原辅包制剂关联审评征求意见稿
化学药品注册受理审查指南(第一部分+注册分类1、2、5.1类)(征求意见稿)
1.3麻醉药品、精神药品研制立项批复文件复印件(如适用)
1.4对照药来源证明文件（如适用）
1.5商标信息及证明文件
申请使用商品名的，应当提供商标注册证。
非临床研究安全性评价机构应提供《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）资质证明。采用境外已经完成的药理毒理研究资料支持境内申请人提交申请的，应符合《有关提交境外完成的非临床试验相关证明性文件的要求》。临床试验机构应提供备案证明。
1.8药械组合产品相关证明性文件
经属性界定确认属于药品或以药品为主的药械组合产品，应提交药械组合产品的属性界定结果通知书复印件。
申请人应按照《化学药品注册分类及申报资料要求》明确注册分类，并在模块一说明函中说明分类依据。
3.1.1化学药品新药指中国境内外均未上市的药品，含创新药和改良型新药。
3.1.2含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，应按照化学药品注册分类1类进行申报。
3.1.3属于化学药品原注册分类1.2类情形的药品按照化学药品注册分类1类申报。属于化学药品原注册分类1.4类情形的药品按化学药品注册分类2.3类申报。
1.10同品种新药监测期：新药进入监测期之日起，不再受理其他申请人的同品种注册申请；已批准临床的，可受理申报上市许可申请。
1.11本次申请为：填写申报品种本次属于第几次申报。简要说明既往申报及审批情况，如申请人自行撤回或因资料不符合审批要求曾被国家药品监督管理局不予批准等情况。原申请审批结束后，方可再行申报。
2.2.2境外药品管理机构出具的该药品生产企业和包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证认证文书及中文译文。（境外生产药品适用）
新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求(征求意见稿)
新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求（征求意见稿）一、本技术要求仅针对新注册分类4及5.2类的局部作用、局部起效的皮肤科外用制剂。
对施用于局部，发挥全身或系统性疗效的皮肤外用药品，应按相关适应症的技术要求予以评价，不在本技术要求范围之内。
二、申请人应全面了解已上市皮肤科外用药品的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
三、已上市皮肤科外用药品具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展研发工作。
四、已上市皮肤科外用药品不具备完整和充分的安全性、有效性数据的，应按照新药的技术要求进行研发，以确认其安全性、有效性和质量可控性。
五、参比制剂的选择作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议申请人按以下顺序选择参比制剂：（一）首选国内上市的原研药；如原研药国内尚未上市，应选择在美欧日已上市的原研药品。
如原研药品在不同国家的上市处方不一致，申请人可按照现行技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。
（二）在原研厂停止生产的情况下，可选择美欧日获准上市并获得参比制剂地位的药品。
六、处方工艺技术要求（一）剂型及处方1、一般认为，仿制药与参比制剂的辅料种类及用量（Q1和Q2）的一致，会有助于产品质量与疗效一致性的评价。
故建议申请人通过查阅参比制剂说明书、专利、文献或适当的处方解析手段（如逆向工程等），对参比制剂处方进行解析，并在此基础上对处方进行合理的开发，以保证仿制品与参比制剂原辅料的种类及用量尽可能一致。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。
2、软膏剂、凝胶剂：该类制剂采用均相基质，需注意分析与参比制剂基质类型及种类的差异性，原则上不允许改变基质的种类。
乳膏剂、乳剂：该类制剂基质一般由油相和水相组成，需关注与参比制剂的处方差异。
原辅包关联审评审批制度要点总结
原辅包关联审评审批制度要点总结前言建立以保证药品制剂质量为核心、药品上市许可持有人为责任主体的现代化药品监管制度，是近几年我国药品审评审批制度改革的目标之一。
药品注册管理的总体思路是建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系；建立以药品上市许可持有人为责任主体、原辅包生产企业各自承担相关责任的职责分担机制。
随着新修订《药品管理法》《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》等配套文件的陆续发布实施，原辅包的管理制度逐步落实。
本文中，笔者对原辅包关联审评审批管理制度的要点进行了总结。
化学原料药关联审评审批制度新修订《药品管理法》将药品定义修订为“本法所称药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等”，删除了“中药材、中药饮片、化学原料药等”的表述。
根据国家药监局的相关解释，原料药仍按照药品管理。
《药品管理法》第二十五条明确，国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评，即对化学原料药和制剂用辅料包材实施关联审评审批管理。
中药制剂和生物制品用饮片、生物活性物质等，仍沿用原有的管理制度。
我国原对境内制剂生产用化学原料药（包括境内和境外生产化学原料药，以下简称原料药）采用跟制剂一样的审批注册、实行批准文号管理制度。
原辅包关联审评审批制度实施后，原料药虽不再发批准文号，但管理框架跟原规定非常相似，笔者根据原辅包关联审评审批管理规定的征求意见稿，将有关程序和要求总结如下。
1.登记一般要求化学原料药，应当在制剂提出上市申请或涉及变更原料药的补充申请前完成登记，申请关联审评审批。
境内制剂生产用原料药，包括境外生产的原料药，均应进行登记，这也便于与生产许可监管衔接。
境外制剂所用原料药，可不登记，在制剂提出申请时一并提交原料药相关资料。
但对于境内生产原料药，供境外制剂生产所用的，建议纳入强制登记范围，便于加强监管。
原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法
原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）第一章总则第一条为建立以药品上市许可持有人为责任主体的药品质量管理体系，提高药品注册质量和效率，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，根据中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），制定本办法。
第二条国家建立以药品制剂（以下简称制剂）质量为核心，原料药、药用辅料及药包材（以下简称原辅包）为质量基础，原辅包与制剂共同审评审批的管理制度，对原辅包不单独进行审评审批。
第三条国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）实施原辅包技术主卷档案管理制度，建立“原辅包登记平台”，对原辅包分别建立“原料药数据库”“药用辅料数据库”“药包材数据库”，并公示原辅包的相关信息。
原辅包企业可单独提交原辅包登记资料。
第二章责任与义务第四条药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建1立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。
第五条药品上市许可持有人应当围绕制剂的质量要求选择合适的原辅包，对所选用的原辅包质量负责，与原辅包企业建立授权使用和监督的质量保障制度。
第六条药品上市许可持有人建立的质量管理体系应当能涵盖制剂全生命周期的质量管理，对制剂所用的原辅包质量应能追溯，并明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况。
第七条原辅包企业对所生产的产品质量负责，应当与药品上市许可持有人建立供应链质量管理制度，根据协议持续稳定地供应符合制剂质量的原辅包产品，提交必要信息供药品上市许可持有人评估和控制由原辅包引入制剂的质量风险，并接受药品上市许可持有人开展的供应商审计。
第八条原辅包企业在完成登记资料登记之日起，每十二个月应当向总局提供一份年度报告；年度报告应当列明本年度的所有变更及摘要，并说明该年度所有新发生的授权药品上市许可持有人使用的情况。
第九条原辅包企业应当将产品变更信息提前告知药品上市许可持有人，并及时登记变更后的原辅包登记资料。
原辅包制剂关联审评征求意见稿子
附件原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）第一章总则第一条为建立以药品上市许可持有人为责任主体的药品质量管理体系，提高药品注册质量和效率，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，根据中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），制定本办法。
第二条国家建立以药品制剂（以下简称制剂）质量为核心，原料药、药用辅料及药包材（以下简称原辅包）为质量基础，原辅包与制剂共同审评审批的管理制度，对原辅包不单独进行审评审批。
第三条国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）实施原辅包技术主卷档案管理制度，建立“原辅包登记平台”，对原辅包分别建立“原料药数据库”“药用辅料数据库”“药包材数据库”，并公示原辅包的相关信息。
原辅包企业可单独提交原辅包登记资料。
第二章责任与义务第四条药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。
第五条药品上市许可持有人应当围绕制剂的质量要求选择合适的原辅包，对所选用的原辅包质量负责，与原辅包企业建立授权使用和监督的质量保障制度。
第六条药品上市许可持有人建立的质量管理体系应当能涵盖制剂全生命周期的质量管理，对制剂所用的原辅包质量应能追溯，并明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况。
第七条原辅包企业对所生产的产品质量负责，应当与药品上市许可持有人建立供应链质量管理制度，根据协议持续稳定地供应符合制剂质量的原辅包产品，提交必要信息供药品上市许可持有人评估和控制由原辅包引入制剂的质量风险，并接受药品上市许可持有人开展的供应商审计。
第八条原辅包企业在完成登记资料登记之日起，每十二个月应当向总局提供一份年度报告；年度报告应当列明本年度的所有变更及摘要，并说明该年度所有新发生的授权药品上市许可持有人使用的情况。
第九条原辅包企业应当将产品变更信息提前告知药品上市许可持有人，并及时登记变更后的原辅包登记资料。
新注册分类下皮肤科仿制药的技术评价要求(征求意见稿)
新注册分类皮肤外用仿制药的技术评价要求一、本技术要求仅针对新注册分类4及5.2类的局部作用、局部起效的皮肤科外用制剂。
对施用于局部，发挥全身或系统性疗效的皮肤外用药品，应按相关适应症的技术要求予以评价，不在本技术要求范围之内。
二、申请人应全面了解已上市皮肤科外用药品的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
三、已上市皮肤科外用药品具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展研发工作。
四、已上市皮肤科外用药品不具备完整和充分的安全性、有效性数据的，应按照新药的技术要求进行研发，以确认其安全性、有效性和质量可控性。
五、参比制剂的选择作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议申请人按以下顺序选择参比制剂：（一）首选国内上市的原研药；如原研药国内尚未上市，应选择在美欧日已上市的原研药品。
如原研药品在不同国家的上市处方不一致，申请人可按照现行技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。
（二）在原研厂停止生产的情况下，可选择美欧日获准上市并获得参比制剂地位的药品。
六、处方工艺技术要求（一）剂型及处方1、一般认为，仿制药与参比制剂的辅料种类及用量（Q1和Q2）的一致，会有助于产品质量与疗效一致性的评价。
故建议申请人通过查阅参比制剂说明书、专利、文献或适当的处方解析手段（如逆向工程等），对参比制剂处方进行解析，并在此基础上对处方进行合理的开发，以保证仿制品与参比制剂原辅料的种类及用量尽可能一致。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。
2、软膏剂、凝胶剂：该类制剂采用均相基质，需注意分析与参比制剂基质类型及种类的差异性，原则上不允许改变基质的种类。
乳膏剂、乳剂：该类制剂基质一般由油相和水相组成，需关注与参比制剂的处方差异。
加强药用辅料监督管理的有关规定
《加强药用辅料监督管理的有关规定》（征求意见稿）药用辅料是药品的重要组成部分，直接影响药品的质量。
为进一步加强药用辅料生产、使用的监管，确保药品质量安全，依据《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》、《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》等相关法规，制定有关规定如下。
一、药品制剂生产企业必须加强购入药用辅料的质量管理（一）药品制剂生产企业是药品质量责任人。
必须切实加强药品质量管理，确保药品质量安全。
必须严格药用辅料使用的管理，按照药品监管部门核准的处方工艺，使用符合药用要求的药用辅料生产药品。
凡因违法违规使用药用辅料引发的药品质量问题，药品制剂生产企业必须承担主要责任。
（二）药品制剂生产企业应健全质量管理体系，确保质量管理部门有效履行质量保证和质量控制职责。
企业负责人及其他部门人员不得干扰或妨碍质量管理部门履行职责。
确定物料供应商应进行审计并经企业质量管理部门批准。
（三）药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。
应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关要求，对药用辅料生产企业定期进行质量评估，对药用辅料生产企业的质量体系进行现场质量审计和回顾分析，并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案，并报省级药品监督管理部门备案。
（四）药品制剂生产企业必须对所使用的药用辅料质量严格把关。
凡购入的药用辅料，都必须按照药品批准注册时核准的质量标准进行检验，确保符合药用要求。
对有国家标准的药用辅料，必须符合国家标准的要求。
（五）药品制剂生产企业应与药用辅料供应商签订质量协议，随时掌握所使用药用辅料的变更情况，研究和评估变更对制剂质量的影响，并按照《药品注册管理办法》的要求进行申报。
二、药用辅料生产企业必须加强产品质量管理（六）药用辅料生产企业必须对产品质量负责，按照《药用辅料生产质量管理规范》的要求组织生产。
应健全企业质量管理体系，加强对生产所对原材料的供应商审计，严格原材料质量控制，按照产品注册核准的处方工艺组织生产，规范产品批号的编制，保证产品质量稳定。
药用原辅料药包材关联性评审的问题解答
6、药包材生产企业在药包材情况发生变更时，有意隐瞒变 更，到药品出现质量问题后才能被发现，有好办法解决这个
问题吗？
• 《公告》中明确规定了药包材生产企业及药品注册申请人的责任和义 务，即药包材、药用辅料发生改变处方、工艺、质量标准等影响产品 质量的变更时，其生产企业应主动开展相应的评估，及时通知药品生 产企业，并按要求向食品药品监督管理部门报送相关资料。药品注册 申请人应确保所使用药包材符合药用要求，并及时掌握药包材的变更 情况，并对变更带来的影响进行研究和评估，按照《药品注册管理办 法》等有关规定向食品药品监督管理部门提交相应的补充申请。为了 避免因供应商问题对药品质量产生影响，一方面药品生产企业会更加 倾向于选择信用更好、服务质量更好和产品质量更好的药包材生产企 业；一方面会在双方信息沟通方面建立机制，确保及时获取变更信息 ；另外，会在双方协议中提出对药包材变更方面的要求。（本期答题 专家为沈阳药科大学亦弘商学院副院长兼教务主任韩鹏
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
4、原进口包材在进口注册证到期后，原用户用何文件支持 继续使用？是否包材生产企业进行资料备案申报即可？
• 答：此问题中描述的进口包材注册证有效期已届满的情况，可以参照 总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（ 2016年第134号）中第五条的规定。药包材注册证在2017年12月31 日前到期，有效期延续至2017年12月31日。2017年12月31日之后 ，也可继续在原药品中使用。如果原药品在2017年12月31日之前递 交其药品延续注册，有效期届满的药包材注册证可以作为证明文件； 如果原药品在2017年12月31日之后递交其药品延续注册，依据公告 可以继续使用该药包材，但届时无该包材的证明文件可用。建议药包 材厂商在公告给予的2017年12月31日过渡期，考虑递交有效期届满 的包材品种的关联审评资料。(本期问题由中国医药包装协会专家解 答)
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原辅包制剂关联审评征求意见稿附件原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）第一章总则第一条为建立以药品上市许可持有人为责任主体的药品质量管理体系，提高药品注册质量和效率，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，根据中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），制定本办法。
第二条国家建立以药品制剂（以下简称制剂）质量为核心，原料药、药用辅料及药包材（以下简称原辅包）为质量基础，原辅包与制剂共同审评审批的管理制度，对原辅包不单独进行审评审批。
第三条国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）实施原辅包技术主卷档案管理制度，建立“原辅包登记平台”，对原辅包分别建立“原料药数据库”“药用辅料数据库”“药包材数据库”，并公示原辅包的相关信息。
原辅包企业可单独提交原辅包登记资料。
第二章责任与义务第四条药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。
第五条药品上市许可持有人应当围绕制剂的质量要求选择合适的原辅包，对所选用的原辅包质量负责，与原辅包企业建立授权使用和监督的质量保障制度。
第六条药品上市许可持有人建立的质量管理体系应当能涵盖制剂全生命周期的质量管理，对制剂所用的原辅包质量应能追溯，并明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况。
第七条原辅包企业对所生产的产品质量负责，应当与药品上市许可持有人建立供应链质量管理制度，根据协议持续稳定地供应符合制剂质量的原辅包产品，提交必要信息供药品上市许可持有人评估和控制由原辅包引入制剂的质量风险，并接受药品上市许可持有人开展的供应商审计。
第八条原辅包企业在完成登记资料登记之日起，每十二个月应当向总局提供一份年度报告；年度报告应当列明本年度的所有变更及摘要，并说明该年度所有新发生的授权药品上市许可持有人使用的情况。
第九条原辅包企业应当将产品变更信息提前告知药品上市许可持有人，并及时登记变更后的原辅包登记资料。
药品上市许可持有人应当及时了解原辅包的变更情况，及时评估原辅包变更对制剂质量的影响。
第三章原辅包登记第十条原辅包企业可登陆总局“原辅包登记平台”，提交电子登记资料后获得登记号。
原辅包企业将光盘版资料邮寄至国家—3—食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心），接收后获得登记号。
第十一条药审中心在收到资料后5个工作日内，对登记资料进行完整性审查。
资料不齐全的，一次性告知所需补正的登记资料。
资料符合要求的，总局在“原料药数据库”“药用辅料数据库”“药包材数据库”公示登记号等相关信息。
第十二条原料药的登记资料应当符合总局《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）。
第十三条药用辅料和药包材的登记资料应当分别符合总局《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）中《药包材申报资料要求（试行）》和《药用辅料申报资料要求（试行）》。
第十四条原辅包企业应当遵守国家法律法规的要求，保证登记资料的真实性、完整性、规范性、科学性。
第十五条对于药品上市许可持有人仅供自用，或专供特定药品上市许可持有人使用的原辅包，可以在制剂申报时一并提交原辅包登记资料。
第十六条同一原料药生产企业供不同给药途径制剂使用且质量存在差别的同一原料药，应当按不同登记号登记；给药途径相同、生产工艺相近，仅晶型、粒径等质控要求不同的原料药，应当在同一登记号下对不同工艺、晶型、粒径进行分类并编号。
第十七条同一药用辅料药包材生产企业供不同给药途径制剂使用且质量存在差别的同一药用辅料药包材，应当按不同登记号登记；不同型号、类别的药用辅料药包材，应当按不同登记号—4—登记。
对于相同辅料，密度、晶型、粒径、粘度等质控要求不同的，以及包衣辅料等口服固体制剂使用的预混辅料，应当按相同登记号登记，在同一登记号下按品种规格分类并编号。
第十八条本办法施行前已获准在上市制剂中使用的原辅包仍可继续在原制剂中使用。
原辅包企业应当按照本办法建立完善的原辅料供应链质量管理制度，申报管理方法另行规定。
第四章原辅包与制剂共同审评审批第十九条药审中心对制剂及其使用的原辅包进行共同审评，原辅包登记资料不符合相关技术要求的，药审中心告知原辅包企业补充资料。
制剂及其使用的原辅包均提交补充资料后，重新启动审评程序。
第二十条药审中心以制剂为核心，按照总局《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号），将药用辅料和药包材与制剂一并审评。
第二十一条制剂在药审中心通过专业审评后，总局根据需要组织核查单位对该制剂使用的原辅包启动现场检查和注册检验工作，现场检查和注册检验应当符合相关规定。
境外制剂企业单独提出进口制剂申请的，总局可视情况对原辅包一并启动现场检查工作。
第二十二条制剂完成专业审评、现场检查以及注册检验（如有需要）且均符合要求的，该制剂通过技术审评送总局审批，符合要求的批准上市并允许原辅包在该制剂中使用。
制剂的注册证明文件注明原辅包企业及登记号信息。
总局发给原辅包质量标—5—准、生产工艺等技术文件，对同一原辅包存在不同登记号的，按不同登记号以及质量标准进行区分管理。
第二十三条制剂未通过技术审评的，停止对该制剂使用的原辅包的审评。
如使用该原辅包的其他制剂提出申请时，再次启动该原辅包的技术审评。
再次审评时，如果原辅包未发生改变，已经完成现场检查和注册检验的原则上无需再次检查和检验。
第五章变更和终止第二十四条原辅包在完成登记后获准在上市产品中使用前，如有变更应当及时登记，并在年度报告中汇总变更信息。
第二十五条制剂审评审批期间，如原辅包发生变更，药品上市许可持有人应当评估原辅包变更对制剂变更的影响并开展相关研究。
如因原辅包变更导致制剂发生重大变更，需撤回重新申报。
第二十六条在临床试验过程中因原辅包变更导致制剂发生变更的，药品上市许可持有人应当进行变更研究以及风险评估，在完善研究并满足伦理合理性的要求后方可继续进行临床试验。
对于重大变更需提出补充申请，总局批准后方可实施。
制剂完成临床试验申报生产时，药品上市许可持有人应当列明原辅包的变更摘要，总局对制剂及其使用的原辅包进行共同审评审批。
第二十七条获准在上市制剂中使用的原料药，上市后变更按总局相关规定和技术指导原则执行。
获准在上市制剂中使用的药用辅料和药包材，除另有规定外，变更由药用辅料和药包材生产企业主动开展相应评估和研究后执行。
已上市制剂变更按相关规—6—定执行。
第二十八条药审中心在对制剂进行审评过程中，对于已经获准在上市制剂中使用的原辅包，根据现行技术要求进行技术审评。
药审中心可以根据制剂的质量需要，要求原辅包企业修改技术标准。
第二十九条已上市制剂变更原辅包供应商的，药品上市许可持有人应当对制剂提出补充申请，药审中心对制剂与原辅包进行共同审评审批。
原辅包未取得批准证明文件或未通过与其他制剂关联审评的，原辅包企业应当按本办法进行申报。
第三十条原辅包企业不再生产的，应当主动申请终止登记。
原辅包企业在终止登记时应当提前告知药品上市许可持有人。
第三十一条原辅包企业未在时限内完成原辅包年度报告的，总局责令其提交报告，一个月内如仍未执行，取消该原辅包在上市制剂中使用并终止登记；原辅包企业违反法律法规，被取消生产资格的，总局取消其相关的原辅包在上市制剂中使用，并终止登记。
第六章监督管理第三十二条总局以药用辅料药包材的登记信息、核准的原料药生产工艺和质量标准信息以及原辅包年度报告信息作为日常监管的依据，建立原辅包企业信用档案，并公开对原辅包企业的检查、抽验情况。
第三十三条省级食品药品监督管理部门负责对本行政区域内的原辅包企业实施监督检查，包括对原辅包企业开展日常检—7—查，或根据在药品上市许可持有人监督检查中发现的问题，对原辅包企业一并进行现场检查。
对不接受检查的，应当予以公告，药品上市许可持有人不得使用其生产的原辅包。
第三十四条药品上市许可持有人发现制剂存在与原辅包相关的质量问题的，应当及时告知原辅包企业。
原辅包企业发现产品存在质量问题的，应当及时告知药品上市许可持有人。
药品上市许可持有人和原辅包企业对发生的问题应当按质量管理体系要求进行原因分析并采取相应的处理措施，必要时应当召回上市制剂并报告省级食品药品监督管理部门。
原辅包企业发现药品上市许可持有人存在弄虚作假等行为的，应当报告省级食品药品监督管理部门。
第三十五条制剂出现质量问题的，食品药品监督管理部门依法追究药品上市许可持有人责任，原辅包企业也存在违法行为的，依法处理。
第三十六条凡因违法违规使用原辅包引发的药品质量问题，药品上市许可持有人应当承担全部责任。
第三十七条原辅包登记资料存在真实性问题的，食品药品监管部门终止对该制剂及其使用的原辅包的审评审批，并终止该原辅包在上市制剂中的使用，存在违法行为的，依法处理。
第三十八条原辅包企业发生变更应当告知药品上市许可持有人，及时在药审中心网站提交变更资料。
在本年度年度报告提交日期截止前仍未告知或未提交的，视为自动终止原辅包登记。
第七章附则第三十九条本办法所指的药品上市许可持有人仅限于制剂—8—上市许可持有人。
第四十条制剂注册分类2.2、2.3、2.4、3、4、5中使用的化学原料药适用本办法，制剂注册分类1、2.1中使用的化学原料药适用《药品注册管理办法》。
适用本办法的药包材主要指直接接触药品的包装材料和容器，以及总局规定适合本办法的其他药品包装材料和容器。
第四十一条制剂提交申报资料时，制剂持有人需向药审中心一并提供原辅包企业授权书（附件1），对于在现场提交电子版和纸版资料，或将电子版和纸版资料邮寄至药审中心的，应当一并提供授权使用书。
第四十二条本办法中第十二条、第十三条和第二十条涉及的文件如有更新，按更新后的文件执行。
第四十三条本办法自正式发布之日起施行。
附件：1.授权书样本2.原辅包登记资料登记及审评审批流程—9—附件1授权书样本国家食品药品监督管理总局药品审评中心：本原料药、药用辅料和药包材企业（或被授权人）__________，同意提供产品给药品上市许可持有人（申请人）_______用于______制剂的研究、开发以及上市生产。
该产品登记名称为_____，给药途径为_____，产品登记号为_____。
原料药、药用辅料和药包材企业（或被授权人）签字盖章__________日期：注：1.本样稿仅供参考，如产品较多，可以采用列表的方式提供。
2.如为供应商需有原料药、药用辅料和药包材企业授权，并附授权信。
—10—附件2原辅包登记资料登记及审评审批流程—12—。