛托品的重要原料。
扁桃酸是一种手性分子，其单一对映异构体在药效上存在较大差异.各国对手性药物管理日益严格，许多国家明确规定手性药物不能以消旋体形式上市。
同时，光学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，是合成许多手性药物的重要中间体。
例如，R-扁桃酸用于头袍菌类系列抗生素经节四哩头抱菌素的侧链修饰剂，S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物52奥昔布宁的前体原料。
手性扁桃酸还是一种重要的外消旋体拆分试剂。
扁桃酸合成主要有三种方法。
1）苯甲醛氧化法由苯甲醛经过与氰化物反应，得到经基苯乙氰，然后直接水解，就可以得到扁桃酸.此法存在收率和纯度都较低，纯化难，使用剧毒的氰化物，污染较大等缺点，已逐渐被淘汰。
2）苯乙酮衍生法通过苯乙酮氯代成α，α’-二氯苯乙酮，然后水解得到扁桃酸，该路线每一步溶剂使用量都较大，成本较高。
3）相转移催化法在扁桃酸的合成上，人们一直在探索改进合成方法。
其中相转移催化法是近年来发展的一种新方法，该方法条件温和，操作简单，催化剂一般情况下可以循环使用.如果用手性的相转移催化剂催化，可以得到单一对映体的扁桃酸。
但是，通常的化学合成法得到的大多数是扁桃酸的外消旋体，如果要得到某·构型手性的扁桃酸，需要对其进行拆分。
常用的拆分外消旋扁桃酸的方法有非对映体盐结晶拆分法，萃取拆分法.扁桃酸的合成常采用相转移催化法，即在季铵盐等相转移催化剂存在下，由氯仿与浓氢氧化钠溶液作用，生成三氯甲基负离子，并在有机相中生成活泼中间体二氯卡宾，再与苯甲醛的羰基进行加成、重排、水解得扁桃酸。
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注意：TEBA熔点310℃，易吸潮，保存在干燥器备用。
2. 二氯卡宾反应合成扁桃酸
在100 mL装有搅拌器(1)、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中， 加入6.8 mL苯甲醛、0.9 g TEBA和12 mL氯仿。开动搅拌，在水 浴上加热，待温度上升至50～60℃，自冷凝管上口慢慢滴加配制 的 50% 的氢氧化钠溶液 (2)（大约18ml）。滴加过程中控制反应 温度在60～65℃，约需45 min到1h加完。加完后，保持此温度继 续搅拌1h(3)。 将反应液用140 mL水稀释，每次用15mL乙醚萃取两次，合 并乙醚萃取液，倒入指定容器待回收乙醚。此时水层为亮黄色透 明状，用50% 硫酸酸化至pH为1～2后，再每次用30mL乙醚萃取 两次，合并酸化后的乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥。在水浴上 蒸干乙醚，并用水泵减压抽净残留的乙醚 (产物在醚中溶解度大 ) ，得粗产物6～7g。 将粗产物用甲苯进行重结晶，趁热过滤，母液在室温下放置 使结晶慢慢析出。冷却后抽滤，并用少量石油醚 (30 ～ 60℃) 洗涤 促使其快干。产品为白色结晶，产量4～5g，熔点118～119℃。
化学实验教学中心
实验15
扁桃酸的合Байду номын сангаас和拆分
实验目的
1、掌握相转移催化剂TEBA
的制备；
2、学习相转移催化法用于卡
宾反应制备苦杏仁酸。
扁桃酸概述
扁桃酸又名苦杏仁酸(mandelic acid)，是有机合成的中
间体和口服治疗尿道感染的药物。它含有一个不对称碳原 子，化学方法合成得到的是外消旋体。用旋光性的碱如麻 黄素可拆分为具有旋光性的组分。 扁桃酸传统上可用扁桃腈 (C6H5(OH)CN) 和 α,α- 二氯苯
注意事项
(1) 可用电磁搅拌代替电动搅拌，效果更好。相转 移催化剂是非均相反应，搅拌必须是有效和安 全的。这是实验成功的关键。 (2) 溶液呈浓稠状，腐蚀性极强，应小心操作。盛 碱的分液漏斗用后要立即洗干净，以防活塞受 腐蚀而粘结。 (3) 此时可取反应液用试纸测其 pH 值，应接近中 性，否则可适当延长反应时间。 (4) 单独用甲苯重结晶较好(每克约需1.5mL)。
CHO +
CHCl3
NaOH TEBA
H+
C6 H5
OH CH CO2 H *
反应机理一般认为是，反应中产生的二氯卡宾对 苯甲醛的羰基加成，再经重排及水解：
Cl C 6H 5CH O :CCl2 Cl
重排
C6H 5 CH O
C 6H 5
Cl OHCH COCl
H
+
C6H5
OH CH CO 2H
实验步骤 1. 相转移催化剂TEBA的制备
乙酮(C6H5COCHCl2)的水解来制备，但合成路线长、操作不
便且欠安全。采用相转移(phase transfer, PT)催化反应，一 步即可得到产物，显示了PT催化的优点。
实验原理
化学反应式
CH 2Cl ClCH2CH2Cl (CH3CH 2) 3N CH 2NH2[(CH2CH 3)3] Cl