最终灭菌注射剂的质量控制
无菌保证水平SAL
无菌保证水平（Sterility Assurance Level）
表示物品被灭菌后的无菌状态 按国际标准，湿热灭菌法的无菌保证值不得低
于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于 百万分之一。
灭菌工艺验证的必要性
灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品 的无菌检验，而是取决于生产过程中采用 合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好 的无菌保证体系
无菌检验样品的取样
无菌检查
无菌检查的局限性
无菌的定义
理论上：无菌＝没有任何活的微生物 实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在
无法对整批产品进行100%检验
无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断
无菌检验用培养基有其局限性
只进行细菌和真菌的检验 对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长” 培养条件（如温度和时间）是有限的
能抵御各种恶劣环境，可存活上百万年，因为它
有厚的皮层结构 仅含核酸及少量萌发必需物 含水量极低
休眠体，内生孢子，不可再生（每个细胞只产生 一个芽孢）；真菌孢子属于分生孢子，不具上述 特性。
细菌芽胞（孢）的形成及其特性
成熟芽孢
生长态细胞
孢子壁
母细胞
孢子壁的形成
热对活细胞的作用
有一种可引发克雅氏综合症 (Creutzfekldt- Jakob） 的普里昴 ( prion）病原体，在132℃下加 一小时 才可完全杀灭（克雅氏综合症：俗称人体疯牛病）
最终灭菌注射剂的质量控制
污染微生物的来源
内源性的影响因素
空气净化系统 水 工艺过程 物料
外源性的影响因素
人员
芽孢是关键控制点
G+ G-
微生物无处不在
气源性微生物革兰氏阳性菌较多它 们可形成芽孢，难以杀灭 因此，药品生产需要HVAC
水源性则革兰氏阴性菌居多 不会生成孢子 但会形成细菌内毒素
不能加热的产品 不能除去病毒、支原体等微生物 LRV=log reduction value 过滤对数下降值一 般上游为107下游为1，则LRV=7 由于操作较多，最终产品达到的无菌保证水 平远低于除菌过滤的水平
影响湿热灭菌效果的因素
待灭菌产品中含有微生物的种类和数量 待灭菌产品的包装形式 待灭菌产品的装载方式和装载数量 湿热灭菌工艺条件 湿热灭菌设备
单杂不得过4.0％
从上述调查 看国内灭菌注射剂生产的缺陷
对灭菌的认识不正确 产品研发未考虑灭菌
工艺的可行性 忽视工艺的可行性，
盲目跟风报批 注射剂用原料药的杂
质控制不严 忽视产品的安全性
《中国医药报》 2007年1月4日 A6版
无菌药品常用灭菌工艺的比较
类别 过度 杀灭法
残存 概率法
欣弗事件的发生
2006年7月 安徽华源 克林霉素磷酸酯
葡糖注射液 不良事件报告81
例，涉及10个省 份
欣弗到底怎么了？
克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查
克林霉素磷酸酯氯化钠注射（100ml:0.6g）
采用半无菌工艺生产
灭菌条件 100℃、7分钟
贮存条件 阴凉
有效期
1年
有些企业的处方中含有苯甲醇
流通 蒸汽法
除菌 过滤法
Fo值 微生物存活概率
要点说明
Fo≥12 ≤10-6
8<Fo<12 ≤10-6
热稳定性产品 以杀灭微生物作为实现无菌的手段
热稳定性较差产品 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位 而不是依赖最终灭菌去消除污染
不计算Fo ≤10-3
热不稳定产品 加热是除菌过滤的补充手段
LRV>7 ≤10-3
稳定性考察 有一批留样的有关物质为7.9％
有关物质 总杂不得过8.0 ％
单杂不得过5.0％
克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查
克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）
灭菌条件 100℃、3～10分钟
贮存条件 遮光、密闭保存
有效期
2年
处方中含有苯甲醇
有关物质 总杂不得过6.0％（2004年底改 为8.0％）
96.1%
99.8%
30％
99.9%
100.0%
上述无菌测试结果的启示
含有少量微生物污染产 品的批次也有可能“通 过”无菌检验
一批产品的染菌率越低， 根据无菌检验的结果来 判定整批产品的无菌， 其风险就越大
如何用无菌检验来证明整批产品无菌
要求有一个取样计 划来涵盖整个批号
灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件 灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产
国内企业灭菌工艺验证常见缺陷
无包装规格 无装载方式 未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方
式进行验证 采用留点温度计监测温度 无温度探头校准记录 验证的灭菌工艺与实际工艺不一致 未验证最差灭菌条件 设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）
10-6 生物指示剂使用不规范
灭菌工艺检查要点
生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数 量研究和监控
待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量 灭菌工艺条件 灭菌设备
关键控制参数的控制和记录仪表的校准 设备维护和维修
灭菌的记录 灭菌工艺的验证
选用的生物指示剂 热分布试验，找出最冷点位置
需氧菌中的芽孢杆菌属(Bacillus)和厌氧菌中的梭 状芽孢杆菌属(Clostridium)，耐热性较强
它们能产生内源性孢子/芽孢，或胞间休眠体，对 热、干燥及化学消毒剂的耐受性大大增强
这类芽孢的干热灭菌温度一般在100 ~ 170℃，湿 热灭菌的温度则在80 ~ 129℃之间。
从“欣弗”事件谈灭菌工艺
一、什么是芽孢？
当某些细菌遇到不良生存环境条件时，为 保护自身，在细胞内形成一外壁厚而坚硬 的体眠体，该体眠体即称芽孢（Spore） 或孢子。
由于其对不良环境的耐受性远高于生长态 细胞，常被用于挑战灭菌工艺，以确认被 灭菌物品无菌的可靠性。
芽孢的特性
主要产生于Gram+ 细菌的两个属
芽孢杆菌属 Bacillus 梭菌属 Clostridium
我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态
美国非肠道药物学会注射剂无菌测试结果
试验目的：不合格的可能性(%) 试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法
真实的不合格率
测试20支样品 不合格的可能性
测试40支样品 不合格的可能性
1％
18.2%
33.1%
5％
64.2%
87.2%
15％
如何保证注射剂产品质量
如何保证注射剂产品质量戴天201218590104澄明度1.工艺用水应该认真按照GMP要求，严格遵守标准操作规程来制备，确证工艺用水质量；定期对工艺用水设备设施清洗灭菌；实时监控工艺用水的杂质、PH值、电导率等参数；利用折叠式精密滤芯过滤清洗用注射用水、纯化水及与注射用水储罐、纯化水储罐接触的空气，更好地改善工艺用水的澄明度及接触工艺用水储罐的空气质量；在用水终端，如器具清洗、胶塞清洗等关键岗位使用折叠式精密滤芯过滤器，严格控制与药液直接接触的内包材、容器具的清洗工艺用水质量；利用微孔滤膜有效过滤药液，保证药液质量。
对于工艺用水温度高带来的隐患，可以采用一定的装置降低工艺用水的水温；使工艺用水温度对设备设施及胶塞清洗的影响降低，实现用冷配法配制药液，有效地控制溶液中的白点、白块数。
2.过滤应该选择效率高、技术先进、安全可靠的过滤器和质量好的滤膜；微孔滤膜过滤器在使用前后进行气泡点试验是非常必要的，可以及时发现滤膜是否有泄漏；还需要定期对微孔过滤器进行外观完好性、完整性试验、保压试验、气体扩散试验等进行验证，确保过滤效果能满足澄明度要求及工艺要求。
无菌、无热原1.最终灭菌小容量注射剂关键工序的控制要点：安瓿：清洁度和干燥程度。
配药：批号划分与编制、主药含量、pH值、澄明度、色泽、过滤器材的检查等。
灌封：长度、外观、装量、澄明度。
灭菌：灭菌柜——标记、装量、温度、时间、真空度、记录。
灭菌前后半成品——外观清洁度、标记、存放区。
灯检：抽查澄明度、每盘标记、灯检者代号、存放区。
2.最终灭菌大容量注射剂关键工序的控制要点：纯水：增加pH值、氯化物。
注射水：硫酸盐、钙盐、内毒素、微生物等项目检测。
洗瓶：滤后的纯水与注射水需检查澄明度、水温、水压、毛刷、清洗剂浓度、残留水滴、淋洗水pH值、瓶清洁度。
配药：复核配制原辅料，药液检测主药含量、pH值、澄明度，微孔滤膜需进行完整性试验。
灌封：涤纶薄膜—洗涤水澄明度、氯化物；灌装后半成品—药液装量、澄明度、铝盖紧密度；灌装后半成品—微生物污染水平。
最终灭菌小容量注射剂车间生产岗位操作规程
最终灭菌小容量注射剂车间生产岗位操作规程1. 前言本操作规程适用于最终灭菌小容量注射剂车间生产岗位操作人员。
操作人员应严格按照操作规程进行操作，确保生产过程中的安全和质量。
2. 责任与权限•车间主任负责组织和监督生产活动，并对操作人员的操作质量和安全负责。
•操作人员需熟悉并遵守公司相关政策、制度和操作规程。
•操作人员应对操作过程中发现的问题及时报告上级主管。
3. 工作环境要求•工作环境应整洁、干净，保持适宜的温度和湿度。
•确保工作区域的通风良好。
•严禁在工作区域吸烟、吃东西。
4. 工作前准备•操作人员应穿戴整齐，佩戴好工作证。
•检查所需工具设备是否完好，如有损坏应及时报修。
•准备所需原材料和辅料，检查其合格与否。
5. 操作规程5.1 准备工作1.工作人员应对工作区域进行清洁，并确保工作台面整洁干净。
2.根据生产工艺要求，检查注射剂生产设备的清洁程度，如有污染应及时清洗。
3.准备所需的工具设备和生产记录表。
5.2 生产操作1.根据工艺要求，准确称量原料。
2.按照一定比例将原料加入混合容器中，并充分搅拌均匀。
3.将混合好的原料放入灭菌器中，进行灭菌过程。
4.灭菌完成后，将灭菌好的药液倒入注射剂容器中，并进行密封。
5.3 质量控制1.操作人员应定期进行自检，确保自身操作符合规程要求。
2.操作人员需将每个操作步骤和所使用的物料等记录在生产记录表上。
3.操作人员发现任何异常情况时，应立即停止操作并及时报告上级主管。
5.4 清洁和消毒1.操作人员在生产操作完毕后，应对工作区域进行清洁。
2.使用消毒剂对操作区域进行消毒处理。
6. 个人卫生要求•操作人员应每日穿戴洁净的工作服和工作鞋，确保衣物整洁、无污染。
•具备必要的个人卫生常识，包括勤洗手、勤洗脸等。
•严禁患有传染病的人员参与生产操作。
7. 安全要求•操作人员应正确佩戴相关防护用品，包括手套、口罩、安全眼镜等。
•严禁携带易燃、易爆物品进入车间。
•使用设备时，应按照操作要求进行操作，操作完毕后及时断开电源或关闭设备。
无菌制剂关键工序时限控制管理规程
无菌制剂关键工序时限控制管理规程一、目的建立无菌制剂关键工序完成时限控制管理制度，加强无菌制剂的管理。
二、适用范围适用于无菌制剂车间工序完成时限的管理。
三、责任者各车间车间主任、班组长、车间质检员。
四、正文4.1、最终灭菌制剂（小容量注射剂、大容量注射剂和口服液）4.1.1洗净玻璃瓶在4小时内灭菌。
灭菌后的玻璃瓶贮存时间不得超过24小时，如已超过则必须重新洗涤、干燥及灭菌。
4.1.2经处理后的胶塞24小时内使用完毕。
4.1.3从稀配到灌装结束不超过8小时。
4.1.4灌装后到灭菌结束不超过4小时4.2、非最终灭菌注射剂（粉针剂）4.2.1洗净玻璃瓶、胶塞在4小时内灭菌，灭菌后的玻璃瓶、胶塞百级以下存放时间不能超过8小时，如已超过必须进行重新灭菌。
4.2.2分装结束后，无菌产品轧盖在6小时内完成。
4.3、工时定额以不影响下工序生产为原则，各工序及时、准时、协调生产，药品配制、过滤、灌封、口服液中间产品轧盖目检、小容量注射剂灭菌检漏工序、无菌粉针剂的无菌分装、压塞应在保证药品质量的前提下尽快完成。
4.4、各工序班长应熟练掌握本工序设备生产运行过程中各阶段耗费时间。
4.5、每批生产结束后及时总结，出现异常情况时工序班长应作出合理解释，形成书面文字由QA监督员、车间主任签字，上报生产部备案，并且以备注形式在批生产记录中体现。
5 参考文献制定本规范参考了下列文件中的一些信息，但没有直接引用里面的条文。
凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。
凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。
➢好好学习社区➢德信诚培训教材➢进入生产车间的外来人员管理规程➢非车间人员进入洁净区标准操作规程➢物料容器设备进入洁净区管理规程。
用于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌工艺及验证指南
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南用于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽,湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品(注射剂)的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》(1998年修订)的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。
本指南的着重于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。
二、目的蒸汽,湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。
蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种:饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。
其中:饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。
灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
氧氟沙星注射液生产工艺规程
制药有限公司氧氟沙星注射液生产工艺规程颁发单位：GMP办公室工艺规程批准程目录1. 剂型、规格 (3)2. 生产工艺流程 (3)3. 操作过程及工艺条件 (4)4.质量控制要点 (7)5.设备一览表、主要设备生产能力 (7)6.工艺过程中的SOP (8)7.中间产品的控制 (9)8.验证工作要点 (9)9.工艺验证的具体要求 (10)10.工艺卫生和环境卫生 (10)11.劳动组织及岗位定员 (10)一、制剂类型：最终灭菌小容量注射液，10ml规格，安瓿瓶包装。
10ml：0.2g二、流程图：氧氟沙星注射液生产工艺流程图三、操作过程及工艺条件1 生产前的检查与确认1.1 是否还留有前批生产的产品或物料，是否已清洁并取得“清场合格证”。
1.2 检查确认生产现场的机器设备和器具是否已清洁并准备完毕挂上“合格”标示。
1.3 所使用原辅料是否准备齐全。
是否有质量检验报告单，合格品才能使用。
1.4 检查工艺用水是否新鲜制备，贮存不得超过24小时。
1.5 检查确认与生产品种相适应的批生产指令、配套文件及有关记录是否已准备齐全。
1.6 检查确认生产场所的温度是否在规定范围内（18-26℃，相对湿度在30%-65%）。
2 洗瓶、干燥灭菌2.1理瓶：根据“批生产指令”准备所需的清洁盘、领取必须的安瓶。
在理瓶室将安瓶的合格品摆满瓶盘。
2.2粗洗：把安瓿瓶盘放在不锈钢传送链条上，开动洗瓶机用高压循环纯化水洗安瓿瓶内外壁。
将安瓿瓶盘对称放置，固定在甩水机上，启动甩水机，甩水处理8分钟，至安瓶甩干。
重复上述操作。
2.3 精洗：用水温50--60℃，经孔径0.45ｕｍ滤膜滤过的澄明度合格的注射用水清洗安瓿瓶内外壁，重复粗洗步骤。
定时检查安瓿的清洁度：目检1000ml注射用水无可见异物，抽50支，毛、块≤2%。
2.4 干燥与灭菌：安瓿盘均匀放入烘干箱内，150℃烘干1小时，消除热原。
2.5 灭菌后的安瓿立即使用或清洁存放，贮存不得超过48小时。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
小容量注射液生产工艺规程
制药有限公司小容量注射液生产工艺规程文件编号：1颁发单位：GMP办公室工艺规程批准程序1. 剂型、规格 (2)2. 生产工艺流程 (2)3. 操作过程及工艺条件 (3)4.质量控制要点 (6)5.设备一览表、主要设备生产能力 (6)6.工艺过程中的SOP (7)7.中间产品的控制 (8)8.验证工作要点 (8)9.工艺验证的具体要求 (9)10.工艺卫生和环境卫生 (9)11.劳动组织及岗位定员 (9)一、制剂类型：最终灭菌小容量注射液，10ml规格，安瓿瓶包装。
二、流程图：小容量注射液生产工艺流程图三、操作过程及工艺条件1 生产前的检查与确认1.1 是否还留有前批生产的产品或物料，是否已清洁并取得“清场合格证”。
1.2 检查确认生产现场的机器设备和器具是否已清洁并准备完毕挂上“合格”标示。
1.3 所使用原辅料是否准备齐全。
是否有质量检验报告单，合格品才能使用。
1.4 检查工艺用水是否新鲜制备，贮存不得超过24小时。
1.5 检查确认与生产品种相适应的批生产指令、配套文件及有关记录是否已准备齐全。
1.6 检查确认生产场所的温度是否在规定范围内（18-26℃，相对湿度在30%-65%）。
2 洗瓶、干燥灭菌2.1理瓶：根据“批生产指令”准备所需的清洁盘、领取必须的安瓶。
在理瓶室将安瓶的合格品摆满瓶盘。
2.2粗洗：把安瓿瓶盘放在不锈钢传送链条上，开动洗瓶机用高压循环纯化水洗安瓿瓶内外壁。
将安瓿瓶盘对称放置，固定在甩水机上，启动甩水机，甩水处理8分钟，至安瓶甩干。
重复上述操作。
2.3 精洗：用水温50--60℃，经孔径0.45ｕｍ滤膜滤过的澄明度合格的注射用水清洗安瓿瓶内外壁，重复粗洗步骤。
定时检查安瓿的清洁度：目检1000ml注射用水无可见异物，抽50支，毛、块≤2%。
2.4 干燥与灭菌：安瓿盘均匀放入烘干箱内，150℃烘干1小时，或350℃烘干5分钟，消除热原。
2.5 灭菌后的安瓿立即使用或清洁存放，贮存不得超过48小时。
无菌制剂关键工序时限控制管理规程
无菌制剂关键工序时限控制管理规程一、目的建立无菌制剂关键工序完成时限控制管理制度，加强无菌制剂的管理。
二、适用范围适用于无菌制剂车间工序完成时限的管理。
三、责任者各车间车间主任、班组长、车间质检员。
四、正文4.1、最终灭菌制剂（小容量注射剂、大容量注射剂和口服液）4.1.1洗净玻璃瓶在4小时内灭菌。
灭菌后的玻璃瓶贮存时间不得超过24小时，如已超过则必须重新洗涤、干燥及灭菌。
4.1.2经处理后的胶塞24小时内使用完毕。
4.1.3从稀配到灌装结束不超过8小时。
4.1.4灌装后到灭菌结束不超过4小时4.2、非最终灭菌注射剂（粉针剂）4.2.1洗净玻璃瓶、胶塞在4小时内灭菌，灭菌后的玻璃瓶、胶塞百级以下存放时间不能超过8小时，如已超过必须进行重新灭菌。
4.2.2分装结束后，无菌产品轧盖在6小时内完成。
4.3、工时定额以不影响下工序生产为原则，各工序及时、准时、协调生产，药品配制、过滤、灌封、口服液中间产品轧盖目检、小容量注射剂灭菌检漏工序、无菌粉针剂的无菌分装、压塞应在保证药品质量的前提下尽快完成。
4.4、各工序班长应熟练掌握本工序设备生产运行过程中各阶段耗费时间。
4.5、每批生产结束后及时总结，出现异常情况时工序班长应作出合理解释，形成书面文字由QA监督员、车间主任签字，上报生产部备案，并且以备注形式在批生产记录中体现。
5 参考文献制定本规范参考了下列文件中的一些信息，但没有直接引用里面的条文。
凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。
凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。
➢好好学习社区➢德信诚培训教材➢进入生产车间的外来人员管理规程➢非车间人员进入洁净区标准操作规程➢物料容器设备进入洁净区管理规程。
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨作者：廖锐仑来源：《中国卫生产业》 2014年第10期廖锐仑广州康臣药业有限公司，广东广州 510168[摘要] 随着各种新技术和新材料的出现，制药行业也取得了长足发展。
注射剂作为一种重要的剂型，因其特殊的性质，对于其生产工艺和质量有更严格的要求，以保证人们用药安全可控有效。
工业生产中根据药物的耐热耐敏性的差异，分别采用了两种不同的除菌方式即最终灭菌和非最终灭菌方式。
本文就这两种工业上常见除菌方式制成的小容量注射剂在工艺设计的差异性进行探讨。
[关键词] 灭菌；注射剂；工艺设计[中图分类号] R460.6[文献标识码] A[文章编号] 1672-5654（2014）04（a）-0028-02无菌产品是指中国药典规定需要进行无菌项目检查的原料药和制剂。
按照生产工艺的不同可将注射剂分为最终灭菌和非最终灭菌两种。
而小容量注射剂是工业生产中常见的制剂。
最终灭菌和非最终灭菌两种剂型在生产工艺上有相近之处，但二者之间存在本质区别。
其区别在于最终灭菌小容量注射剂是在药液灌装时完成灭菌的，而非最终灭菌注射液除了对于药液进行过滤除菌外，还需要对于操作的每个环节和步骤进行无菌控制。
其中灌封和除菌过滤操作应该在无菌操作区中完成，这是二者在生产工艺环节中最大的区别。
无菌药品的生产对于生产的环境、人员和设备的洁净等级要求必须符合GMP的要求。
在生产过程中应避免药液的二次污染。
下面就结合自身的工作经历讨论下最终灭菌和非最终灭菌在生产工艺上的差异。
1设计的依据不同1.1 对于生产环境洁净度的要求不同根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录中对于无菌药品的要求。
小容量注射剂采用联动线进行操作时，由于灭菌烘箱和灌封机带有A级洁净区系统，洗瓶在D级的操作环境下，灌封操作则在C级洁净区背境下的A级洁净区操作，就能够达到最终灭菌药品的环境要求。
而对于采用非最终灭菌操作的药品，洗瓶时在D级的操作环境下，灌封操作只允许在B级洁净操作环境下采用局部A级洁净区操作。
小容量注射剂无菌保证控制措施(最终灭菌)
响产 品 的质 量 。相应 的行业 标准规 定应小 于 ｌＯＯＣ￣Ｕ／ｇ，且原 辅料 行 为 的规 范性 。对 既有 的员 工进 行定 期培训 ，从 而帮助员 工养成
ｄ．制定相应的无菌保证的管理体系对 日常管理进行有效制 果 。对设备状态的 日常管理应制定相应的措施，从而有效控制设
约 。
备 的状态。可适当的采用计算机技术进行 日常灭菌程序的执行、
５ 微生 物的负荷
控 制和相 应参数 的 自动 记录等 。
５．１产品灭 菌前微 生物负荷
５．１．４人 员与生 产操作 。风险 ：工作人员 日常活动 产生 的污染
十六 条 、第 六 十一条 。
５．１．２生 产环境 。风险 ：生产环境 中的 微生 物污染产 品
保证 注射剂 的无 菌水平 ，即是指 通过相 应 的灭菌 工艺使 产 品 在进 行产 品 的生 产 时 ，应保 障生 产 区环境 的干净 整洁 ，从而
的无菌程度达到标准，并通过产品中非无菌品部分的概率进行表 保 障产 品免受环 境 中微 生物 的污 染 。如在生产 区配置相应 的空调
对 清洁效果 产生 影响 的水 温 、时间 、使 用 的清 洁剂 的浓 度 、蒸汽温
ａ．灭 菌前 微生 物负 荷 ，包 括 ：原料 、生 产环 境 、生 产设备 、人员 度等参数，并将这部分参数进行详细的记录 ，做到有据可查。还应
与生产操作 、生产 时限 、灭 菌前微 生物 限度 、微 生物耐 热性 。
示 。如 当 ＳＡＬ＝１０ｒ６即是指灭 菌产 品数量为 ｌ０６时 ，其 中仅具 有小 净 化 系统 ，且该 系 统 的设 计应 具有 合理 性 和可行性 ，且 符合 相应
于 １个 的活 菌产 品数量 。