mTOR抑制剂治疗肾细胞癌的研究进展

strates and feedback m echan ism s [ J] . C ellu
32 3
新进展
mTOR 抑制剂治疗肾细胞癌的研源自进展刘 旭, 张东亮, 刘文虎
摘要 哺乳动物雷帕霉 素靶蛋白 ( m amm a lian target o f rapamyc in, mTOR ) 是一种 丝 /苏氨酸 蛋白激 酶, 在肾 细胞癌 ( rena l ce ll carcinoma, RCC) 的发生、发展过程中起着重 要作用。 mTOR 抑制剂能够 抑制 mTOR 相关信 号通路 异常引起的癌基因的转化、肿瘤的生长以及肿瘤血 管的生 成。 T em siro lmi us和依维 莫司 ( eve ro lmi us) 被批 准应用 于临 床, 为进展期 RCC的治疗和预后带来新的曙光。
mTOR 是一种 细 胞内 的丝 氨 酸 /苏 氨
作者单位: 100050 北京市, 首都医科大 学 附属北京友谊医院肾内科, 首 都医科大学肾 病 学系
通讯作者: 刘文虎, 100050 北京市, 首 都 医科大学附属北京友谊医 院肾内科, 首都医 科 大学肾病学系; E- m ai:l l iuwh2002@ yahoo cn
酸激酶, 具 有调 控 细胞 生长 和 增殖 的 作 用, 它和细 胞膜 上 的酪 氨酸 激 酶受 体 不 同, 本身处 于多 条 信号 通路 下 游的 交 汇 点。因此, 受多 种生 长 信 号 的影 响 和 调 节 [ 2]。 T SC1/2复合 体是 其中 一个 最为 重 要的调控点, TSC1或 T SC2任一组分发生 突变失活, 都可引起结节性硬化症, 表现 为肿瘤发生的风险增加及良性组织的过度 增生 [ 3]。正常 情况 下, T SC1 /2 复 合体 是 小 GT P 酶 R heb ( rashom o log enr iched in brain) 的抑制剂, 而 R heb 是 mTOR 激 活 所必需的刺激蛋白, 因此 TSC1 /2复合 体 在正常情 况 下抑 制 mTOR 的 功 能。而 在 A kt发生活化 时, TSC2发 生部分 磷酸化, 破坏 了 复 合 体 的 正 常 形 成, 从 而 使 得 mTOR 被激活 [ 4]。
善不良 预后 RCC 患 者 O S 的靶 向 治疗 药 物, 被 推 荐 替 代 舒 尼 替 尼 作 为 转 移 性 RCC (m etastatic RCC, mRCC ) 晚期患 者
3 24
的一线用药 [12]。
近些年随着靶向药物的发展, 该肿瘤的治
2 2 依维 莫司 依 维莫司是 雷帕霉素 的 疗已发生了革命性的变化, 但往往在治疗
4 D un lop EA, Tee AR. M amm alian target of ra
两组的 PFS分 别为 4 0个 月和 1 9 个月,
p amycin com p lex 1: signalling inpu ts, sub
各 M SKCC 危 险 度 组 都 可 以 从 治 疗 中 获
定出 更 为 完 美 的 方 案, 也 将 为 进 展 期 RCC 患者点亮新的希望。 参考文献
续的试验证实了 10 mg /d是依维莫司 期 临床试验最 佳每 日给 药剂 量 [ 14], 且每 日 给药对患者肿瘤组织 mTOR 活性的抑制效 果优于每周给药 [15] 。
在著名 的 RECORD - 1 临床 试验 中, 依维 莫 司 被 用 于 mRCC 经 索 拉 非 尼 或 (和 ) 舒尼替尼治疗失败 的患者, 这是 首 个关于 mTOR 抑 制 剂应 用 于 mRCC 患 者 治疗 的随 机 对 照 研究 [16] 。试 验 开 始 时, 索拉非 尼和 舒尼 替尼 作为 mRCC 的 一 线 治疗选择, 410名患者根据美 国纪念斯 隆 - 凯特琳癌 症中 心 (M SK CC ) 预后 评 分 后, 按 2 1的比例被随机分入依维莫司 治 疗组 ( 10 mg /d口服 ) 和安慰剂组。结 果
研究将其应用于 RCC的治疗。
酪氨酸激酶抑制剂治疗效果不佳的后备选
有 I期临床试验结果指 出: 依维 莫司 择。在未来关于不同靶向治疗药物联合使
5~ 10 m g / d、每日给药的模式具有最佳 的 用或序贯使用 的研究 将为 RCC 的 治疗 制
mTOR 抑 制 效 果, 优 于 每 周 1 次 给 药 [ 1, 13]。这与其 30 h的 t1 /2是 相 一致 的, 保证了血药浓度在最小有效剂量之上。后
2 F igl in RA. M ech an ism s of disease: su rvival benefit of tem sirolim us validates a role for mTOR in th e m anagem ent of advanced RCC [ J] . N at C l in Pract O nco,l 2008, 5 ( 10) : 601 - 609.
2 mTOR 抑制剂 2 1 T em siro lmi us T em siro lmi us ( to rise l) 是一种静脉内给药的 mTOR 抑制剂, 是首 个获美国 食 品药 品 管理 局 ( FDA ) 批 准 用于治疗癌症的 mTOR 抑制剂。其 期临 床研究包括 了 626 例 RCC 患 者, 随机 被 分为 tem siro lmi us治疗组、 - 干扰素治疗 组和联合 用 药组。 研 究结 果 表 明, 接 受 tem siro lmi us单独治疗组的 O S和 PFS均高 于接受 - 干扰素单独治疗组。 但联合应 用 tem sirolmi us和 - 干扰素 并不 能使 生 存率进一步提 高 [ 11]。 T em siro lmi us是 迄今 为止第一个也是惟一一个被证明可显著改
Abstrac t M amm a lian ta rget o f rapam yc in ( mTOR ) is a ser ine / threonine pro te in k inase, and it p lays an mi portant ro le in the occurrence and development o f renal ce ll carcinoma ( RCC). mTOR inhibitors can inh ibit cancer gene transform ation caused by abnorm a lmTOR signa ling pa thway, tum or grow th and tum or ang iogenesis. T em sirolmi us and everolmi us are approved in c lin ica l application, and bring new hope for the prognosis of advanced rena l ce ll carc inom a.
一种衍生 物, 进 入体 内 并不 会 转变 为 后 过程中会发生不同程度的耐药作用, 因此
者。早在十余年前就被欧洲作为免疫抑制 不断有新的靶向治疗药物被研制成功并推
剂应用于临床, 用于预防肾脏、心脏等实 向市场。mTO R 抑制剂是公认的治 疗 RCC
体器官移植术后的免疫排斥反应。新近的 的有效药物, 无论作为一线用药还是作为
3 Pressey JG, W righ t JM, G eller JI, et a.l S irolim us th erapy for f ibrom atos is and mu lt ifo cal ren al cel l carcin om a in a ch ild w ith tub er ou s scleros is com plex [ J] . Ped iatric B lood & C ancer, 2010, 54 ( 7 ): 1035 - 1037.
的 RCC的发生机制是抑癌基因 PTEN (即 muta ted in mu ltip le advanced cancers 1, MM AC1) 的丢失或失活。 PTEN 基因可以 通 过 增 强 P I3K /Ak t通 路 而 刺 激 mTOR, 其失活可直接影响患者的生存率, 提示不 良 预 后 [ 7- 8]。 很 多研 究 发 现 了 mTOR 在 RCC中 激 活 的 证 据, R obb 等 [9] 发 现 在 60% 的 RCC 患 者中, mTOR 通 过 增加 磷 光体 - mTOR - S6蛋白实现激活。而 Pan tuck等 [10]发现 mTOR 激活的 RCC 患 者具 有更差的预后。
关键词 肾细胞癌; mTOR 抑制剂; 治疗; 进展 中图分类号 R 737 11 文献标识码 A 文章编号 1007- 9572 ( 2011) 01- 0323- 02
R esearch Progress of mTOR Inh ib itors in th e T reatm en t of R enal Cell Carc inom a L IU X u, ZH AN G D ong - liang, LIU W en - hu. D epar tm ent of N ephrology, B eij ing F riendship H osp ital, Cap italM edical University, B eij ing 100050, China
这一信 号 通路 的 改变, 总 是出 现 在 RCC 的发生、发展过程中, 表现为 mTOR 活性增加并激活其致癌的潜在风 险。 VHL 基因具有通过蛋白酶体的激活降解低氧诱
导因子 ( hypox ia - induc ib le fac to r, H IF ) 的能力, 它 在 75% 的 RCC 中 失 活 或 沉 默 [ 5]。而激活 mTOR 可使 VH L基因沉默, 使 H IF 的表 达 通过 增加 转 录而 上调。 高 水平的 H IF 通 过刺 激血 管 内皮 生 长因 子 ( VEGF) 的转录, 在 RCC 的形成 过程 中 扮演了 非常 重 要的 角色 [6] 。另 一种 常 见