细菌耐药与抗菌药物应用

抗菌药物 PK / PD
抗菌药物 PK/PD 分类 浓度依赖性抗菌药物 时间依赖性抗菌药物
杀菌曲线与抗菌药物分类
9.5
9.5
9.5
8.5 7.5
8.5 7.5
8.5
7.5
con trol 1/4MIC
LogCFU LogCFU LogCFU LogCFU LogCFU LogCFU LogCFU LogCFU
Monte Carlo 模拟
将临床常用药物不同给药方式与剂量下获得的药代动 力学参数以及特征性分布,按现有规律放大到大量人群 按现有规律放大到大量人群,用 力学参数以及特征性分布 按现有规律放大到大量人群 用 Monte Carlo 模拟：根据 这些虚拟人群参数,结合大量临床分离细菌敏感性结果 结合大量临床分离细菌敏感性结果,逐 这些虚拟人群参数 结合大量临床分离细菌敏感性结果 逐 待求随机问题的变化规律, 一与每株细菌MIC值进行计算 最终获得现有人群给药方 一与每株细菌 值进行计算,最终获得现有人群给药方 值进行计算 人为地构造出一个合适的 式对临床细菌取得有效PK/PD目标值的整体概率 式对临床细菌取得有效 概率模型,依照该模型进行 目标值的整体概率 Monte carlo模拟可以进行 模拟可以进行: 模拟可以进行 大量的统计实验,使它的某 单一药物给药方式与剂量评价 单一药物给药方式与剂量评价; 单一药物给药方式与剂量评价 些统计参量正好是待求问 多种药物优劣比较 多种药物优劣比较; 多种药物优劣比较 题的解。 预测临床疗效 预测临床疗效; 预测临床疗效 药物经济学研究 药物经济学研究; 药物经济学研究 ……
浓度依赖 性抗生素 Cmax/MIC 确切的 PAE 反复给 药适应 性耐药
ONCE-DAILY 1.提高疗效 2.不增加不良反应 3.药物经济与依从
毒性不 增加
时间依赖性抗菌作用
1. 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密 而与抗生素浓度维持在细菌MIC MIC之上 切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上 有关。 有关。 2. 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌 MIC之上一定时间 一般为40% 之上一定时间， 40%给药间歇 MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇 以上。 以上。 这类药物包括： -内酰胺类、红霉素、 3. 这类药物包括：-内酰胺类、红霉素、 克拉霉素、 克拉霉素、林可霉素
6.5
6.5
6.5
5.5 4.5
5.5 4.5
5.5
MIC 4MIC
4.5
16MIC 64MIC
3.5 2.5
3.5 2.5
3.5
2.5
1.5 0 2 4 6
1.5 0 2 4 6
1.5 0 2 4 6 8
Tobramycin
Ciprofloxacin
Time（h） （ ）
Ticarcillin
浓度依赖性抗菌作用
多项研究的结果
年份 1993 1996 1996 1998 1999 2000 作者 Meyer Rice Pena Rahal Landman 被替换药物 头孢他啶 头孢他啶 三代头孢 所有头孢菌素 头孢噻肟 头孢他啶 被替换的头孢 菌素的比例 73% 50% 83% 80% 89% 66% 医院A 医院A：71% 医院B 医院B：27% 换用的药物 亚胺培南 Pip/taz Pip/taz 亚胺培南 亚胺培南 amp/sul、 amp/sul、 pip/taz Pip/taz ESBL阳性 ESBL阳性 率降低幅度 17→7% 30%→10% 40%→0 20%→14% 34%→12% A:22%→5% B:10%→5%
Pena, et al. Antimocrob Agents Chemother 1998; 42:53-8
12 10
93
93
93
93
93
93
93 7/
1/
2/
3/
4/
5/
6/
西班牙巴塞罗那Bellvitge医院1993年产ESBL 西班牙巴塞罗那Bellvitge医院1993年产ESBL Bellvitge医院1993年产 肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行情况
药师 抗菌药物
RESISTANCE PHARMACOKINETICS
BACTERICIDE
SIDE EFFECTS
细 菌
临床微生物
INFECTION
人 体
医师
IMMUNITY
抗菌药物应用新理论、 抗菌药物应用新理论、新方法
PK/PD理论应用 理论应用 MPC概念 概念 策略性应用抗菌药物 替换应用 循环应用 策略性换药 ……
R％
沙门 志贺 沙雷 奇变
氨 苄
哌 酮
喹诺酮类药物药代动力学参数
药物 诺氟沙星 依诺沙星 氧氟沙星 环丙沙星 洛美沙星 氟罗沙星 芦氟沙星 司帕沙星 左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 单次口服 剂量 400mg 400mg 400mg 500mg 400mg 400mg 400mg 400mg 200mg 400mg 400mg 320mg Cmax (mg/L) 1.58 3.70 5.85 2.56 3.47 4.58 3.62 1.18 2.69 4.1 3.1 1.48 T1/2 (h) 3.3 5.9 5.0 4.0 7.77 12 36.0 23.7 6.24 7.8 12 6.65 AUC (mgh/L) 5.74 33.8 35.0 12.0 31.2 73.3 19.9 40.1 19.3 33.5 36 9.30 绝对生物利 尿回收率 (%) 用度(%) 用度 40 80 90 70 90 98 80 60 100 96 91 90 32 64 80 40 65 75 44 30 80 82 25 35
1. 药物抗菌活性随药物浓度增加而增加 2. 临床用药目的：取得抗生素 Cmax/MIC 临床用药目的： >10或 >10或AUC24/MIC>125 这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、 3. 这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、 阿奇霉素、四环素、链阳霉素、 阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉 素。
8/
93
Patient No Patient No
8 6 4 2 0
综合干预策略的成效 综合干预策略的成效
ICU Incidence
产 ESBL 肺克
非产ESBL 非产 ESBL- 肺克 ESBL
三代头孢用量
7 6 5 4 3 2 1 0
200
DDD/1000 pt. days
No. of Episodes/1000 pt. days
DDD DDD DDD DDD
克隆A 克隆 多克隆 克隆B 克隆
Ja nM Ap a y r/ 9 -A 3 Se ug p- /9 3 J a Dec n- /93 M Ap a y r/ 9 4 Se Aug p- /9 D 4 J a ec n- /94 M Ap a y r/ 9 5 Se Aug p- /9 5 J a Dec n- /95 M Ap a y r/ 9 6 Se Aug p- /9 6 J a Dec n- /96 M Ap a y r/ 9 7 Se Aug p- /9 7 J a Dec n- /97 M Ap a y r/ 9 -A 8 Se ug p- /9 8 J a Dec n- /98 M Ap a y r/ 9 9 Se Aug p- /9 D 9 J a ec n- /99 M Ap a y r/ 0 -A 0 ug /0 0
细菌耐药与抗菌药物应用
肖永红
抗菌药物临床应用指导原则
二、病原微生物检测 各级医院应重视病原微生物检测工作，切实提高病原学诊断水平， 逐步建立正确的病原微生物培养、分离、鉴定技术和规范的细菌药物敏 感试验条件与方法，并及时报告细菌药敏试验结果，作为临床医师正确 选用抗菌药物的依据。 三级医院必须建立符合标准的临床微生物实验室，配备相应设备及 专业技术人员，开展病原微生物培养、分离、鉴定及细菌药敏试验工作； 并建立室内质量控制标准，接受室间质量评价检查。 二级医院应创造和逐步完善条件，在具备相应的专业技术人员及设 备后，也应建立临床微生物实验室，正确开展病原微生物的培养、分离、 鉴定和规范的细菌药物敏感试验。目前不具备条件的，可成立地区微生 物中心实验室或依托邻近医院的微生物实验室开展临床病原检测工作。
200
250
300
0
50
100
150
人
千
素
菌
孢
头
沙门菌、志贺菌对不同药物的耐药率(R％ 沙门菌、志贺菌对不同药物的耐药率(R％) (R
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
环 丙 沙 星 左 旋 氧 氟 沙 星 /舒 巴 坦 头 孢 唑 啉 头 孢 呋 辛 钠 哌 拉 西 林 头 孢 曲 松 头 孢 噻 肟 /舒 巴 坦 氨 苄 西 林 头 孢 他 啶 哌 拉 头 孢 吡 肟 亚 胺 培 南 庆 大 霉 素 /他 唑
94年5月开始增加 94年 开始增加PIP/TAZ用量，同 用量， 用量 时减少亚胺培南和三代头孢使用后， 时减少亚胺培南和三代头孢使用后， ESBLs发生率才开始明显下降 发生率才开始明显下降
率wenku.baidu.com
病
发
人
病
千
每
0
1
2
3
4
5
6
1993-2000年产ESBL肺炎克雷伯菌院内感染爆发感 1993-2000年产ESBL肺炎克雷伯菌院内感染爆发感 年产ESBL 染流行、 染流行、头孢菌素控制使用情况
AAC 2007,9:3304-3310
MPC
MIC
Colonies recovered Colonies recovered
Plateau
Drug con.
抗生素干预
抗生素干预：针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、 抗生素干预：针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐 药菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。 药菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。 抗生素干预策略： 抗生素干预策略： 抗生素限制使用 抗生素轮换 抗生素策略性替换 指南 规范处方
150 100 50
93年1-4月 5-8月 9-12月 94年1-4月 5-8月 9-12月 95年1-4月 5-8月 9-12月
0
93年1~8月 93年1~8月 ESBLs日益严 日益严 重
93年9 93年 月减少 三代头 孢菌素 使用增 加亚胺 培南的 使用
94年1 94年 月 PIP/TA Z加入 加入 干预， 干预， 与亚胺 培南同 时使用
Patterson 头孢他啶
Bellvitge医院的耐药菌干预 医院的耐药菌干预
1993年 月起出现明显增高的ESBLs病菌分离率 1993年5月起出现明显增高的ESBLs病菌分离率 ESBLs 病人集中于重症监护病房 92名患者受感染，其中有40人罹患菌血症(43%) 92名患者受感染，其中有40人罹患菌血症(43%) 名患者受感染 40人罹患菌血症 限制使用头孢他啶和其它第三代头孢菌素 开始时使用亚胺培南干预，后换用哌拉西林/ 开始时使用亚胺培南干预，后换用哌拉西林/他唑 巴坦干预
几种药物对肺炎链球菌Monte Carlo模拟结果比较
Ceftriaxone: 1g qd iv
Levofloxacin: 750mg qd iv
Levofloxacin: 500mg qd iv
Gatifloxacin: 400mg qd iv
1. 亚胺培南24小时持续静 脉滴注(2g/d)与间断静 脉推注(1g, Q8H),对HAP 患者monte carlo模拟所 得fT>MIC预测值; 2. 两组患者各10例,间断注 射死亡2例,持续滴注死 亡1例,分别为肺炎克雷 伯菌,铜绿假单胞菌感染. 3. 两种给药方式值得进行 大规模临床研究.
我国细菌耐药特点
我国临床分离细菌耐药严重， 我国临床分离细菌耐药严重，耐药率上升快 细菌对各种抗菌药物均存在耐药， 细菌对各种抗菌药物均存在耐药，对细菌保持高 度抗菌活性药物极少 我国细菌耐药情况高于国外平均水平， 我国细菌耐药情况高于国外平均水平，部分细菌 耐药为全球之最 不同地区分离主要菌种耐药率差别不大， 不同地区分离主要菌种耐药率差别不大，但具体 细菌在不同省市区差异明显 ICU病房和非ICU病房来源的几种主要耐药菌分 病房和非ICU ICU病房和非ICU病房来源的几种主要耐药菌分 离率的差异明显
提纲
耐药:Mohnarin2006-2007 耐药 抗菌药物的应用与管理
美国FDA近24年来批准的新抗菌药物 美国FDA近24年来批准的新抗菌药物 FDA
合理用药
患者所用药物适合其临床需要， 患者所用药物适合其临床需要，所用剂量及疗程符合患 者个体情况，所耗经费对患者和社会均属最低” 者个体情况，所耗经费对患者和社会均属最低” (WHO,Nairobe 1985). Correct drug Appropriate patient Correct application Less side effects Best cost/efficacy