厦门大学毒理学讲义-15毒理基因组学
毒理
49.物质蓄积：机体反复多次接触化学毒物后，可用化学分析方法在体内检测出物质的原型或其代谢产物。
50.功能蓄积：机体反复多毒性作用，是机体多次接触化学毒物引起损失效应累积的结果。与物质蓄积难以严格区分。
51.发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关作用机制，发病原理，影响因素和毒性动力学等。
52.畸形：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷，可分严重畸形和轻微畸形，前者对外观，生理功能和寿命有明显影响，后者则只有轻微影响或没有影响。
53.致畸作用：环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，具有形态结构异常的作用，有化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用。
9..危险性管理：依据危险性评估的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。
10.致畸带：从NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围。致畸带越宽的致畸物，致畸危险性越大。
11.母体毒性（maternal toxicity）：是指化学毒性对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。在发育毒性实验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。
11.化学致癌物的分类：组1：对人类是致癌物。组2：对人类是很可能或可能致癌物（组2A：对人类很可能是致癌物指对人类致癌性证据有限多试验动物是爱心证据充分。组2B对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对试验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。）组3：现有的证据不能对类致癌性进行分类。组4：人类可能非致癌物。
2023年毒理学之毒理基因组学解读
▪ 单链环状DNA病毒
5386nt 2500氨基酸 噬菌体phiX174 1977，Sanger
▪部分开环双链DNA病毒
HBsAg
HBcAg
聚合酶
乙型肝炎病毒（HBV）
HBsAg
HBcAg
聚合酶
乙型肝炎病毒基因组 --部分开环双链DNA
▪ 单链RNA病毒
血凝素（HA）
8节段-ssRNA
.
神经氨酸酶（N)
2002年4月，水稻基因组 图谱公布。
2002年 小鼠、疟原虫和按蚊基因组测序完成
• 鼠基因组共有约27亿个碱 基对，比人类少15％，但其 包含的基因数目约在3万个 左右，与对人类基因数的最 新估计非常接近。
疟原虫破坏 两个红细胞
疟原虫的 裂殖孢子
* 人被蚊子咬之后5-10分钟，疟原虫孢子到达肝 脏，入侵肝细胞内就可逃逸人体免疫系统的攻击。 * 孢子侵吞肝细胞的营养，大量地分裂繁殖，一 周后，肝细胞胀破，数以百万计的新孢子释放进 入血液。 * 新的孢子立刻重新入侵红细胞，再次逃过免疫 系统的攻击。且以血红蛋白为食，继续繁殖； * 两天后又可再次破坏红细胞，产生更多的孢子 入侵其它红细胞……不久，2/3的红细胞都会被 疟原虫侵袭。 * 疟原虫在血液里这种周期性的繁殖过程，而导 致病人三天两头地发高烧、打寒战。
2003年11月，世界上首个复杂生物体的蛋白图 谱——果蝇蛋白图谱公布，实现了由仅显示遗传 密码信息的基因图谱到揭示遗传密码功能的蛋白 图谱的飞跃。
果蝇（Drosophila melanogaster）蛋白图谱 发表在《科学》杂志的网络版上；
研究发布的这个含有7,000多个果蝇蛋白的图谱 含盖了这些蛋白之间超过20,000种不同的互相作 用。
毒理基因组学与系统毒理学
编辑版ppt
15
（二）基因表达序列分析技术
(serialanalysisofgeneexpression ,SAGE
• 来自cDNA3’特定位置的一段9-11bp长的序列能 够区别基因组中95%的基因。这段基因特异的序 列被称为标签（SAGE tag)
• 目的：获得基因在特定组织中的表达及基因表达 丰度
• 进行鉴定双向凝胶电泳和质谱技术是目前 蛋白质组学研究的核心技术
编辑版ppt
20
三、代谢组学技术平台
• （一）磁共振 • （二）色谱-质谱联用技术
编辑版ppt
21
四、生物信息学 (bioinformatics)
National Center for toxicogenomics， NCT 的主要任务
• 促进基因和蛋白表达技术在毒理学中的 应用；
• 促进人类环境暴露和疾病易感性关系的 研究；
• 确定暴露和毒效应的生物标志； • 推进暴露与生物学反应关系的计算和处
理方法； • 建立毒理基因组学的公用数据库。
编辑版ppt
12
第二节 毒理基因组学研究的技术平台
• 高通量筛选系统 计算机数据处理
获取大规模生物学数据， 对大量信息进行
包括基因组、转录组、 及时而合理的处理
蛋白质组和代谢组
基因表达数据
表达数据
经典毒理学试验资料
编辑版ppt
13
一、基因组学与转录组学技术平台
（一）差异显示反转录PCR技术（DDRT-PCR）
• 缺点
成本较高 需要特殊的信号检测分析系统，玻片 上的微阵列不能重复使用
编辑版ppt
18
（四）RNA干涉（RNA interference, RNAi)技术
毒理基因组学
毒理基因组学随着现代科技的发展和深入，人们对基因学的研究也在不断深入和扩大。
其中，毒理基因组学是人们研究基因和人体毒理学相结合的一门新的科学。
在本文中，将会从以下几个方面来探讨什么是毒理基因组学，以及它的意义。
一、什么是毒理基因组学毒理基因组学是通过使用先进的分子技术工具，对基因组数据的分析，以了解基因对毒性的贡献及其机制的科学。
研究人员利用高通量技术系统，如芯片等，探究生物体的基因表达和基因多态性，分析基因活动以及它们如何影响生物体的毒性反应。
这种研究方法可用于测试药物和环境毒理性，以及检测潜在的毒性物质。
二、毒理基因组学的作用和意义1.提高药物的安全性毒理基因组学能在早期阶段评估药物的毒理性，帮助寻找并预测与药物相关的不良反应。
这种方法可以从基因级别上识别新的不良反应。
2.发现环境污染毒理基因组学还可以检测与环境有关的污染物，这对于水、土壤和空气的性质改变等问题具有重要意义。
这种方法可以揭示对人类健康和生态健康产生潜在影响的环境因素。
3.开发与毒理学相关的治疗方法毒理基因组学可以帮助研究人员了解生物体对毒性物质的反应机制，从而发展出新的治疗和预防方法，以应对毒性物质对人体和环境的影响。
4.促进精准医疗毒理基因组学可以根据个体的基因信息获取药物及其剂量的有效性和安全性。
这种方法可以为精准医疗做出贡献。
三、毒理基因组学在实践中的应用毒理基因组学已广泛应用于药物安全性、环境介质污染、基因治疗、食品安全和化学品安全等领域。
其中，药物安全性和环境污染领域是毒理基因组学应用最广泛的应用领域。
通过应用毒理基因组学，研究人员可以了解药物和化学物质对个体产生的影响、寻找新的药物和治疗策略以及制定新的化学品和环境污染监测标准。
综上所述，毒理基因组学是一门新生的科学，它在发现人体机制、识别潜在危险物质和保护生态健康方面发挥着越来越重要的作用。
随着技术的不断发展，毒理基因组学将对人类和环境健康保护做出更大的贡献。
毒理重点
第一章：绪论1、毒理学三大领域：①描述毒理学（Descriptive toxicology）、知其然利用毒理学的原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定主要内容：毒性鉴定（Toxicity Testing）②机制毒理学（Mechanistic toxicology）、知其所以然采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等方法手段，在细胞和分子层面上对外源化学物的毒作用机制进行系统研究。
③管理毒理学（Regulatory toxicology）根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（risk assessment）2、替代法(Alternatives)又称“3R”法:优化(Refinement) 试验方法和技术，减少(Reduction) 受试动物的数量和痛苦，取代(Replacement) 整体动物试验的方法。
3、毒理学发展特点：高度综合到高度分化、整体动物试验到替代试验、从阈剂量到基准剂量、从构效关系到定量构效关系、从传统毒理学到系统毒理学、从危险度评定到危险度管理。
第二章：毒理学基本概念一、基本概念（需理解）：1、毒效应、化学物对机体健康引起的有害作用。
也称为毒作用或毒性作用,可称为不良效应、损伤作用或损害作用。
如致畸、致癌或致死等效应是某些条件下的表现－－－随条件变化而改变2、中毒、是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
3、毒效应谱、机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化，用毒作用终点表示。
具体表现①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡4、选择性毒性、指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用。
毒理蛋白质组学
毒理蛋白质组学毒理蛋白质组学是毒理学领域中的一个新兴分支，主要研究外源性物质对生物体蛋白质表达模式的影响，进而揭示毒性作用的分子机制。
本文将介绍毒理蛋白质组学的主要研究内容和方法，并探讨其在毒理学研究中的应用前景。
1.毒理基因组学毒理基因组学是研究外源性物质对生物体基因表达谱的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
基因表达谱的研究主要采用反转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和基因芯片等技术。
2.毒理转录组学毒理转录组学是研究外源性物质对生物体转录本的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
转录本是指基因表达过程中生成的RNA序列。
目前，该领域的研究主要采用高通量测序技术，如RNA-seq等。
3.毒理蛋白质组学毒理蛋白质组学是研究外源性物质对生物体蛋白质表达模式的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
蛋白质组学的研究主要采用双向凝胶电泳（2-DE）、质谱（MS）等技术。
4.毒理代谢组学毒理代谢组学是研究外源性物质对生物体代谢过程的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
代谢组学的研究主要采用核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术。
5.毒理生物信息学毒理生物信息学是利用计算机科学和信息学的方法，对毒理学数据进行分析、整合和预测，从而揭示毒性作用的分子机制。
该领域的研究主要包括数据挖掘、模型建立和预测等。
6.毒理细胞生物学毒理细胞生物学是研究外源性物质对生物体细胞结构和功能的影响，从而揭示毒性作用的细胞学基础。
该领域的研究主要包括细胞培养、细胞凋亡、细胞信号转导等方面的研究。
7.毒理药理学毒理药理学是研究药物对生物体的药理作用和毒性作用，从而为新药研发提供理论依据。
该领域的研究主要包括药物动力学、药物效应动力学、药物安全性评价等方面的研究。
总之，毒理蛋白质组学在毒理学研究中具有重要的作用，能够从多个层面揭示毒性作用的分子机制，为新药研发提供更为深入的理论依据。
毒理学三大基本原理(二)
毒理学三大基本原理(二)毒理学三大基本毒理学是研究有害物质对生物体的危害程度及其机制的一门学科。
它有三个基本概念，即“剂量-毒性关系”、“暴露-效应关系”和“个体差异”。
以下是对这三大基本概念的浅层解释。
剂量-毒性关系剂量-毒性关系指的是毒物所引起毒性反应的强度与剂量的关系。
一般来说，毒物的毒性随着剂量的增加而增加。
然而，毒物剂量与毒性并不呈线性关系。
低剂量时，毒性很小，甚至无感。
高剂量后，毒性会迅速上升，因此高剂量时相关的毒性反应会非常强。
但是，剂量继续增加，毒性反应的增长率会变缓，甚至停滞不前。
到最后，剂量达到一定程度，毒性反应的增长率几乎停止。
因此，剂量-毒性关系不是简单的线性关系，而是呈现出一定的曲线形状。
暴露-效应关系暴露-效应关系是指暴露于毒物之后所引起效应的强度与暴露剂量之间的关系。
一个毒物的特定效应对于不同暴露剂量可能会有不同的影响。
一通常，随着暴露剂量的增加，毒性反应的强度也会逐渐上升。
然而，不同的暴露剂量可能对不同个体造成不同的反应，因为每个个体在代谢和排毒方面都有所不同。
同时，这种关系还可能会受到个体因素，如性别、年龄和基因等的影响。
个体差异每个个体在代谢和排毒方面都有自己独特的特点，这可以影响暴露于毒物后的毒性反应。
在毒物的暴露时间、剂量等方面也会出现个体差异，更不用说毒物在吸收、转运、代谢、排泄等方面都具有很大的差异。
因此，个体差异是影响毒性反应的一个重要因素。
可能因为个体差异，某些人在暴露于同样的毒物剂量下，会比其他人容易受到毒物的损害。
个体差异是毒理学分析过程中最复杂的因素之一，也是最难预测和控制的因素之一。
总结毒理学的三大基本概念是“剂量-毒性关系”、“暴露-效应关系”和“个体差异”。
这些概念是研究有害物质对生物体危害程度及其机制的重要桥梁，也是毒理学研究的核心内容。
我们需要深刻理解这三个概念之间的关系，以便更好地理解毒物对生物体的危害以及如何制定相应的防治措施。
毒理学的基本原理和环境医学
毒理学是研究化学物质对生物体毒性作用的科学 毒理学包括毒性试验、剂量-反应关系、毒性机制等方面的研究 毒理学在环境保护、食品安全、药物安全等领域具有重要意义 毒理学研究方法包括体外实验、动物实验和人体实验等
毒物分类：根据毒物的化学结构和性质，分为有机毒物、无机毒物、生物毒物等。
毒性分级：根据毒物的毒性大小，分为剧毒、高毒、中等毒、低毒、微毒等。 毒性作用机制：毒物通过不同的作用机制，如抑制酶活性、干扰细胞代谢、破坏细胞结构等， 对人体产生毒性作用。 毒性检测方法：通过动物实验、细胞培养、分子生物学等技术，对毒物的毒性进行检测和评价。
毒物进入人体后，通过血液循环到 达各个器官和组织
动物实验：通过动物实验 来研究毒物的毒性和物对细胞的影响
和作用机制
生物化学分析：通过生物 化学分析来研究毒物的代
谢和毒性机制
毒理基因组学：通过毒理 基因组学来研究毒物对基 因表达的影响和作用机制
流行病学研究方法：通过调查和分析人群的健康状况和疾病分布，了解环境 因素对健康的影响。
毒性作用机制：生物转化、生物累 积、生物放大等
环境医学是研究环境因素对人体健康影响的科学 环境因素包括物理、化学、生物、社会和心理因素 环境医学研究环境因素对人体健康的影响机制、预防和控制措施 环境医学与毒理学、公共卫生学、生态学等学科密切相关
空气污染物： 包括颗粒物、 气体和生物污
染物
水污染物：包 括重金属、有 机物和微生物
毒理学可以帮助我们了解环境污染 物的毒性机制，从而制定相应的预 防和控制措施。
毒理学在环境医学中的应用主要体 现在研究环境污染物对人体健康的 影响，如空气污染、水污染、土壤 污染等。
毒理学在环境医学中的应用还可以 帮助我们评估环境污染对生态系统 的影响，从而制定相应的环境保护 政策。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
遗传毒性作用(genomics)
表观遗传毒性作用(epigenomics)
毒理基因组学(Toxicogenomics)
2
Leadin
20世纪自然科学的“三大计划”
曼哈顿原子弹计划(1941-1945)
阿波罗登月计划(Project Apollo, 1961-1972) 一系列载人航天飞行任务； 完成载人登月和安全返回；
he published a paper suggesting that DNA was a triple helix. —— Nature, 2003
9
对DNA双螺旋结构模型作出贡献的科学家
4. Rosalind Franklin (1920-1958)
Franklin, trained as a chemist, was expert in deducing the structure of molecules by
5
Landmarks in genetics and genomics
萨顿的推论(1903年)
？如果孟德尔假设的遗传因子(即基因)确实存在，那么它到底在哪里？ 1903年，美国遗传学家萨顿 根据：基因和染色体行为之间明显的平行关系 提出假说：基因是由染色体携带着从亲代传递给子代 也就是说，基因位于染色体上
firing X-rays through them. Her images of DNA - disclosed without her knowledge -
put Watson and Crick on the track towards the right structure. She went on to do pioneering work on the structures of viruses.
毒理基因组学
——以HGP到EGP的研究为例 (Cases from HGP & EGP)
1
遗传毒理学(genetic toxicology)
致突变物(mutagen)
致癌物(carcinogen)
致突变作用(mutagenesis)
致癌作用(c用点
platform of modern DNA research",
and his work inspired Watson and Crick to seek DNA's
structure. —— Nature, 2003
多次诺奖提名——没有获奖是一大遗憾
7
对DNA双螺旋结构模型作出贡献的科学家
人类基因组计划(Human Genome Project, 1988-2001)
????
3
Landmarks in genetics and genomics
Nautre 2002
4
Mendel’s discovery of the laws of heredity —— Phenotype of Pea by Mendel’s genetics law. (1865)
8
对DNA双螺旋结构模型作出贡献的科学家
3. Linus Pauling (1901-1994)
The titan of twentieth-century chemistry. Pauling led the way in working out the structure of big
biological molecules, and Watson and Crick saw him as their main competitor. In early 1953, working without the benefit of X-ray pictures,
1. Oswald Avery (1877-1955)
Microbiologist Avery led the team that showed that DNA is the unit of
inheritance. (1944)
One Nobel laureate has called the discovery "the historical
—— Nature, 2003
10
对DNA双螺旋结构模型作出贡献的科学家
5. Maurice Wilkins (1916-2004)
Like Crick, New Zealand-born Wilkins trained as a physicist, and was involved with the Manhattan project to build the
2. Erwin Chargaff (1905-2002)
Chargaff discovered the pairing rules of DNA letters, noticing that A matches to T and C to G. He later criticized molecular biology, the discipline he
helped invent, as "the practice of biochemistry without a licence", and once described Francis Crick as looking like "a faded racing tout".
—— Nature, 2003
nuclear bomb. Wilkins worked on X-ray crystallography of DNA with
Franklin at King's College London, although their relationship was strained. He helped to verify Watson and Crick's model, and shared the 1962 Nobel with them.
T.H.摩尔根发现染色体的遗传机制，创立染色体遗传理论
美国遗传学家摩尔根(Morgan)的质疑(1909年) 做了大量的果蝇杂交实验 把一个特定的基因(白眼)和一条特定的染色体——X染色体联系起来 (―连锁‖) 证实了萨顿的假说 提出了“基因连锁”和“基因互换”定律
6
对DNA双螺旋结构模型作出贡献的科学家