S9 抗肿瘤药物的非临床评价
[整理版]抗肿瘤药物体内活性评价
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抗肿瘤药物体内活性评价（KGSS008）实验目的：根据《抗肿瘤药物药效学指导原则》和《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》的要求，测试受试样品对人癌裸鼠异种移植肿瘤生长有无抑制作用及作用强度。
0实验动物：BALB/c 裸小鼠，提供实验动物质量合格证原件和实验动物使用许可证复印件实验内容与方法：0取处于对数生长期细胞，制备细胞悬液，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。
待肿瘤生长至50-100mm 3后将动物随机分组。
使用测量瘤径的方法，动态观察被试物抗肿瘤的效应。
至小鼠处死，手术剥取瘤块称重。
肿瘤体积(tumor volume ,TV)：TV = 1/2×a ×b 2（a 、b 分别表示长宽）。
0相对肿瘤体积（RTV ）： RTV = V t /V 0。
（V 0为分笼给药时(即d 0)测量所得肿瘤体积，V t 为每一次测量时的肿瘤体积。
）00相对肿瘤增殖率T/C （%），抗肿瘤活性的评价指标： 0T RTV 0T/C （%）= ────×10000 C RTV 0T RTV ：治疗组RTV ；C RTV ：阴性对照组RTV 。
00 实验信息（客户提供）： 0样品名称： 00样品来源：□合成，□提取，□其他：00 样品量（准确称量）： mg 00分子量： 00物理性状：□固体，□液体； 溶媒及溶解度： 0保存温度：□-20℃；□4℃；□室温；□其他：0给药方式：00给药剂量：00给药周期：00服务周期：6周0结果提交：提交实验报告书、荷瘤小鼠0收费标准：15000元/模型0实验范例0受试样品1、2、3、4对人乳腺癌细胞MDA-MB-231异种移植瘤抑制作用0。
6.ICH S9 抗肿瘤药物非临床评价(中文翻译公开征求意见稿)
该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。
在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
最初版本历史日期S9 指导委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征询意见。
2008年11月13日S9 指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方的管理机构采纳。
2009年10月29日目录1. 前言 (3)1.1 指导原则目的 (3)1.2 背景 (3)1.3 范围 (3)1.4 一般原则 (5)2. 支持非临床评价的研究 (4)2.1 药理学 (4)2.2 安全药理学 (4)2.3 药代动力学 (6)2.4 一般毒理学 (6)2.5 生殖毒性 (5)2.6 遗传毒性 (7)2.7 致癌性 (7)2.8 免疫毒性 (7)2.9 光安全性 (6)3. 支持临床试验设计和上市的非临床数据 (8)3.1 人体首次用药的起始剂量 (8)3.2 临床试验中的剂量递增和最高剂量 (8)3.3 支持早期临床试验的毒理学研究周期和方案 (8)3.4 支持后续临床研发和上市的毒理学研究周期 (8)3.5 药物联合应用 (9)3.6 支持儿童人群临床试验的非临床研究 (9)4. 其它考虑 (9)4.1 偶联药物 (9)4.2 脂质体产品 (9)4.3 药物代谢物评价 (9)4.4 杂质评价 (10)5. 注释 (10)1. 前言1.1 指导原则目的本指导原则的目的是为抗肿瘤药物研发提供信息，以帮助设计合适的非临床研究计划。
本指导原则也为非临床评价提供了建议，以支持在疾病晚期且治疗选择有限的患者中开展抗肿瘤药物临床试验。
本指导原则旨在促进和加速抗肿瘤药物研发，并保护患者免受不必要的不良反应，同时遵循3R原则（减少/优化/替代）,避免不必要的动物以及其它资源使用。
适当情况下，在抗肿瘤药物研发中应考虑其他ICH指导原则所描述的原则。
本指导原则描述了与其他指导原则的非临床试验建议不一致的特殊情况。
新型抗体临床前评价
血病-淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的成年患者；
2013年11月Genentech的糖基化抗体obinutuzumab
（靶点为CD20）治疗难治性慢性淋巴细胞白血病 ；
Ecromeximab，Benralizumab等。
Amgen的双特异抗体blinatumomab（CD19和
CD3特异性）治疗急性B性（3个 月、 6个月）
种属
大鼠、猴 猴
ADC/游离细胞毒 分子
T-DM1 T-DM1
结果
食蟹猴30 mg/kg未见明显异常 大鼠60 mg/kg肝毒性、免疫毒性、动物死亡等 轻度、可逆的肝毒性（Kupffer细胞肥大、中性粒 细胞浸润、多核肝细胞）；表皮细胞有丝分裂象 增多；坐骨神经、脊髓可见不可逆性轴突变性 HNSTD为 10 mg/kg 30 mg/kg无作用
Catumaxomab临床使用主要副作用为发热、疼痛、恶心和 呕吐，主要与细胞因子释放有关。 Blinatumomab说明书黑框警告两个副作用：细胞因子释放 综合征、神经毒性，可危及生命或致死。临床试验中还可 见可见发热、头痛、周围水肿、发热性中性粒细胞减少、 恶心、低血钾、震颤、皮疹和便秘等不良反应
3个月重复给药毒性
小鼠
鼠源性替 代分子 Blincyto
5周重复给药毒性
黑猩猩
组织交叉反应
猴、人
Blincyto
小鼠胚胎-胎仔发育
小鼠
鼠源性替 代分子
鼠源性替 代分子 N/A
0, 1,5 mg/kg/次，GD6和GD19各一次，未见胎仔毒性，母体毒 性与重复给药基本一致
0, 0.042,0.978 mg/kg，每天一次,共7天，未见明显异常 未进行
肿瘤通用的临床治疗效果评价指标
肿瘤通用的临床治疗效果评价指标概述肿瘤是一种十分严重的疾病，有效的治疗方案对于患者的生存和生活质量至关重要。
因此，对于肿瘤治疗效果进行准确评价就显得尤为重要。
本文将介绍一些肿瘤通用的临床治疗效果评价指标，帮助医生和研究人员能够更全面、客观地评估肿瘤治疗的效果。
1. 生存指标1.1 总生存期 (Overall Survival, OS)总生存期是指从患者确诊至死亡或最后随访的时间段。
该指标是评价肿瘤治疗效果最关键的指标之一，它可以直接反映出治疗方案对患者生存时间的影响。
1.2 无进展生存期 (Progression-Free Survival, PFS)无进展生存期是指患者从治疗开始至肿瘤进展或死亡之间的时间段。
PFS可以评估治疗方案对肿瘤发展的控制效果，对于半年或一年内无明显进展的患者，也可以反映出治疗效果的持久性。
2. 抗肿瘤反应指标完全缓解率是指肿瘤完全消失的比例。
对于某些特定类型的肿瘤，如固体瘤，完全缓解率较低，但在血液系统肿瘤中，完全缓解率可达到较高水平。
2.2 部分缓解率 (Partial Response Rate, PR)部分缓解率是指肿瘤缩小但未完全消失的比例。
PR可以反映出治疗方案对肿瘤的直接抗瘤效果。
2.3 疾病控制率 (Disease Control Rate, DCR)疾病控制率是指患者中完全缓解和部分缓解的比例。
DCR可以综合评价治疗方案对肿瘤的整体控制效果。
3. 不良事件指标3.1 不良事件发生率 (Adverse Event Occurrence Rate, AEOR)不良事件发生率是指患者在治疗过程中发生不良事件的比例。
不良事件包括治疗相关的毒副作用、并发症以及其他与治疗有关的不适感。
3.2 不良事件严重程度 (Adverse Event Severity, AES)不良事件严重程度是指不良事件对患者的健康状况和生活质量的影响程度。
AES可以分为轻、中、重三个级别，不同级别的AES 对患者的影响程度不同。
药物非临床药理毒理研究与评价
药物非临床药理毒理研究与评价张晓颖2013/11/01内容概要•药物非临床药理毒理研究主要内容•非临床指导原则体系的历史和现状•对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析–药物非临床药代动力学研究技术指导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•毒理学研究中应考虑的关键问题•个人感悟药物非临床药理毒理研究主要内容•有效性：药效学研究–体内和体外–多种模型–没有具体的指导原则（除了细胞毒类抗肿瘤药物）•毒性：毒理学研究–药物一般药理学研究技术指导原则–药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•PK行为：药代动力学研究–药物非临床药代动力学研究技术指导原则非临床指导原则体系的历史•1993版：卫生部药政局–新药药理毒理学研究指导原则（西药、中药）–系统总结，探索经验•1999版：ICH指导委员会–药品注册的国际技术要求–系统介绍，制定全新指导原则•2005版：国家食品药品监督管理局–转化国外现有指导原则–丰富指导原则体系非临床指导原则体系的现状（2013版）•关键点：–中化药合并–毒代动力学常规要求–动物数增加–阶段性符合国际现状–方法学问题–受试物方面分别表述–GLP相关要求•现有指导原则的修订/合并：–一般药理学研究合并修订–急性毒性研究合并修订–长期毒性研究合并修订–刺激性研究合并修订–药代动力学研究修订•新指导原则的制定：–供试品分析–毒代动力学–QT间期研究对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析•药物非临床药代动力学研究技术指导原则•药物毒代动力学研究技术指导原则•药物单次给药毒性研究技术指导原则•药物重复给药毒性研究技术指导原则•QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则药物非临床药代动力学研究技术指导原则1.关于中药、天然药物2.生物样品分析方法–稀释可靠度–残留–组织分布样品–需提供的色谱图3.物质平衡4.药物代谢酶及转运体研究5.放射性同位素标记技术6.关于采样点7.关于胆汁排泄8.术语变更1. 关于中药、天然药物•修订前：供药物研究开发机构进行化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考•修订后：供药物研究开发机构进行中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学的参考1. 关于中药、天然药物•研究对象：活性成分、活性代谢产物–活性成分单一的：方法和技术要求和化学药物基本一致–非单一活性成分但物质基础基本清楚的：其中药效或毒性反应较强、含量较高的成分，一般需进行药代动力学探索性研究–活性成分复杂且物质基础不太清楚的：应在其中部分已知成分文献研究的基础上，重点考虑是否进行有明确毒性成分的非临床药代动力学研究（如某类结构相似的成分中某一个成分的药代动力学属性可以代表该类成分的药代动力学特征）2. 生物样品分析方法：a. 稀释可靠性（增加）•目的：样品稀释不应影响准确度和精密度•方法：通过向基质中加入分析物至高于标准曲线上线浓度，并用空白基质稀释该样品（每个稀释因子至少5个测定值），来证明稀释的可靠性•要求：准确度和精密度应在±15%之内；稀释的可靠性应该覆盖试验样品所用的稀释倍数a. 稀释可靠性（增加）•Case study本实验考察超出定量上限的大鼠血浆样品，经空白血浆稀释后的准确度。
S9：抗肿瘤药物非临床评价指导原则问答
现行第四阶段版本2018年4月27日编码历史日期S9 Q&As ICH秘书处更正了目录中的一个小错误2018年6月12日S9 Q&As ICH大会批准进入Step4（2018年2月27日文件）2018年4月27日S9 Q&As ICH大会批准进入Step 2a。
ICH大会监管成员批准进入Step 2b。
公开征求意见2016年6月15日法律声明：本文件受版权保护，在始终承认ICH版权的前提下，基于公共许可可以使用、复制、在其他作品中引用、改编、修改、翻译或传播。
如对本文件进行改编、修改或翻译，必须采取合理措施来清晰地标明、界定或其他方式标记对本文件做了改变。
应避免对本文件的改编、修改或翻译由ICH认可或发起的任何误导。
本文件根据现有内容提供，不作任何保证。
ICH或本文作者在任何情况下均不对使用本文件产生的索赔、损失或其他责任负责。
上述许可不适用于由第三方提供的内容。
因此，对第三方拥有版权的文件需获得版权所有人的复制许可。
前言 (2)1.引言-范围 (3)2.支持非临床评价的研究 (7)3.支持临床试验设计和上市的非临床数据 (12)4.其他考虑 (16)5.附件：与ICH S9相关联部分的问答 (22)1前言ICH S9指导原则：抗肿瘤药物非临床评价在2009年11月到达第4步，该指导原则是促进抗肿瘤药物开发的重要进展。
自达到第4步以后，应用本指导原则的所有成员国在实施过程中遇到了一些挑战。
本指导原则实施过程中，监管机构和业界在理解上存在广泛分歧。
为此，ICH于2014年10月成立执行工作组（IWG），拟定问答文件为抗肿瘤药物开发作进一步澄清。
IWG拟定本问答旨在促进S9指导原则的实施，并有益于进一步推进减少、优化、替代的动物使用3R原则。
21.引言-范围34562.支持非临床评价的研究78910113.支持临床试验设计和上市的非临床数据121314154.其他考虑1617181920215.附件：与ICH S9相关联部分的问答2223。
适用的13个ICH非临床指导原则
序号
ICH编号
中文名称
1
S1A
药物致癌性试验必要性指导原则
2
S1B
药物致癌性试验
3
S1C（R2）
药物致癌性试验的剂量选择
4
S2（R1）
人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则
5
S3A
毒代动力学指导原则说明：毒性研究中的全身暴露量评价
S3A问答
毒代动力学指导原则说明：毒性研究中的全身暴露量评价问答
S9问答
抗肿瘤药物非临床评价指导原则问答
13
S10
药物光安全评价
6
S3B
药代动力学：重复给药的组织分布研究指导原则
7
S4
动物慢性毒性试验的期限（啮齿类和非啮齿类）
8
S6（R1）
生物制品的临床前安全性评价
9
S7A
人用药品安全药理学试验指导原则
10
S7B
人用药品延迟心室复极化（QT间期XX）潜在作用的非临床评研究
12
S9
抗肿瘤药物非临床评价指导原则
抗肿瘤药物治疗临床试验的观察指标有哪些
抗肿瘤药物治疗临床试验的观察指标有哪些肿瘤是世界范围内的一种常见疾病，而抗肿瘤药物治疗临床试验作为评估新药疗效和安全性的重要手段，越来越受到医学研究者和患者的关注。
在进行抗肿瘤药物的临床试验过程中，观察指标的选取至关重要，它们是评估治疗效果的重要标志。
在这篇文章中，我们将探讨一些常用的观察指标，以及它们对于抗肿瘤药物治疗临床试验的意义。
一、生存指标生存指标是评估抗肿瘤药物治疗效果的重要指标之一。
常用的生存指标包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR）等。
总生存期是指从患者开始接受治疗到死亡的时间，它可以很直观地反映出抗肿瘤药物的治疗效果。
无进展生存期是指患者在治疗期间没有疾病进展或死亡的时间，它可以评估药物的控制疾病进展的效果。
疾病控制率是指在治疗期间，肿瘤缩小或稳定的患者的比例，它可以反映出药物对肿瘤的抑制作用。
二、肿瘤缩小率肿瘤缩小率是反映肿瘤治疗效果的重要指标之一。
肿瘤缩小率可以通过各种影像学检查手段如CT、MRI等进行测量，常用的测量方法有RECIST和WHO标准。
RECIST标准将肿瘤缩小分为完全缩小、部分缩小、稳定和进展四个等级，它可以很直观地了解药物对肿瘤缩小的效果。
WHO标准则以肿瘤直径的百分比变化来评估治疗效果，它也是评价药物对肿瘤缩小的重要指标之一。
三、生活质量生活质量是评估患者治疗效果的重要指标之一。
肿瘤治疗常常伴随着一系列的不良反应，如恶心、呕吐、脱发等，这些不良反应会严重影响患者的生活质量。
因此，在抗肿瘤药物治疗临床试验中，评估患者的生活质量非常重要。
常用的生活质量评估工具有EORTC QLQ-C30和FACT-G等。
EORTC QLQ-C30是一种常用的抗肿瘤药物临床试验中用来评估患者生活质量的问卷，它包括五个维度：身体功能、生活质量、生理功能、社会功能和心理功能。
FACT-G是另一种用来评估患者生活质量的工具，它包括四个维度：生理功能、社会功能、情感功能和认知功能。
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人用药品注册技术要求国际协调会抗肿瘤药物的非临床评价（S9）ICH三方协调指导原则2009年10月29日进入ICH进程第四阶段按照ICH程序，该指导原则由相关ICH专家工作组起草，已提交给各管理当局征求建议。
在第4步的草稿形成后被推荐给欧盟、日本和美国管理当局采纳使用。
S9历史记录现行第四阶段版本抗肿瘤药物的非临床评价ICH三方协调指导原则在2009年10月29日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。
目录1. 前言 (4)1.1 指导原则目的 (4)1.2 背景 (4)1.3 范围 (4)1.4 一般原则 (5)2. 支持非临床评价的研究 (5)2.1 药理学 (5)2.2 安全药理学 (6)2.3 药代动力学 (6)2.4 一般毒理学 (6)2.5 生殖毒性 (7)2.6 遗传毒性 (7)2.7 致癌性 (7)2.8 免疫毒性 (8)2.9 光毒性试验 (8)3. 支持临床试验设计和上市的非临床数据 (8)3.1 人体首次用药的起始剂量 (8)3.2 临床试验中的剂量递增和最高剂量 (8)3.3 支持初期临床试验的毒理学研究期限和方案 (8)3.4 支持后续临床试验和上市的毒理学给药期限 (9)3.5 药物联合应用 (10)3.6 支持在儿童群体中试验的非临床研究 (10)4. 其他考虑 (10)4.1 共轭结合药物 (10)4.2 脂质体产品 (10)4.3 药物代谢物评价 (11)4.4 杂质评价 (11)5. 注释 (11)1. 前言1.1指导原则目的本指导原则的目的是提供信息以帮助在抗肿瘤药物研发中设计合适的非临床研究计划。
本指导原则也为非临床评价提供了建议，以支持抗肿瘤药物开展用于治疗晚期且治疗选择有限的患者的临床试验。
本指导原则旨在促进和加速抗肿瘤药物研发，避免给患者造成不必要的不良作用，同时避免不必要使用动物（遵循3R原则（减少/优化/替代））和其它资源的使用。
适当情况下，在抗肿瘤药物研发中应考虑其他ICH指导原则中所描述的原则。
本文件中描述了与其他指导原则不一致的非临床试验推荐的特殊情况。
1.2 背景由于恶性肿瘤危及生命，死亡率较高，而现有治疗措施的疗效有限，因此迫切需要为患者提供新的有效的抗肿瘤药。
关于支持抗肿瘤药物开展用于治疗晚期且治疗选择有限的患者临床试验所需的非临床试验设计和实施，目前尚没有国际可接受的意向（objective）或建议。
进行非临床评价可用于：1）确定药物的药理学特性2）确定一个首次人体暴露的安全起始剂量水平3）了解药物的毒理学特征（例如：确定靶器官、暴露-反应关系和可逆性）。
在抗癌药的研发中，临床试验常纳入病情进展性且致命性的肿瘤患者。
此外，这些临床试验中的剂量水平常常接近或者等于不良反应剂量水平。
鉴于这些原因，抗肿瘤药物非临床研究设计中所需的试验类型、时间安排和灵活性可能与其它药物的研究设计不同。
1.3 范围本指导原则为拟用于治疗严重和威胁生命的肿瘤患者的药物提供信息。
鉴于此目的，患者人群通常是指晚期癌症患者。
本指导原则适用于小分子和生物技术药物，不论其给药途径如何(任何给药途径的小分子和生物技术药物？)。
本指导原则中描述了与用于晚期肿瘤患者的抗肿瘤药物研发相关的非临床研究类型和时间安排，并且在合适时，参考了其他指导原则。
本指导原则也描述了在现有治疗无效或耐药，或者现有治疗被认为无法带来获益的晚期患者人群上进行早期临床试验时所需的最基本考虑。
支持I期临床试验的非临床资料和I期临床资料通常足以充分支持进行II期临床试验，并支持进入晚期癌症患者的一线或二线治疗。
该指导原则也描述了在用于晚期肿瘤患者的后续临床试验期间进一步收集非临床研究资料。
当抗肿瘤药物要在预期生存期较长的肿瘤患者人群进一步研究时（如为降低肿瘤复发风险而进行长期给药的制剂），其他非临床试验的推荐和时间安排依赖于已有的非临床和临床资料，以及已观察到的毒性特征。
本指导原则不适用于拟用于预防癌症，改善症状或化学疗法的副作用，拟在健康志愿者中进行研究的药物，疫苗，细胞或基因治疗。
如果临床试验纳入了健康志愿者，应遵循ICH M3指导原则。
本指导原则不包含放射性药物，但其中的一些原则可用于此类药物。
1.4 一般原则每种新药研发都要求根据拟定人体使用来设计试验，以阐明其药理学和毒理学特性。
为了阐述与药物相关或与人体使用方式相关的新特性，可能需要对“标准”的非临床试验方案进行调整。
在研发过程中生产工艺可能会发生改变。
但是非临床研究中所用的活性药物应明确描述其特性，并且应能够代表临床受试品。
一般来说，用于支持药物研发的非临床安全性研究应按照药物非临床研究质量管理规范进行。
2. 支持非临床评价的研究2.1 药理学在I期研究之前，应当进行作用机理、给药方案依存性(schedule defendencies)以及抗肿瘤活性的初步研究。
应当根据作用靶标和作用机理选择合适模型，但是不必采用与临床研究相同的肿瘤类型。
这些研究可以：●提供机制的非临床证据●指导给药时程（schedule）和剂量递增计划●为试验动物种属选择提供信息●帮助起始剂量的选择，适宜的情况下还有助于研究性生物标记的选择。
●当相关时，证明药物联合应用的合理性理解药物的次要药效学将有助于人体安全性评价，针对这些次要药效特性应进行合适的研究。
2.2 安全药理学在开始临床试验之前，应当获得药物对重要器官功能影响（包括心血管、呼吸和中枢神经系统）的评价信息，这些参数可纳入到一般毒理学试验中。
通常认为在非啮齿类动物上进行了给药后的详细临床征状观察及合适的心电图检查已经足够。
为支持在晚期肿瘤患者上进行试验时，不要求进行单独的安全药理学研究。
当确定有会导致患者有明显其他风险的特殊的担忧时，应考虑进行ICHS7A和/或S7B指导原则中所描述的合适的安全药理学研究。
若不存在特殊担忧，为支持临床试验或上市，可不要求进行这些试验。
2.3 药代动力学在非临床试验中所用动物种属上进行有限的药代动力学参数评价（如血浆/血清药物浓度峰值、曲线下面积（AUC）和半衰期），这有助于I期研究中的剂量选择、时程安排（schedule）和剂量递增。
动物中药物的吸收、分布、代谢和排泄的更进一步信息通常应在临床试验时平行开展。
2.4 一般毒理学在晚期肿瘤患者中进行I期临床试验的主要目的是评价药物的安全性。
I期临床试验评价包括剂量递增至最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。
为支持抗肿瘤药物的临床应用，确定无毒性反应剂量水平（NOAEL）或无反应水平（NOEL）的毒性试验被认为不是必需的。
鉴于药物的毒性在很大程度上受到给药时程的影响，近似的临床给药时程应在毒理学试验中进行评估。
进一步的讨论见本文3.3和3.4节。
应对毒性的恢复性进行评价，以了解严重的毒性反应是否可逆。
当在近似临床暴露量下出现严重毒性，且通过科学评价难以预测是否恢复时，要求进行包含有未给药的停药恢复期。
该科学评价应包括病理学损伤的程度和严重性、受影响器官系统的再生能力。
如果要求进行含恢复期的试验，为支持临床研究，应在其之前获得该试验结果。
通常，完全的恢复并不是必需的。
对于小分子药物，一般毒理学试验通常包括啮齿类和非啮齿类动物的试验。
根据具体问题具体分析的原则，在某些情况下，采用替代试验方法也是合适的（如对于靶向于快速分裂细胞的遗传毒性药物，如果啮齿类动物是相关种属，则在一种啮齿类动物中开展重复毒性试验可认为已经足够）。
对于生物药物，参见ICH S6对动物种属数量的要求。
在适当情况下应进行毒物代谢动力学评价。
2.5 生殖毒性对于已经怀孕或可能怀孕的患者，为了阐明药物对正在发育的胚胎或胎儿的潜在风险，应进行胚胎-胎儿毒理学评价。
在提交上市申请时，应提供抗肿瘤药物的胚胎-胎儿毒性试验资料，但是，为支持拟用于晚期肿瘤患者药物进行临床试验，这些试验被认为不是必需的。
对于那些有遗传毒性且在一般毒理学试验中以快速分裂细胞（如crypt细胞、骨髓）为靶标的药物，或者归属于可引起生殖毒性的经典类型的药物，在进行上市申请时，这些生殖毒性试验也被认为不是必需的。
对于小分子药物，胚胎-胎儿毒性试验应在ICHS5（R2）指导原则中所述的两种动物种属中进行。
当胚胎-胎儿发育毒性试验显示为胚胎-胎儿致死性或致畸性的阳性结果时，不需要在另外的动物种属上进行确证性试验。
对于生物药物，在一种药理相关动物种属进行评估通常已经足够。
可通过器官形成期的毒性评价来进行评估或根据ICH S6来设计试验进行评估。
若有科学依据，替代方法也可能被认为是合适的。
替代方法包括通过文献资料来进行评估，对生物药物的胎盘转运，直接或间接作用，或其它因素进行评估。
拟用于晚期癌症患者的药物临床试验或上市申请无需生育力和早期胚胎发育毒性试验的支持。
从一般毒理学试验中获得的关于药物对生殖器官的影响信息应作为对生育力损害作用的基础评估。
拟用于晚期癌症患者的药物临床试验或上市申请通常无需围产期毒性试验的支持。
2.6 遗传毒性对于拟用于治疗晚期癌症患者的药物来说，遗传毒性试验不是支持其进行临床试验所必需的。
为了支持上市申请（见ICH S2）应进行遗传毒性试验。
对于生物药物，应遵循ICH S6中所述的原则。
如果体外试验结果为阳性，可能不要求进行体内试验。
2.7 致癌性抗肿瘤药物致癌性评价的适用性在ICH S1A指导原则中做了描述。
支持拟用于治疗晚期癌症患者的药物上市申请时，通常认为无需进行致癌性试验。
2.8 免疫毒性对于大多数抗肿瘤药物，认为在一般毒理学试验中的设计内容足以评价潜在的免疫毒性和用于支持上市。
对于免疫调节类药物，试验设计可包括附加的终点指标如（如流式细胞仪的免疫表型分析）。
2.9 光毒性试验应在I期临床试验前，根据药物的光化学特性及该化学分类的其他药物信息开展初步的潜在光毒性评估。
如果对这些资料进行评估后提示有潜在风险，则对门诊患者的试验，应采取合适的保护措施。
如果根据非临床资料或临床经验，无法充分评价其光毒性风险，在上市前应提供符合ICH M3所述要求的光毒性安全性评估。
3. 支持临床试验设计和上市的非临床数据3.1 人体首次用药的起始剂量选择起始剂量的目标是确定预期出现药理作用且有合理安全性的剂量。
应运用所有可获得的非临床数据（例如药代动力学、药效学和毒性）科学论证起始剂量的合理性，并且应基于不同方法选择起始剂量（注释2）。
对于大多数全身给药的小分子药物来说，动物剂量与人体等效剂量的种属间换算通常当以人体表面积的标准化为基础（类比法）。
对于生物小分子药物，根据体重、AUC或其它暴露参数来进行种属间比例转换可能是合适的。
对于具有免疫激动剂特性的生物药物，起始剂量的选择应考虑采用最低预期生物学效应水平（MABEL）。