【CN109734714A】一种吴茱萸生物碱衍生物及其合成方法和应用【专利】

发明内容 [0004] 本发明所要解决的技术问题是针对以上现有技术中存在的缺陷，公开了一种吴茱 萸生物碱衍生物，该类化合物在细胞水平上具有与吴茱萸碱等已知抗癌活性化合物相比 ， 活性更高 ，而且具有抗癌、抗炎、抗肥胖、抗菌活性 ，且相对市售抗癌药物毒性更低 ，更加安 全有效。 [0005] 本发明的另一目的是提供上述一种吴茱萸生物碱衍生物的合成方法。 [0006] 本发明还有一目的是提供上述一种吴茱萸生物碱衍生物的应用。 [0007] 为解决本发明的技术问题采用如下技术方案：
3 .根据权利要求1或2所述的一种吴茱萸生物碱衍生物的合成方法，其特征在于具体工 艺如下：
其中R1分别为苯环上的取代基，R2为苯环上的取代基；Ar为芳基取代基； 式（1）化合物与色胺反应合成式（2），式（2）化合物与色胺在三氟化硼乙醚催化下反应 合成式（3）化合物。 4 .根据权利要求3所述的一种吴茱萸生物碱衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤 如下： 所述式（1）化合物与色胺反应合成式（2）时 ，反应温度为室温 ，所述的催化剂为1- (3-二 甲 氨基丙基) -3-乙 基碳二亚胺盐酸盐 ，所述的 催化剂为式（1）化合物的 摩尔量3倍 ，所述的 三乙胺用量为式（1）化合物的摩尔量的1倍，所用的4-二甲氨基吡啶所用为式（1）化合物的 摩尔量的0 .1倍，所用到的溶剂为二氯甲烷，二氯甲烷用量为式（1）化合物毫摩尔量的0 .1 倍，反应时间为5小时。 5 .根据权利要求3所述的一种吴茱萸生物碱衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤 如下： 所述式（2）化合物与原甲酸三乙 酯下反应合成式（3）时 ，反应温度为100℃ ，所述的 催化 剂为三氟化硼乙醚，所述的催化剂为式（2）化合物的摩尔量0 .5倍，所述的原甲酸三乙酯的 用量为式（2）化合物的摩尔量的3倍，所用到的溶剂为二甲基甲酰胺，用量（mL）为式（2）化合 物毫摩尔量的0 .1倍，时间为5小时。 6 .根据权利要求1或2所述的吴茱萸生物碱衍生物的应用，其特征在于：所述吴茱萸生 物碱衍生物抗癌活性显著。 7 .根据权利要求1或2所述的吴茱萸生物碱衍生物的应用，其特征在于：所述吴茱萸生 物碱衍生物具有周期阻滞作用，具有抗肿瘤的作用。 8 .根据权利要求1或2所述的吴茱萸生物碱衍生物的应用，其特征在于：所述吴茱萸生 物碱衍生物用于嘌呤能受体 P2X4 和 NF-κB 因子，具有抗炎作用。 9 .根据权利要求1或2所述的吴茱萸生物碱衍生物的应用，其特征在于：所述吴茱萸生
(10)申请公布号 CN 109734714 A (43)申请公布日 2019.05.10 A61P 31/04(2006 .01) A61P 3/04(2006 .01)
权利要求书2页 说明书13页
学结构式为：
，该类化合
物在 细胞水平上具有与吴茱萸碱等已 知抗 癌活 性化合物相当 ，甚至更高活性 ，本发明所公开的 吴茱萸生物碱衍生物合成条件温和，对水、氧气 等不敏感 ；反应原料易得 、价格低廉。操作简单 ， 产物容易分离、纯化 ，收率高 ，易于工业化生产等 优点。本发明所制得的吴茱萸生物碱衍生物通过 MTT法测定其对肿瘤细胞株和正常细胞株的增殖 抑制作用。该类化合物结构较为新颖 ,抗癌活性 显著。
技术领域 [0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及一种具有药理活性的吴茱萸生物碱衍生物及 其合成方法和应用。
背景技术 [0002] 恶性肿瘤是一类威胁人类健康和生命的疾病，目前对恶性肿瘤的治疗常采用手 术，放疗，化疗相结合的综合措施。化疗是一种全身性治疗，并可消灭远距离转移的癌细胞， 因此在综合治疗中占 有重要的地位。但临床上化疗药物存在疗效 ，副作 用以 及肿瘤细胞的 耐药问题，因此，从不同角度寻找高效低毒的抗肿瘤药物仍是当任之急。 [0003] 从天然产物(NPs)开发生物活性分子已成为化学药物的重要来源。其中，吴茱萸碱 是喹唑啉碳碱类生物碱从吴茱萸果实中分离得到。吴茱萸碱具有多种生物活性，包括抗炎、 抗肥胖、抗 肿瘤等作 用。其中 ，吴茱萸碱的 抗 肿瘤活性已 被广泛研究。吴茱萸碱通过诱导细 胞凋亡表现出对多种人类癌细胞系的细胞毒性。但是，吴茱萸碱抗肿瘤药效（IC50=29μM for MDA-MB-435) 和理化性质有待改善。通过吴茱萸碱的合成及生物活性研究，可以为新型抗 肿瘤药物的开发提供了一个良好的起点。
代理人 孙惠娜
(51)Int .Cl . C07D 471/14(2006 .01) C07D 498/14(2006 .01) A61P 35/00(2006 .01) A61P 29/00(2006 .01)
( 54 )发明 名称 一种吴茱萸生物碱衍生物及其合成方法和
应用 ( 57 )摘要
本发明公开了一种吴茱萸生物碱衍生物，化
( 19 )中华人民 共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910085249 .X
(22)申请日 2019 .01 .29
(71)申请人 兰州大学 地址 730000 甘肃省兰州市城关区天水南 路222号
(72)发明人 王震 谭雯 李俊芳 邓杰丹 张红花
(74)专利代理机构 甘肃省知识产权事务中心 62100
CN 109734714 A
CN 109734714 A
权 利 要 求 书
1 .一种吴茱萸生物碱衍生物，其特征在于化学结构式为：
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其中R1代表取代苯基 ，包括3-氯-2-甲 基苯基 、2 ，3-二甲 基苯基、苯基 ，R2代表苯环上的 取代基，其中R2包括氢原子、甲基或甲氧基，Ar为芳基。
2 .根据权利要求1所述的一种吴茱萸生物碱衍生物，其特征在于：所述吴茱萸生物碱衍 生物与盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、延胡索酸、枸橼酸、苯磺酸或对甲苯磺酸中的 一种或一种以上的混合物形成盐。
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权 利 要 求 书
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物碱衍生物通过抑制细菌Topo I 发挥抑制细菌生长的作用。 10 .根据权利要求1或2所述的吴茱萸生物碱衍生物的应用，其特征在于：所述吴茱萸生
物碱衍生物具有抗肥胖作用。
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说 明 书
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