天然产物化学第十二章

实例
紫杉醇的化学合成 (1)由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成 由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆 果亦霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量 相对较高，因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地 改善紫杉醇供应短缺的情况。
实例
从l 0—脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：
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紫杉醇化学全合成 主要分为两种合成战略：①线战略，即由A环到ABC环和由
C环到ABC环；②会聚战略，即由A环和C环会聚合成A994年初．Holton和Nicolaou几乎同时宣告紫衫醇的全合 成获得成功。 Holton采用了由A环到ABC环的线性合成战略，以樟脑为 原料，通过数步反应先形成在B环上带有一个酮基的化合 物，以便形成C环：
概述
全合成发展过程（四位化学家）： Wohler：1827年尿素的人工合成。合成的历史开端。 Robinson (1947年诺贝尔化学奖)：有机结构电子理论的 发展和逐步完善 。 1917年脱品酮 (tropanone)全合成。全合 成的开始。 Woodward (1965年诺贝尔化学奖)：1944年合成了奎宁 (quinine)，1954年全合成马钱子碱(strychnine)，两项工作 是重要里程碑，1973年又与Eschenmoser合作实现了维生 素B12的人工合成。复杂结构天然产物全合成 。 Corey (1990年诺贝尔化学奖 )：逆合成分析法和合成子 概念，为现代合成化学理论和方法的理性化认识和天然产 物化学合成的广泛、深入开展奠定了基础。
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概述 实例
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Woodward的利血平（reserpine）合成路线：
O O + O MeOOC Br HO
d
6 8 5
OH
b
H
a
O
H H OH
c
H OH O
O
H H
H H
MeOOC
O OH O
f
H MeO
O H H H
e
OH H H
g
H
O
OH O MeOOC H MeOOC OMe H OMe H + OCOMe
N H
l
MeO
N H H H
N H
O OMe
O
O OMe
MeO
N H H H MeO2C
N H O O OMe MeO OMe OMe
m
实例
2.喜树碱（Camptothecin）的合成 喜树碱：我国特有栱桐科植物喜树中分离得到的一 种天然生物碱，抗肿瘤药物研究的热点之一。目前已有 3个喜树碱类衍生物应用于临床，并有多个衍生物处于 临床研究阶段。 研究历史： 1966年Wall首先报道从喜树杆中分离得到喜树碱。 1975年，Corey E.J.等人首次以3,4-呋喃二甲酸为起 始原料，合成了具有光学活性的天然喜树碱。 继Corey E. J.等人之后，1978年我国科学家合成了消 旋的喜树碱。
概述
(3). 解决自然界没有的衍生物； 天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、 毒性更低、理化性质更优越、成本更低廉的天然产物的衍生 物或合成代用品。红霉素→罗红霉素、阿奇霉素、克拉红霉 素，可的松→醋酸氢化可的松、地塞米松、倍他米松、氟轻 松等。
(4). 期待发现新反应，新理论。 Woodward在维生素B12的人工合成过程中，发现和总结了 协同反应过程中的轨道对称守恒原则，这一规律的揭示对有 机化学理论的发展起了推动作用，对合成有机化学的理论和 方法具有深远的指导意义。
Taxotexe在某些试验中 显示优于紫杉醇的生物 括性，该药目前在法国 进行临休试验.
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紫杉醇的化学合成 紫杉醇的半合成的优点： ①浆果亦霉素和10—脱乙酰浆果赤霉素在植物中的 含量远远高于紫杉醇，且提取收率6倍于紫杉醇的收 率； 半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很大 的变化性，可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生 物。
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紫杉醇的构效关系如图114-1所示
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查阅文献，论述一条青蒿素的全合成路线
H HOOC H OMe
OCOMe
MeOOC
H
OCOMe OMe N
CHO NH2 MeO N H
h
MeO
N H MeOOC
H H OCOMe OMe
MeOOC
实例
MeO MeO N H O
i
N H H
j
N H
N H H
3
H
k
MeO2C OMe
OAc
MeOOC MeO
OCOMe
MeO
N H H H O
实例
紫杉醇化学全合成
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紫杉醇化学全合成
Nicolaou采用非手性的原料，以 Diels-Alder反应合成
了A环，然后通过官能团改造形成第一个中间体化合物，另 外一个中间体也是通过Diels-Alder反应由简单原料合成而 得到的。然后两个中间体经过几步又合并成最后产物。
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紫杉醇化学全合成
第十二章 天然产物的 化学合成
主要内容：
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概述 实例
概述
天然产物全合成的意义 全合成是确定复杂天然产物精确化学结构的直接和有力 的方法。全合成的意义： (1). 由合成决定结构；
早期研究工作所需，对所推测结构验证。
(2). 突破天然材料的限制； 例如：可的松，需用2万只牛的肾上腺作原料才可分 离出200mg； 抗癌药紫杉醇，需11吨红豆杉树木(约4800棵树)才可 得紫杉醇1kg。
N H H H O H H
N
马钱子碱：
O
1954年，28步，总产率0.00006% (Woodward)； 1994 年，15步，总产率10%(Rawal)。 天然产物的种类繁多，化学结构极其多样、复杂，其 合成研究是一项极富挑战性和探索性的工作，也是最能 体现化学家创造性和智慧、灵感的研究领域。
主要内容：
概述
全合成工作： (A). 能判断一项任务是否能实现，有细致周到的计划。 (B). 将合成目的放在研究新反应之前。 (C). 先形成一个环状体系，以确定功能团的位置和立 体化学。 (D). 常选择一个由天然有机物降解而成的中间物作为 合成路线的中间体。
概述
半个世纪以来，有机合 成在路线设计、方法和试 剂等各方面都取得了巨大 的进展。
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喜树碱（Camptothecin）的合成
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喜树碱（Camptothecin）的合成
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1978年，我国学者蔡俊超等的合成路线如下：
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紫杉醇的合成
紫杉醇(taxol)：红豆杉属的紫衫（红豆杉）树皮中分离得到的一种 广谱性抗癌新药，已于1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新 药上市。紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、独特的抗癌药 物.它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。 天然紫杉醇的来源： 红豆杉树皮，其含量平均为0.015％、 提取收率平均为0.01%。 由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特 效药，目前的售价为140美元/30g左右， 平均每例病人的治疗费至少要2000一 4000美元。