纤维蛋白原的检测方法及进展
抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ),D－二聚体(D-D),纤维蛋白_纤维蛋白原降解产物(FDP)检测与脑卒中的相
抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ),D－二聚体(D-D),纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物(FDP)检测与脑卒中的相关性发布时间：2022-06-02T05:28:11.629Z 来源：《中国结合医学杂志》2022年5期作者：夏正君[导读] 目的：研究抗凝血酶Ⅲ、D－二聚体、纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物与脑卒中的相关性。
夏正君达州市中西医结合医院，四川达州，635000【摘要】目的：研究抗凝血酶Ⅲ、D－二聚体、纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物与脑卒中的相关性。
方法：选取本院接收的脑卒中患者42例，另选取同期健康体检者42例（2021年4月-2022年2月），将42例脑卒中患者设为观察组，42例健康体检者设为对照组，检测两组AT-Ⅲ、D－二聚体、FDP水平，比较治疗前后两组AT-Ⅲ、D－二聚体、FDP水平变化情况。
结果：治疗前，相比于对照组，观察组FDP、D-D 等指标明显更高（P<0.05）。
结论：与正常者相比，脑卒中患者D-D与FDP水平明显更高，AT-III差异不明显，因此在脑卒中诊断、治疗及预后改善中，D-D、FDP检测具备良好的参考价值。
【关键词】抗凝血酶Ⅲ；D－二聚体；纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物；脑卒中脑卒中是急性脑血管疾病的一种，发病原因主要是血液循环障碍或脑血管破裂，该病会危及患者生命安全。
相关部门统计显示，近些年，我国脑卒中发病率逐年提升，具备较高的致残率与致死率。
因此，探究快速精准诊断该病的措施是提高该病救治率的关键。
部分研究指出，在脑卒中发病期间，机体血液的抗凝或纤溶酶原水平、凝血功能均具备一定作用，因此，通过对D-D、FDP、AT-III检测实验的完善，寻找可预警早期脑卒中进展的因子，对脑卒中的诊断、治疗及预后改善具备极为重要的临床价值[1]。
本次研究对比分析抗凝血酶Ⅲ、D－二聚体、纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物与脑卒中的相关性。
1资料与方法1.1一般资料选取本院接收的脑卒中患者42例，另选取同期健康体检者42例（2021年4月－2022年2月），将42例脑卒中患者设为观察组，42例健康体检者设为对照组。
D-二聚体和血浆纤维蛋白原水平与进展性卒中关系的研究
关键词 进展性卒 中； Ｄ一二聚体 ； 纤维蛋 白原 文献标 识码 ：Ａ ｄ ｉ ０ ３ ６ ／．ｓｎ２ ９ ｏ ：１．９ ９ ｊｉ ．０ ５—１３ ． ０ １ １． １ ｓ ４４ ２ １．０ ００ 中图分类 号 ：Ｒ ４ ． ７ ３３
Ｒｅａ ｉ ｎ ｈ ｐ Ｂｅｗｅ ｎ ｔ ｅ Ｃｏ ｃ ｎ ｒ ｔ ｎ ｆＰ ａ ｍａ Ｄ —ｄ ｍ ｅ ｌ ｔ ｓ ｉ ｔ ｅ ｈ ｎ ｅ ｔ ａ ｉ ｓ ｏ ｌ ｓ — ｉ ｒ ｏ ｏ ａ ｄ Ｆ ｂ ｉ ｏ ｅ ｎ ｏ ｒ ｓｉ ｅ Ｉｃ ｅ ｃ Ｓ ｒ ｋ ｎ ｉ ｒｎ ｇ ｎ ａ ｄ Ｐｒ ｇ ｅ ｓｖ ｓ ｈ ｍｉ ｔｏ ｅ
ａ ｕ ｅ ｉｃ ｅ ｃ ｓｒ ｋ ， ｎ ｖ ｌ ａｅ ｔｅ ｃ ｌ ｃ ｉｅ ｒ ｌ ｆｔ ｅ ｉ ａｈ ｇ ｎ ｓ ｆｐ ｏ ｒ ｓ ｉｅ ｉｃ ｅ ｃ ｓ ｏ ｅ ａ ｄ ｔ ｅ ｃ ｔ ｓ ｈ ｍｉ ｔ ｅ ａ ｄ ｔ ｅ ａｕ ｔ ｈ ｏｌ ｔ ｏ ｅ ｏ ｍ ｎ ｐ ｔ ｏ ｅ ｅ ｉ ｏ ｒｇ ｅ ｓｖ ｓ ｈ ｍｉ ｔ ｋ ｎ ｈ ｏ ｏ ｅ ｖ ｈ ｓ ｒ ｅ ｒ ｉｇ ｏ ｉ ｖ ｌ ｅ Ｍ ｅｈｏ ｓ Ｔ ｅ ｌｖ ｌ ｏ ｌｓ —ｄ ｍｅ ｄ ｆ ｒｎ ｇ ｎ ｗｅ ｅ ｄ ｔ ｃｅ ｎ ５ ａ ｅ ｔ ｏ ｌｔ ａ ｌ ｄａ ｎ ｓ ａｕ ． ｙ ｓ ｔ ｄ ： ｈ ｅ ｅｓ ｆｐ ａ ｍａ Ｄ ｉ ｒａ ｂ ｉｏ ｅ ｒ ｅ ｅ ｔｄ ｉ ０ ｃ ｓ ｓｗｉ ｃ ｍｐ ｅｅ ｎ ｉ ｈ ｉｃ ｅ ｃ ｓｒ ｋ ４ ａ ｅ ｔ ｒｇ ｅ ｓ ｅ ｉｃ ｅ ｃ ｓ ｏ ｅ ａ ｄ ４ ａ ｅ ｆｎ ｒ ｌｘ ｎｒ ｌｗ ｔｉ ４ ｈ ｏ ｎ ｅ ，ｏ ｓ ｈ ｍｉ ｔｏ ｅ，０ ｃ ｓ ｓｗｉ ｐ ｏ ｓ ｉ ｓ ｈ ｍｉ ｔ ｋ ｎ ０ ｃ ｓ ｓｏ ｏ ｍａ ｏ ｔ ｉ ｎ ２ ｆｏ ｓ ｔ ｎ ３ ｄ， ｈ ｒ ｖ ｒ ｏ ｈ
猪纤维蛋白原中枸橼酸离子含量测定药典方法的改进
猪纤维蛋白原中枸橼酸离子含量测定药典方法的改进唐明花1刘璐2（1. 上海利康瑞生物工程有限公司 上海 201707；2. 上海昊海生物科技股份有限公司 上海 201613）摘 要 目的：对猪纤维蛋白原中枸橼酸离子含量测定药典方法进行改进。
方法：通过对药典方法中稀释方式、线性范围、试剂用量和试验温度等的改进，建立紫外-可见分光光度计法测定猪纤维蛋白原中枸橼酸离子含量测定的检测方法，并进行方法学验证。
结果：该方法可测定含量范围为22.3~67.0 mmol/L；中间精密度所得相对标准偏差（RSD）仅为1.57%（n=12)；平均回收率为100.1%（n=9），RSD为1.48%（n=9）。
结论：改进后的方法经验证专属性，耐用性、准确度和精密度等指标均良好，可作为猪纤维蛋白原中枸橼酸离子含量测定的检测方法。
关键词 枸橼酸离子 紫外-可见分光光度计法 方法改进中图分类号：R927.11; R982 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2023)15-0086-04引用本文唐明花, 刘璐. 猪纤维蛋白原中枸橼酸离子含量测定药典方法的改进[J]. 上海医药, 2023, 44(15): 86-89.Improvement of Chinese pharmacopoeia method for the determinationof citrate ion content in porcine fibrinogenTANG Minghua1, LIU Lu2(1. Shanghai Likangrui Biological Engineering Co., Ltd., Shanghai 201707, China;2. Shanghai Haohai Biological Technology Co., Ltd., Shanghai 201613, China)ABSTRACT Objective: To improve the pharmacopoeia method for the determination of citrate ion content in porcine fibrinogen. Methods: A UV-Vis spectrophotometer method was established for the determination of citrate ion content in porcine fibrinogen by improvement of the dilution method, linear range, reagent dosage and test temperature in the pharmacopoeia method, and its verification was conducted. Results: The content range of this method was 22.3-67.0 mmol/L. The relative standard deviation (RSD) obtained from intermediate precision was only 1.57% (n=12). The average recovery rate was 100.1% with RSD 1.48% (n=9). Conclusion: The improved method has good specificity, durability, accuracy and precision by verification and can be used as a method for the determination of citrate ion content in porcine fibrinogen.KEY WORDS citrate ion; UV-Vis spectrophotometry; method improvement临床手术中，难以缝合或缝合后渗血等问题给手术的进行或者术后患者的恢复造成不小的困扰，选择合适的医用粘合剂是简便有效的解决办法。
纤维蛋白原的检测方法及进展
改良的Jacobsson法
是WHO推荐的参考方法，为第1个血浆Fg国际标准品(89／644) 制备时所推荐使用的方法。该法准确并满足2项有效测定Fg的主 要标准：首先通过凝血酶将可凝固的Fg从血浆中分离出来，其 次使用了简便的分光光度法独立操作的定量步骤.
四．浊度法
该法原理是用凝血酶凝固的血浆，纤维蛋白形成 增加了浊度，并达到一个与Fg浓度成比例的最后 浊度。这种方法灵敏度低，对Fg的最低检测限为 0.5 g／L。
功能测定法利用Fg特异的2种生化反应，即凝血酶的蛋
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白水解作用和随后发生的纤维蛋白单体聚集为纤维蛋白
多聚体。在这些
方法中，通过加入凝血酶形成纤维蛋白凝块后的检测手
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段不同，又可分为重量测定法、酚试剂比色法、紫外光
度法、浊度法和凝血酶凝固时间法等。
一．重量测定法
将Fg转变成纤维蛋白凝块经反复洗涤脱水后，用精 密天平(精确到0．000 1 g)称重。该法简单，不需 要复杂的操作或精密仪器，技术误差很小。在80年 代有一些大型流行病学研究将该法作为参考方法
8.37 9.39 8.51 12.15 13.65 11.33 13.15 14.68 11.72 13.13 13.06 11.77 13.81 20.62 12.19
二．酚试剂比色法
在世界卫生组织(wH0)推荐的参考方法出来前曾作为参考方法。 该法将过量的凝血酶加入血浆中，将产生的纤维蛋白凝块洗涤 数次后溶于NaOH溶液中。用Folin—Ciocalteau酚试剂或Biuret 反应来测定。
紫外光度法
该法将纤维蛋白凝块溶解于碱性尿素溶液中，然
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后通过在280nm波长紫外光直接比色计算纤维蛋白
纤维蛋白单体生成后即开始聚合成纤维蛋白。在纤维蛋白稳定分子（ⅩⅢa） 作用下，经过共价交联的纤维蛋白网更加牢固。纤维蛋白与凝血酶有高亲 和力，因此纤维蛋白生成后即能吸附凝血酶，有助于局部血凝块的形成
纤维蛋白原的检测方法及进展PPT
评估血栓性疾病风险
纤维蛋白原是凝血系统中的重要成分，与血栓形成密切相 关。高浓度的纤维蛋白原增加了血栓形成的风险，而低浓 度的纤维蛋白原则可能与出血风险增加有关。
通过检测纤维蛋白原的浓度，有助于评估血栓性疾病的风 险，如动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中等。对于存在血 栓性疾病风险的人群，定期检测纤维蛋白原有助于及时发 现并采取预防措施。
在临床诊断和治疗中的应用前景
精准医疗
纤维蛋白原检测将有助于实现更精准的医疗诊断和治疗，根据患 者的个体差异制定个性化的治疗方案。
疾病预测
通过对纤维蛋白原的检测和分析，有助于预测某些疾病的风险，从 而采取预防措施。
疗效评估
纤维蛋白原检测可用于评估治疗效果，为调整治疗方案提供依据。
对纤维蛋白原研究的挑战和展望
纤维蛋白原水平在感染性 疾病中常有变化，其可作 为感染性疾病的辅助诊断 指标。
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纤维蛋白原的传统检测方法
凝血酶时间测定法
总结词
凝血酶时间测定法是一种常用的检测纤维蛋白原的方法，通过观察凝血酶作用下的血浆凝固时间来计算纤维蛋白 原的浓度。
详细描述
凝血酶时间测定法是一种经典的检测纤维蛋白原的方法，其原理是利用凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从 而引发血浆凝固。通过测量血浆凝固的时间，可以计算出纤维蛋白原的浓度。该方法操作简便，但易受其他凝血 因子和药物的影响。
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纤维蛋白原检测的临床应用
诊断肝脏疾病
纤维蛋白原是一种由肝脏合成的蛋白质，其在血浆中的浓度 可以反映肝脏的功能状态。因此，纤维蛋白原检测在诊断肝 脏疾病中具有一定的价值。
当肝脏受损或发生病变时，纤维蛋白原的合成和代谢受到影 响，导致其在血浆中的浓度发生变化。通过检测纤维蛋白原 的浓度，有助于诊断肝脏疾病，如肝炎、肝硬化和肝癌等。
纤维蛋白(原)降解产物13_解释说明以及概述
纤维蛋白(原)降解产物13 解释说明以及概述1. 引言1.1 概述纤维蛋白(原)降解产物13是一种重要的生物分子，它在许多生理和病理过程中发挥着关键的作用。
它是由纤维蛋白原分子在特定条件下降解而形成的产物，具有复杂的结构和多样的功能。
本文将对纤维蛋白(原)降解产物13进行全面的解释说明，并概述其在不同领域中的应用和意义。
1.2 文章结构本文将按以下结构展开对纤维蛋白(原)降解产物13的探讨：第二节将对纤维蛋白(原)降解产物13的定义和特点进行详细介绍。
第三节将重点探讨纤维蛋白(原)降解产物13在疾病中的作用和意义。
第四节将介绍相关于纤维蛋白(原)降解产物13的研究方法和技术进展。
最后一节将对本文进行总结，并对未来纤维蛋白(原)降解产物13研究方向提出展望。
1.3 目的通过撰写本文，旨在全面了解纤维蛋白(原)降解产物13的概念、形成机制、特点和重要性。
同时研究其在血栓形成、肿瘤发展以及其他疾病中的作用和意义。
此外，还将介绍纤维蛋白(原)降解产物13的检测方法、与其他分子的相互作用以及定量和质量分析技术进展。
本文旨在为相关领域的科研人员提供有关纤维蛋白(原)降解产物13的最新研究进展，并对未来的研究方向进行探讨。
通过深入了解纤维蛋白(原)降解产物13，我们或许能够更好地理解其作用机制，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
以上就是对文章“1. 引言”部分内容的详细清晰撰写。
2. 纤维蛋白(原)降解产物13的定义和特点：2.1 纤维蛋白(原)降解产物13的概念纤维蛋白(原)降解产物13是指在纤维蛋白（Fibrinogen）或纤维蛋白原（Fibrinogen precursor）降解过程中产生的一种分子。
在血液凝结过程中，纤维蛋白被酶类作用分解为多个片段，其中一个重要的片段就是纤维蛋白(原)降解产物13。
这一分子通常由D段、E段和Bb fragment等部分组成。
2.2 纤维蛋白(原)降解产物13的形成机制纤维蛋白(原)降解产物13在凝血级联反应中起着关键作用。
纤维蛋白原（含临床意义）【最新】
纤维蛋白原纤维蛋白原一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质。
纤维蛋白是在凝血过程中，凝血酶切除血纤蛋白原中的血纤肽A和B而生成的单体蛋白质。
简单地说，就是一种与凝血有关的蛋白质，即凝血因子。
适应症用于先天性低纤维蛋白原血症、原发性和继发性纤溶引起的低纤缩蛋白原血症。
用量用法静滴，60滴/分钟，视病情而定。
注意事项偶有过敏反应。
仅供静脉输注，速度宜慢，快速过量输入可发生血管内凝血。
反复多次输注可产生抗纤维蛋白原抗体，少数人可形成血栓。
可成为传播传染性肝炎的媒介。
本品一旦被溶解后，应立即使用。
溶解后应为澄清并略带乳光的溶液，允许有微量细小的蛋白颗粒存在，输注时应使用带有过滤网的输血器。
血栓静脉炎、动脉血栓形成、心肌梗死、心功能不全者忌用。
规格1．0/瓶，1．5/瓶。
纤维蛋白原（xianweidanbaiyuan）一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，是纤维蛋白的前体。
分子量340，000，半衰期4～6日。
血浆中参考值2～4克/升。
纤维蛋白原由α、β、γ三对不同多肽链所组成，多肽链间以二硫键相连。
在凝血酶作用下，α链与β链分别释放出A肽与B肽，生成纤维蛋白单体。
在此过程中，由于释放了酸性多肽，负电性降低，单体易于聚合成纤维蛋白多聚体。
但此时单体之间借氢键与疏水键相连，尚可溶于稀酸和尿素溶液中。
进一步在Ca+2与活化的ⅩⅢ因子作用下，单体之间以共价键相连，则变成稳定的不溶性纤维蛋白凝块，完成凝血过程。
肝功能严重障碍或先天性缺乏，均可使血浆纤维蛋白原浓度下降，严重时可有出血倾向进一步研究显示，纤维蛋白原与一种叫β3黏合素的受体结合，启动神经细胞上的表皮生长因子受体，后者会抑制神经轴突的生长。
这项研究显示脊髓受伤后血液的渗透会妨碍神经再生，揭示了血液与中枢神经系统损伤在分子水平上的联系。
如果能找到方法阻止纤维蛋白原启动神经细胞受体，可望促进脊髓的修复，缓解脊髓受伤导致的瘫痪症状。
纤维蛋白原发挥凝血功能时，结合的受体蛋白质与此不同，因此有关疗法并不会妨碍它发挥正常凝血作用。
纤维蛋白原在脑出血中的多重作用机制及研究进展
纤维蛋白原在脑出血中的多重作用机制及研究进展董小龙1,2,冯 杰1摘要 对纤维蛋白原在脑出血中的多重作用机制进行综述,并对目前通过抑制纤维蛋白原改善神经功能障碍的相关研究进展进行阐述㊂脑出血是一类严重的脑卒中,脑内血管破裂后血液突然涌入脑组织可对其造成严重损伤,脑损伤成为脑出血的重要致残致死原因,同时也是临床治疗的难点㊂脑出血时纤维蛋白原随着血脑屏障的破坏而沉积在脑实质中㊂目前针对脑出血的治疗方案中对于纤维蛋白原的关注局限于其参与凝血级联反应达到止血目的的作用㊂最近的研究揭示了纤维蛋白原在激活中枢神经系统炎症㊁破坏血脑屏障㊁加重脑水肿㊁诱导大脑瘢痕形成㊁促进认知衰退和抑制神经细胞修复中的多效性作用㊂关键词 脑出血;纤维蛋白原;神经系统炎症;血脑屏障;脑水肿;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.09.017 脑出血是指原发的非外伤性的脑实质出血,又称自发性脑出血,是神经系统常见疾病,发病率占全部脑血管病的20%~30%,其特点是病情危重㊁发展迅速,具有极高的致残率㊁致死率,严重危害人类健康[1]㊂脑出血后脑损伤的病理过程分为原发和继发阶段㊂在原发性脑损伤阶段,血肿体积和部位为决定病情严重程度的关键因素,治疗的重点是减少血肿的扩张㊂而在继发性脑损伤阶段,复杂的局部和全身炎症反应㊁血肿周围水肿㊁脑水肿㊁细胞毒性反应和血脑屏障破坏等病理改变可加重病情,并导致不良预后[2]㊂纤维蛋白原作为一种急性时相蛋白,参与凝血级联反应实现止血目标为其经典作用,是有效血栓形成的基础㊂血浆纤维蛋白原水平随着全身炎症㊁组织损伤和其他一些不良事件而升高[3]㊂在神经系统中纤维蛋白原的病理作用是多方面的,包括诱导小胶质细胞活化㊁抑制施旺细胞和少突胶质前体细胞分化㊁抑制髓鞘再形成㊁破坏血脑屏障㊁促进轴突损伤和瘢痕形成㊁抑制神经突起生长[4],从而通过多种机制影响脑出血的病情及预后㊂探究纤维蛋白原在脑出血中的多重作用机制,进一步明确其在脑出血不同阶段的水平及意义㊂未来可能在不影响其止血效果的前提下,使用选择性药物靶向抑制其在神经系统中的损伤作用,可以改善病情及基金项目 2018年睿E (睿意)急诊医学研究专项基金项目;2022年山西省高等学校教学改革创新项目(No.J20220327)作者单位 1.山西医科大学(太原030001);2.山西省翼城县医疗集团人民医院(山西翼城043500)通讯作者 冯杰,E -mail :*****************引用信息 董小龙,冯杰.纤维蛋白原在脑出血中的多重作用机制及研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(9):1638-1641.预后,从而有望为中枢神经系统出血性疾病开辟新的治疗策略㊂1 脑出血后脑损伤机制脑出血的病情及预后主要取决于出血的部位㊁出血量和血肿体积的大小引起的机械性脑损伤以及炎症㊁神经毒性㊁氧化应激㊁脑水肿等所导致的继发性脑损伤[5]㊂脑出血原发性脑损伤的机制主要是血肿引起的占位效应,导致解剖结构的物理破坏㊁颅内压升高及邻近组织的机械压迫,并继发脑灌注减少,严重时导致脑疝危及生命[6]㊂而继发性脑损伤的病理生理过程很复杂,主要包括神经系统炎症反应㊁血脑屏障破坏㊁脑水肿㊁血肿周围水肿㊁细胞毒性反应和氧化应激等方面,最终导致脑出血的不良结局[7-8]㊂2 纤维蛋白原在中枢神经系统疾病中的多重作用机制脑出血后纤维蛋白原除参与凝血级联反应产生止血效应外,尚能够通过受损的血脑屏障进入脑实质[9],通过以下多重机制参与神经系统炎症反应㊁血脑屏障破坏㊁脑水肿等加重继发性脑损伤,并通过促进瘢痕形成㊁抑制神经细胞再生与修复而影响预后㊂2.1 纤维蛋白原与神经系统炎症 研究表明,神经系统炎症是脑出血的主要特征,小胶质细胞/巨噬细胞的激活在脑出血后的炎症反应中起关键作用,而其最主要的环节被认为是小胶质细胞的极化[10]㊂小胶质细胞/巨噬细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞,其生理作用主要是监测并维持神经细胞㊁血脑屏障和细胞外基质的稳定与平衡㊂脑出血时,小胶质细胞/巨噬细胞迅速被血液中的多种成分激活为两种类型的细胞,分别为经典活化的小胶质细胞/巨噬细胞(M1表型)和选择性活化的小胶质细胞/巨噬细胞(M2表型),以向M1表型转化为主㊂M1在表达大量的Toll 样受体4(TLR4)和血红素加氧酶1(HO-1)以促进血肿清除的同时,还产生白细胞介素-1β(IL-1β)㊁白细胞介素-6(IL-6)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎细胞因子,并诱导铁代谢物及活性氧的产生,促进神经系统炎症反应,从而加重继发性脑损伤[10-11]㊂而M2则通过吞噬作用和血管重塑以助于血肿的清除,并可能抑制Th1细胞反应㊁降低血脑屏障的通透性㊁促进抗炎细胞因子的产生和受损组织的修复,从而改善神经功能障碍[12]㊂脑出血时,纤维蛋白原通过受损的血脑屏障渗漏进入脑实质,在血管破裂处促凝物质作用下转化为不溶性的纤维蛋白,沉积在脑实质内,纤维蛋白通过激活小胶质细胞并促进外周炎性巨噬细胞募集和激活而诱导神经炎症[13]㊂纤维蛋白可与白细胞㊁巨噬细胞和单核细胞结合,通过激活核因子-κB(NF-κB)㊁丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)㊁磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)以及Rho信号途径介导这些细胞的趋化㊁迁移㊁黏附和吞噬[14]㊂纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程中暴露了其γ链羧基端一个隐藏的氨基酸表位(γ377-395),该表位特异性地与小胶质细胞和巨噬细胞上的CD11b/CD18整合素受体结合,通过多种信号转导途径诱导小胶质细胞和巨噬细胞的活化,并促进抗原呈递㊁活性氧(ROS)释放及白细胞募集趋化因子单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和CXC趋化因子配体10(CXCL10)的分泌,从而诱导小胶质细胞和巨噬细胞的M1转化[15]㊂纤维蛋白原还可以激活小胶质细胞中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)和Rho家族的鸟苷三磷酸酶,导致细胞体积增大㊁肌动蛋白细胞骨架重排和吞噬功能增强[4],从而加重神经系统炎症㊂此外,小胶质细胞受体(主要是TLR4)可通过NF-κB 信号通路增加促炎细胞因子的产生[12]㊂脑出血后,中枢神经系统中小胶质细胞等多种类型的细胞均可表达TLR4,其可以被血脑屏障破坏后沉积在脑实质内的纤维蛋白原激活,通过诱导小胶质细胞的自噬功能激活NF-κB和MAPK等信号途径,继而介导TNF-α㊁白细胞介素㊁细胞间黏附分子-1㊁单核细胞趋化蛋白-1㊁基质金属蛋白酶(MMP)-9㊁环氧化酶和活性氧等促炎因子和介质的产生[16-17],最终导致更严重的炎症反应㊂总之,纤维蛋白原通过多种途径特异性诱导或参与神经系统炎症,靶向抑制纤维蛋白(原)的形成可能有助于减轻神经系统炎症,促进小胶质细胞向M2表型转化,从而减轻神经系统炎症并有利于脑功能恢复㊂2.2纤维蛋白原与血脑屏障破坏血脑屏障的解剖基础是由内皮细胞㊁周细胞和星形胶质细胞通过紧密的结构与功能联系组成的神经血管单元;除此以外,还有细胞连接和基底膜(BM)等非细胞成分㊂完整的血脑屏障在维持营养物质流入大脑以及保护大脑免受毒素㊁病原体和炎性细胞入侵方面发挥着重要作用㊂维持各种神经细胞㊁组织间液㊁脑内压等的代谢与平衡都需要完整的血脑屏障,否则很容易出现各种神经细胞的病理改变及脑损伤㊂中枢神经系统的各种疾病均会导致血脑屏障的破坏和功能障碍,包括中风㊁创伤㊁多发性硬化㊁帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)等[18]㊂脑血管完整性的破坏是脑出血病理机制和神经损伤的重要因素㊂在脑出血的病理改变中,有证据表明,脑实质中血液成分的沉积在激活局部免疫反应和介导免疫反应导致血脑屏障功能障碍中起着重要作用[14]㊂血脑屏障破坏的关键因素是炎症的激活,包括小胶质细胞的激活㊁各种炎症介质上调及紧密连接蛋白破坏导致的血脑屏障通透性的增高等[19-20]㊂因此,脑出血引起的神经血管破坏会导致血脑屏障破坏的加剧,而由血脑屏障破坏而导致的血肿扩大和水肿形成又会进一步加重脑实质的物理损伤[14]㊂纤维蛋白原通过多种途径诱导和参与脑出血后神经系统炎症反应,并通过与小胶质细胞/巨噬细胞的受体结合后,刺激促炎细胞因子和趋化因子的分泌以及活性氧的释放,还可诱导小胶质细胞的M1样转化,加剧神经系统炎症反应,进一步加重血脑屏障破坏和脑损伤[4]㊂纤维蛋白原可与细胞间黏附分子-1结合,通过细胞外信号调节激酶1/2信号增加内皮细胞层和脑血管的通透性,并增加基质金属蛋白酶-9的活化,进一步降解内皮细胞间紧密连接,破坏内皮细胞层的完整性,最后导致血脑屏障的破坏[21]㊂总的来说,血脑屏障破坏后的纤维蛋白原渗漏加剧了局部的炎症反应和血脑屏障损伤,从而进一步加剧了继发性脑损伤㊂2.3纤维蛋白原与氧化应激氧化应激被认为是脑出血后继发性脑损伤的关键环节,并参与脑出血病理过程的各个重要阶段㊂脑出血后的神经系统炎症反应及铁㊁血红素㊁纤维蛋白原等血液成分均可以促进氧化应激反应,从而加重继发性脑损伤[6]㊂研究表明,纤维蛋白原可通过CD11b/CD18受体激活自然免疫细胞㊁还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶及γ-谷氨酰转肽酶(GGT),从而增加ROS产生,并促进自然免疫细胞中谷胱甘肽的降解,以加重脑出血后中枢神经系统的氧化应激反应[15,22]㊂2.4纤维蛋白原与脑水肿脑水肿是脑出血的主要并发症之一,脑出血后血液成分大量涌入脑组织,同时有血管内高渗透压成分渗出到脑组织,导致血管内外渗透压差,水分渗透到脑组织内导致脑水肿㊂另外,由于脑出血周围脑组织受损破坏,脑组织能量代谢障碍,损伤细胞膜结构,脑细胞内的水分过多地进入到细胞外引起细胞毒性脑水肿㊂脑水肿的高峰一般在脑出血发生后的48h,导致颅内压进行性增高,严重者会形成脑疝危及生命[23]㊂脑出血后脑水肿是一个复杂的病理过程㊂目前比较公认的脑水肿发生机制中的关键因素包括:白细胞㊁小胶质细胞㊁促炎因子[基质金属蛋白酶㊁细胞间黏附分子-1㊁TNF-α㊁白细胞介素-1(IL-1)]㊁Toll样受体㊁NF-κB㊁凝血酶㊁红细胞及其降解产物㊁水通道蛋白-4㊁补体以及自由基等[24]㊂如前所述,纤维蛋白原浓度的增加通过多种途径加重了血脑屏障破坏,从而间接加重了脑水肿的程度㊂脑血管破裂后,包括红细胞及其代谢物㊁凝血酶和纤维蛋白原在内的血液成分可以通过受损的血脑屏障进入脑实质,引发氧化应激和炎症级联反应㊂这些因素加剧了血脑屏障的破坏,并导致血液成分的进一步渗透,形成恶性循环,加剧脑出血后的脑水肿和神经损伤㊂有研究发现,高纤维蛋白原血症可能导致迟发性脑水肿,纤维蛋白原持续升高与迟发性脑水肿高度相关,也是脑出血预后不良的危险因素[25]㊂已有研究表明,血浆纤维蛋白原水平升高是脑出血后继发脑水肿程度及不良预后的独立危险因素,能为临床早期判断脑水肿进展及预后提供依据[26]㊂2.5纤维蛋白原与神经元死亡研究表明,不仅纤维蛋白会导致神经元死亡,可溶性纤维蛋白原也会造成神经元死亡㊂这种效应是纤维蛋白原通过其神经元受体㊁细胞间黏附分子-1和细胞朊病毒蛋白(PrPC)与神经元相互作用的结果,并且这种作用呈剂量依赖性㊂同时,纤维蛋白原还可以诱导神经元促炎性细胞因子IL-6的表达及氧化损伤,并最终导致神经元死亡[27]㊂2.6纤维蛋白原与再生修复已有很多研究表明,纤维蛋白原通过调节中枢神经系统损伤和疾病后的炎症反应以及生长因子受体信号,从而抑制神经系统修复㊂纤维蛋白原分别激活少突胶质前体细胞(OPC)㊁星形胶质细胞和神经元中的骨形态发生蛋白(BMP)㊁转化生长因子-β(TGF-β)和表皮生长因子受体(EGFR)信号,并通过影响小胶质细胞和巨噬细胞的极化,以促进炎症和抑制再生[4]㊂纤维蛋白原通过激活OPC上的激活素A受体1(ACVR1)诱导下游信号和BMP靶基因表达,还可刺激星形胶质细胞产生硫酸软骨素蛋白聚糖(CSPG)激活OPC中的蛋白酪氨酸磷酸酶Sigma受体,从而抑制再髓鞘化[28-29]㊂纤维蛋白原还调节神经元和星形胶质细胞中的生长因子受体信号,以抑制神经突起生长并诱导胶质瘢痕形成,这是限制再生的中枢神经系统病理学的两个关键特征[29]㊂因此,纤维蛋白原在抑制再髓鞘化㊁阻碍神经元再生和促进胶质瘢痕形成等方面起关键作用,并可以作为激活限制神经系统修复的信号通路一种关键的环境信号㊂3抑制纤维蛋白原与神经系统疾病预后改善3.1脑出血不同时期血浆纤维蛋白原水平与预后的关系在脑出血发病后几分钟内,血浆纤维蛋白原水平可能因消耗迅速从基线下降,在随后的炎症过程中,其水平会在几天或几周内升高,甚至高于正常范围[30]㊂研究表明,脑出血病人血浆纤维蛋白原水平始终高于健康人群,且呈逐渐升高趋势[31]㊂循环纤维蛋白原水平升高的程度已被确定为自发性脑出血预后不良的危险因素[13]㊂3.2抑制纤维蛋白形成可能有助于脑出血后的长期康复考虑到纤维蛋白原向纤维蛋白的转化涉及凝血和炎症之间的相互作用过程,且病程中后期纤维蛋白原水平可能较基线水平升高㊂因此,早期减少纤维蛋白沉积及中后期抑制纤维蛋白形成可能有利于改善其预后㊂已有研究证明,脑出血后期脑内纤维蛋白原水平显著升高及其有害作用,使用水蛭素抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白可减少神经系统炎症,促进脑出血神经功能恢复,并进一步证明该作用主要通过诱导小胶质细胞向抗炎表型转变来实现[30];使用巴曲酶降解损伤局部的纤维蛋白原可减少创伤性脑损伤的纤维瘢痕及胶质瘢痕形成,而瘢痕形成被认为是阻碍神经再生的主要因素[32];抑制纤维蛋白原合成降低了炎症标志物激活转录因子3和PrPC的表达,减少了纤维蛋白原沉积和大脑中纤维蛋白原-PrPC复合物的形成,进而改善脑损伤期间的认知障碍[27];使用针对纤维蛋白原γ377-395表位的单克隆抗体5B8,可以在不影响纤维蛋白聚合㊁体内凝血时间或活化部分凝血活酶时间(APTT)的前提下,有效地抑制神经炎症过程和氧化应激,减少轴突损伤[15]㊂从而使纤维蛋白靶向抑制成为治疗伴有血管损伤的神经系统疾病的一种可能的新策略㊂4小结与展望脑出血后血脑屏障破坏,机体凝血和纤溶系统紊乱,导致纤维蛋白原在脑实质内大量沉积,且随着病程延续,纤维蛋白原作为一种重要的炎性因子呈逐渐上升趋势,继而通过炎症㊁血脑屏障破坏㊁氧化应激等机制加重继发性脑损伤,并通过抑制神经细胞再生与修复,加重其不良预后㊂因此,了解纤维蛋白原在脑出血中的多重作用机制,并进一步探讨不同阶段其水平的意义,有利于开发新的治疗策略,以期改善病情及预后㊂参考文献:[1]COOK 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3.紫外光度法
该法将纤维蛋白凝块溶解于碱性尿素溶液中，然 后通过在280nm波长紫外光直接比色计算纤维蛋 白原的含量
在此基础上，又发展成为2种参考方法，即Ancrod 法和改良的Jacobsson法
Ancrod法: Ancrod(凝血酶代替品)对Fg有高特异 性，不象凝血酶会作用于除Fg外的其他几种血 浆蛋白，如因子Ⅷ 。纯化的Ancrod只作用于a 链并释放A纤维蛋白肽，而不会被血浆中的肝素 抑制，并对纤维蛋白降解产物灵敏度低。在许 多方法不能检测到Fg的低浓度血浆中，该法仍 有大量凝块形成，而且比酚试剂比色法重复性 更好。此法在70年代的一些方法学研究中曾作 为参考方法
5．动态Fg测定法(kinetic fibrinogen assay，
KFA)
该法基于纤维蛋白凝块形成的动态反应，通过类似 凝血酶将Fg转化为纤维蛋白的作用，测定由于纤 维蛋白聚集而引起的浓度增加。该法使用由天然血 浆提供的凝血因子，因此非常近似凝血酶和Fg在 体内的反应。KFA法不仅可靠准确而且可全自动化 ，在常规检测中极为简便快速。该法与WHO推荐 的参考方法和Claus法均有很好的相关性，且不受 肝素和香豆素治疗的影响
纤维蛋白临床意义
当Fg值超过正常参考范围(2．0～4．0 g／L)时，即 表示凝血功能异常；若低于1．5 g／L时，机体出血 的概率明显增加
Fg同时又是一种急性时相反应蛋白，其增加往往是 机体的一种非特异性反应，血浆Fg升高（＞4g/L） 见于糖尿病、急性传染病、肾病综合症、妊高症、 心脑血管疾病、恶性肿瘤等
(一)功能测定法
该法又称为可凝固蛋白法，即将Fg作为可凝固蛋白 来测定，因普遍认为Fg的主要特性是其可凝性，所 以血浆可凝固Fg的检测已成为Fg的主要评判标准
功能测定法利用Fg特异的2种生化反应，即凝血 酶的蛋白水解作用和随后发生的纤维蛋白单体聚 集为纤维蛋白多聚体。在这些
方法中，通过加入凝血酶形成纤维蛋白凝块后的 检测手段不同，又可分为重量测定法、酚试剂比 色法、紫外光度法、浊度法和凝血酶凝固时间法 等。
糖尿病是血栓前状态，其血浆黏度、Fg浓度 均明显高于正常。
改善体内血浆黏度和Fg含量对控制和治疗肾 病糖尿病有着重要的意义。
纤维蛋白原与DIC
纤维蛋白原减低见于DIC：弥漫性血管内凝血，激 活纤维蛋白溶解酶原，使血中纤维蛋白溶解酶活 力增加，解纤维蛋白，消耗体内原有的Fg，使 其含量减少
机制：在凝血酶作用下，纤维蛋白原分子中的两 条α链的A肽和两条β链的B肽都断裂，形成纤维蛋 白单体 ，凝血酶对纤维蛋白原的 γ链无裂解作用 。
纤维蛋白单体生成后即开始聚合成纤维蛋白。在 纤维蛋白稳定分子（ⅩⅢa）作用下，经过共价交 联的纤维蛋白网更加牢固。纤维蛋白与凝血酶有 高亲和力，因此纤维蛋白生成后即能吸附凝血酶 ，有助于局部血凝块的形成
纤维蛋白原减少（＜2g/L）见于弥散性血管内凝血 、原发性纤溶症、重症肝炎等
纤维蛋白原与心脑血管疾病
心脑血管疾病是现代人群中的常见病，其发生 大都存在着Fg的异常增高。 Fg是血浆黏度增 高的主要因子,Fg能增强红细胞和血小板聚集 性，提高全血黏度，使血液处于高凝和高黏状 态，影响组织血液灌注，促使血栓形成。
纤维蛋白原与肾病糖尿病
肾病综合征及慢性肾病患者均存在高凝状态，Fg含 量增高为其重要特征。
机制：尿中大量丢失以白蛋白为主的小分子量蛋白 质，出现低蛋白血症，刺激肝脏代偿性合成蛋白质 增多，血浆Fg和凝血因子Ⅷ活性增高被认为是肝脏 合成蛋白质增多的一种表现，这两种高分子量的凝 血前质不能由尿丢失，它们在血浆中的高浓度、高 活性是肾病综合征血栓形成的部分危险因素。
纤维蛋白原的检测方法
近年来对纤维蛋白原的测定日益重视，对其测定的 精度也提出了更高的要求 ：美国规定检测结果在 靶值±20％ 的范围内，目前测定主要包括Fg血浆 水平、亚组分(HF和LF) 、纤维蛋白单体聚集功能 、基因多态性等几个方面，其中血浆Fg含量测定最 为常用
血浆Fg含量测定方法多达数十种，按原理分为三类 ，即功能、物理化学和免疫学测定法
1．重量测定法
将Fg转变成纤维蛋白凝块经反复洗涤脱水后，用 精密天平(精确到0．000 1 g)称重。该法简单，不 需要复杂的操作或精密仪器，技术误差很小。在 80年代有一些大型流行病学研究将该法作为参考 方法
2．酚试剂比色法
在世界卫生组织(wH0)推荐的参考方法出来前曾 作为参考方法。该法将过量的凝血酶加入血浆 中，将产生的纤维蛋白凝块洗涤数次后溶于 NaOH溶液中。用Folin—Ciocalteau酚试剂或 Biuret反应来测定。
在结构上Fg是由两条Aα 链、两条Bβ 链和两条γ 链 组成，每三条肽链（Aα 、Bβ 、γ 肽链）绞合成索 状，形成两条索状肽链，两者的N-端通过二硫键相 连，整个分子成纤维状。
纤维蛋白原功能
血浆Fg主要的生理功能是作为凝血蛋白(又称凝血因 子)直接参与体内凝血过程，是纤维蛋白的前体，在 凝血机制中参与凝血共同途径，由可溶性Fg转变为 不可溶性纤维蛋白，使血液凝固。(主要功能是它的 可凝固性)
改良的Jacobsson法
是WHO推荐的参考方法，为第1个血浆Fg国际标 准品(89／644)制备时所推荐使用的方法。该法准 确并满足2项有效测定Fg的主要标准：首先通过 凝血酶将可凝固的Fg从血浆中分离出来，其次使 用了简便的分光光度法独立操作的定量步骤.
4．浊度法
该法原理是用凝血酶凝固的血浆，纤维蛋白形成 增加了浊度，并达到一个与Fg浓度成比例的最后 浊度。这种方法灵敏度低，对Fg的最低检测限为 0.5 g／L。
纤维蛋白原及其检测进展
李志芳
纤维蛋白原(flbfinogen，Fg)
即凝血因子I，是血浆中含量最高的一 种凝血蛋白．是凝血系统的核心蛋白 质，它在凝血过程的最后阶段被凝血 酶转化成纤维蛋白单体，最终形成不 溶性纤维蛋白凝块而发挥血液凝固作 用。
纤维蛋白原结构
Fg是分子量为340 KDa的血浆糖蛋白，由肝细胞和 巨核细胞合成，约占血浆总蛋白的2 ～3 % 。健康人 血浆中浓度为2．0～4．0 g／L，电泳分离显示在 β 2区带。