多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展_周爱萍
索拉非尼防治肝癌肝移植术后复发的研究进展
方 法 ，截 至止 目前 已取得较 多的临 床初 步经验 。
２ 索拉 非尼 在 超 米 兰标 准肝 癌 肝 移 植
部 治疗联 合单 药治 疗或 者 以免疫 抑制 剂 为主 的综合
植术 后早 期 以 ｍＴ Ｏ Ｒ抑制剂 （ 如 西 罗 莫 司 或 依 维
莫司）替代 Ｃ Ｎ Ｉ ，联合其他手段如化学药物治 疗 （ 化疗 ） 、局 部 切 除 及 射 频 消 融 等¨ ’ 驯 ， 以减
少 长期使 用 Ｃ Ｎ Ｉ的不 良反 应 ，延 长 患者 的 生 存 时
现 出较好 的作 用 。本文 就索拉 非 尼在 预防 和治疗 肝 癌肝 移植 术后 复发 方面 的最 新研 究进 展作一 介 绍 。
肿 瘤早 期诊 断技 术 的提高 及手术 切 除和 局部 射频 技
术广 泛应 用有关 。 近年越 来越 多 的研究 证 实 ，传 统免 疫抑 制剂 钙
亡＿ ３ Ｊ 。据统 计 ，大约 有 ３ ０ ％ 的肝 癌患者 适 合外 科
治 疗 ， 包 括 肝 部 分 切 除 、 肝 移 植 或 者 射 频 消
研究 表 明索拉 非尼 在预 防和 治疗术 后肿 瘤复 发 中呈
ｍ Ｔ Ｏ Ｒ）抑 制剂抗 排 斥 反应 的 同时 ，具 有 多重 抗 肿 瘤效 应 ，ｍ Ｔ Ｏ Ｒ 抑 制 剂 即使 在 免 疫 抑 制 剂 量
。大 量 研 究 支 持 在 肝 癌 肝 移 （ 一般 低 于抗 肿瘤剂 量 ）下 ，对 肝癌 肝 移植 术 后 复 发 的患者 也 有 益
治疗 。严格遵照米兰标准入选的患者 ，其肝癌肝移
抗肿瘤药物索拉非尼衍生物的设计、合成、生物活性及构效关系研究
总之，喜树碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究为开发新型抗肿瘤药物提 供了新的思路。通过改进喜树碱的结构，可以进一步提高其水溶性、降低毒副作 用并增强抗肿瘤活性，从而为临床治疗肿瘤提供更多有效的药物选择。然而，仍 需进一步研究以优化喜树碱衍生物的合成工艺和阐明其作用机制，以便为临床应 用提供更可靠的科学依据。
然而，目前对于骆驼蓬碱和去氢骆驼蓬碱及其衍生物的合成、生物活性和构 效关系的研究仍然存在不足。首先，在合成方面，尽管已有多种合成路线，但这 些路线的效率有待进一步提高。其次，在生物活性方面，尽管已发现多种生物活 性，但对于其作用机制和体内过程仍需深入研究。最后，在构效关系方面，尽管 已初步探明活性与结构的关系，但这种关系的精细细节仍需深入研究。
3、药代动力学研究
采用静脉注射给药方式，在不同时间点测定血液中人参皂苷元氨基酸酯衍生 物的浓度，计算其药代动力学参数。
结果与讨论
抗肿瘤活性测定结果
实验结果表明，人参皂苷元氨基酸酯衍生物对多种肿瘤细胞具有明显的生长 抑制作用，且作用浓度与时间成正相关。在相同浓度下，该衍生物对不同肿瘤细 胞的抑制作用具有一定的差异。
药代动力学研究结果
人参皂苷元氨基酸酯衍生物的药代动力学参数包括t1/2β=1.5±0.3h， MRT=3.2±0.5h，Vd=30±5mL/kg，CL=4±1mL/（h·kg），等。结果表明，该衍 生物在体内的消除较快，半衰期较短，但其分布广泛，清除率较低。此外，该衍 生物在体内的吸收和分布过程符合药代动力学规律。
这些发现不仅丰富了我们对骆驼蓬碱和去氢骆驼蓬碱及其衍生物的理解，也 为新型药物的设计和开发提供了新的思路。
然而，本研究也存在一定的限制。例如，本研究主要了实验室条件下的生物 活性和构效关系，尚未对体内过程和临床效果进行深入研究。未来研究可以进一 步拓展到动物实验和临床试验等领域，为药物研发提供更为可靠的数据。另外， 本研究合成的衍生物种类有限，未来研究可以探索更多种类的衍生物，以发现具 有更高活性的化合物。
索拉非尼的药物研究
索拉非尼的药物研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。
2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的靶向药物—索拉非尼(多吉美)成为业界广泛关注的研究成果。
临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性,它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。
本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。
【关键词】分子靶向药物;分子靶向治疗;索拉非尼;药物化学索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美(Nexavar)是拜耳与ONYX公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)。
2006年,我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者,从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。
1 药物结构和命名索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐[1](图1)，此存在形式可以增加药物的稳定性，从而有效达到作用部位，同时也可以降低药物对作用系统的刺激，从而可以增加药物的摄入途径。
化学名称为4(4{3[4氯3(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶2甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为C28H24ClF3N4O6S。
2 性状甲苯磺酸盐索拉非尼是无味，介于白色和棕色之间的固体。
热稳定性良好，不吸水。
在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400[1]。
索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。
图1 索拉非尼化学结构3 药物代谢索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。
主要以原形物(占总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。
2晚期胃癌靶向治疗进展周爱萍-latestversion
已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究
靶点
药物
研究
人群
n
试验设计
HER2 曲妥珠单抗 单抗
HER2 TKI
拉帕替尼
西妥昔单抗 EGFR
帕尼单抗
ToGA LOGiC TYTAN EXPAND REAL3
HER2+晚期GC一 58
线
4
HER2+晚期GC 54 5
HER2+转移性GC 26
二线
1
晚期GC一线
2100
0
5.4% 2.4%
10
CR
PR
12.8% ORR
0 总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS
事件 1.0
0.9 0.8 0.7
0.6 0.5
未选定T-DM1组: 70
阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋ 转移性食管胃腺癌II期研究
背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻断剂 被批准用于晚EGFR基因突变的期非小细胞肺癌
研究目的1：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋转移 性食管胃癌的反应率
目标目的2：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗 耐药的机制
患者指数按相对于基线最大变化分类 N=21 2015 ASCO-GI, General Poster Sessio
PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果－ case 1
基线
8周阿法替尼治疗后
阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT
多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展
维普资讯
中 国药 理 学 通报
Ｃ ｉ ｓ Ｐ ａｍ ｃｌ ｉ ｌ ｕｌｉ ２０ ｕ ； （ ） １ １ ２ ｈｎ ｅ ｈ ｒ ａｏ ｇｃ ｌ ｔ ０ ８Ａ ｇ２ ８ ：１７－ ０ ｅ ｏ ａ Ｂ ｅｎ ４
‘１ ・ １７ １
◇小 专论 ◇
多靶 点抗 肿 瘤 新 药 索 拉非 尼 的 研 究进 展
王 芳， 符立 梧
（ 南肿瘤学 国家重点实验 室， 华 中山大学肿瘤 防治中心 ， 广东 广 州 ５ ０６ ） １００ 殖。索拉非尼也可抑制 Ｆ Ｔ Ｌ ３和 ｃＫＴ这两种受体酪氨酸激 ．Ｉ
酶 活 性从 而抑 制 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 … 。 索 拉非 尼抑 制 肿 瘤 新 生 血 管 生 成 。肿 瘤 的 生 长 依 赖 新
癌、 乳腺癌 、 黑色素瘤 、 甲状 腺癌 、 胰腺癌 、 白血 病和卵巢 癌 、 索拉非尼抑制 Ｒ ｆ 和 Ｂ Ｒ ｆ ａｄ —ａ 丝氨酸和苏氨酸激酶的活 性 ， 而抑制 Ｒ Ｓ Ｒ Ｆ ＭＥ ／ Ｒ 从 Ａ ／ Ａ ／ Ｋ Ｅ Ｋ信号传导通 路 ， 抑制肿瘤 细胞的增殖。许多肿瘤的发生与 Ｒ Ｓ Ｒ Ｆ ＭＥ ／ Ｒ Ａ ／ Ａ ／ Ｋ Ｅ Ｋ信号 通路的 异常 相 关。索 拉 非 尼能 够 抑 制 Ｒ ｆ ａ １及 野 生ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ型 和 －
的推荐剂量为 ４ ０ ｍ ， 日两次 。 Ⅱ及 Ⅲ期 临床 实验 表 明 ０ ｇ 每 索拉非尼对肾癌 、 肝癌 、 黑素瘤 和非 小细胞肺 癌都有一 定 的
巴西索拉菲尼
药品商品名：巴西索拉菲尼通用名：甲苯磺酸索拉非尼片英文商品名：Sorafeni英文通用名：Sorafeni中文参考商品译名：索伦尼克（SORENIC）包装规格及销售价：200mg/粒,120片/瓶（胶囊状）参考价为：6800元~9800元/瓶左右产地国家：巴西适应症：晚期肾细胞癌或肾癌成分化学名：4-{4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸盐实验式：C21H16ClF3N4O3 * C7H8O3S分子量：637.0克/摩尔性状：本品为胶囊型适应症：治疗不能手术的晚期肾细胞癌规格：0.2g用法用量（推荐）：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g（2x0.2g），每日两次，空腹或中脂饮食服用。
治疗时间：应持续治疗直至患者不能临床受益或不能耐受的毒性反应禁忌：对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。
注意事项：尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，因此须在有本品使用经验的医生指导下使用。
药物相互作用：索拉非尼与阿霉素或依立替康合用时，后两者的药时曲线下面积(AUC)将分别增加21%和26%～42%，目前尚不清楚上述现象是否具有临床意义，但一般建议索拉非尼与上述两种药物合用时应注意密切观察。
索拉非尼与酮康唑合用时较安全。
从理论上说，任何能够诱导CYP3A4的药物均能加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。
索拉非尼是CYP2C9的竞争性抑制剂，因此，它有可能会升高其他经CYP2C9代谢的药物的血药浓度。
当索拉非尼与其他治疗范围较窄的CYP2C9底物(如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、THC、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等)合用时应注意观察，以防出现严重不良反应。
药物过量：尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。
索拉非尼的最高剂量为0.8 g每日两次，在此剂量下所观察导的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。
如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持疗法。
索拉非尼靶向治疗晚期肿瘤毒副反应的观察及护理
索拉非尼靶向治疗晚期肿瘤毒副反应的观察及护理胡凤琼;张莉国【摘要】目的总结索拉非尼靶向治疗晚期肿瘤患者毒副反应的观察和护理体会.方法对58例接受口服索拉非尼靶向治疗晚期肿瘤患者的毒副反应进行观察分析.结果 58病例中24例出现面部皮疹/皮肤剥脱,20例出现血压升高,17例出现手足综合征,6例出现胃肠道反应(腹泻),无患者死于毒副反应.结论索拉非尼能够有效地延长晚期肿瘤患者的生存时间,药物毒副反应轻微,无严重并发症.【期刊名称】《护士进修杂志》【年(卷),期】2012(027)001【总页数】3页(P72-74)【关键词】索拉非尼;靶向治疗;毒副反应;观察;护理【作者】胡凤琼;张莉国【作者单位】广州军区广州总医院肿瘤科,广东广州 510010;广州军区广州总医院肿瘤科,广东广州 510010【正文语种】中文【中图分类】R473.73索拉非尼（商品名：多吉美通用名：甲苯磺酸索拉非尼片）是一种口服的多激酶抑制剂，是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF／MEK／ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子（PDGF）受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。
随着分子技术水平的不断发展以及分子靶向药物的推陈出新，在肿瘤的治疗过程中，类似的毒副反应将越来越常见。
现将我们在临床工作中的体会介绍如下。
1 临床资料1.1 一般资料 2006～2010年我科采用索拉非尼治疗晚期肿瘤患者58例，其中男性33例，女性25例，年龄38～79岁，平均年龄58.5岁，其中肾癌49例，原发性肝癌3例，透明细胞癌4例，黑色素瘤2例。
1.2 方法遵医嘱索拉非尼治疗剂量为400mg，分2次早晚空服，不可与食物同服（在进食1h前或进食2h后服药）。
索拉非尼疗效降低或患者不能耐受其毒副反应时，应暂时或长期中止索拉非尼的治疗外[1]，否则该药可以一直长期使用。
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
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●联适用药
索拉非尼除了单独用药外，还可与其它抗癌药品联 适用药。据研究表明与阿霉素联适用药HCC患者 mTTP及mOS时间延长50%左右，相比于阿霉素单 药治疗效果显著提升。与奥曲肽、优福定节律化疗 等联合疗效很好，安全性高，且不良反应较轻，患 者易于耐受。
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
肝癌(HCC)介绍
• 肝癌(hepatocarcinoffia,HCC)是世界性疾 病,在南非和东南亚是第二位常见恶性肿瘤: 中国处于第三位，是我国主要恶性肿瘤,年 发病率为10一150/100,000人；在我国，因 为乙型肝炎病毒（HBV）感染、黄曲霉素、
饮水和环境污染以酗酒等问题，我国已成
为全球肝癌发病率最高和死亡最多国家。
/PDGF/ VEGF
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
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●逆转肿瘤多药耐药
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
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临床应用
●单独用药 美国临床肿瘤学会年会上，著名SHARP 研究公布 了一项多中心双盲抚慰剂对照治疗晚期 HCCⅠ临床 研究结果，结果显示，索拉非尼组和对照组患者中 位总生 存 时 间 ( median overrall survival time， mOS) 分别为10.7个月和7.9个月; 索拉非尼组中位 肿瘤进展时间( median time to tumor progress， mTTP) 较对照组延长，分别为5.5个月和2.8个月， 表明索拉非尼可有效延长晚期HCC患者生存期和疾 病进展时间!索拉非尼是第一个能够延长晚期HCC患 者生存期药品，同时被确立为晚期HCC线标准治疗 用药。
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
多靶点抗肿瘤药物索拉非尼
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• 摘要：多年来,应用分子靶向药品治疗肝癌
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综述多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展周爱萍 孙 燕中国协和医科大学 中国医学科学院 肿瘤医院内科,北京100021●摘要 索拉非尼(sorafen i b )是一种小分子的多靶点口服抗癌新药,不仅能抑制VE GFR 、PDGFR 、FLT3和K I T 受体酪氨酸激酶活性,还是RAF 激酶的强效抑制剂。
索拉非尼既能抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞的增殖。
索拉非尼的推荐剂量为400m g ,每日两次。
索拉非尼二线治疗转移性肾透明细胞癌较安慰剂明显延长患者的无进展生存期和总生存期,因此,已获得美国FDA 批准。
索拉非尼的主要不良反应包括手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、乏力。
关键词 靶向治疗 索拉非尼中图分类号 R730.54 文献标识码 AR ecent advances i n sorafeni b :A multi p l e targetedanti-tu m or agentZhou A iping Sun YanD epart ment ofM ed icalOnco l ogy ,Can cerH os p ital ,CA M S ＆PU M C ,Beiji ng 100021,Ch i naAbstrac t So r a fenib is a novel and oralm ulti p l e ta r geted agentwh ich inh i b its the ty r osi n e k i n ase ac -tivity of VEGFR ,PDGFR ,FLT3and K I T as w e ll as the se rine /threoni n e k inase activity of RAF .So r -afenib exerts an ti -tu m o r acti v it y v ia dua lm echanis m :inhibition o f angiogenesis and d irectl y anti-p r o lif -era tion against t u m or ce l.l The reco mm ended dose of sorafen i b is 400m g ,bid .A la r ge double -blinded rando m ized phase Ⅲc linica l trial has r evea l e d tha t sorafen i b si g nificantl y prolonged the PFS and OS of pa -tientsw ith m e tastatic clea r r enal ce ll carcino m a who had fa il e d first li n e cy tokine t h erapy .The m ost co m -m on adve rse e ffec t o f so r a fenib inc l u des hand -foo t syndr o m e ,hype rtension ,skin r ash and ast h enia .K ey w ord s mu ltiple targe t ed anti -t umo r agent so ra f enibOncol P r og ,2006,4(6) 索拉非尼(sorafeni b )是拜耳和ONYX 公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。
美国FDA 已于2005年12月20日批准了索拉非尼用综述于治疗晚期肾细胞癌,这是近十多年来世界上被批准的治疗晚期肾癌的第一个新药,是晚期肾癌治疗的重大进展。
本文介绍了索拉非尼的最近研究进展,并对临床研究和应用前景加以论证。
1 药物结构和理化性质 索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素,化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)--酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,分子量464.8g/m o l。
临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐。
甲苯磺酸索拉非尼盐的分子式:C21H16C1F3N4O3*C7H8O3S,分子量637.0g/mol,分子结构式如下: 甲苯磺酸索拉非尼是无味、介于白色和棕色之间的固体。
热稳定性良好,不吸水。
在水溶液中溶解度低,在强酸性条件下溶解度稍增加,略溶于酒精,溶于聚乙烯甘油400。
2 作用机制和临床前研究 索拉非尼最初是在对c-RAF激酶的抑制剂先导物进行结构-活性评价的生化分析中被发现的。
索拉非尼对c-RAF、野生型和突变型b-RAF有强效的抑制作用,能抑制c-RAF和b-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。
索拉非尼还能抑制人VEG-FR-2、小鼠VE GFR-2、VE GFR-3、PDGFR-β、FLT3和c-K I T的酪氨酸激酶活性。
索拉非尼的双重抗肿瘤作用是通过抑制上述激酶的活性而实现的[1]。
RAF是促进细胞生长的信号传导通路中的一个重要激酶。
大多数生长因子,包括EGFR、PDGF、c-K I T和FLT3,与细胞膜表面的受体结合后首先激活RAS,RAS可进一步激活RAF M/E K/E RK信号传导通路,被激活后的ERK最终转移到细胞核内发挥调节基因转录和促进细胞增殖的作用。
生长因子受体酪氨酸激酶活性增加、RAS基因突变或过度表达、RAS下游信号通路蛋白如b-RAF突变都可导致RAS/RAF M/EK/E RK信号通路的过度激活,从而导致细胞的过度增殖。
人类多种肿瘤的发生和发展与这一信号通路的异常相关。
例如,90%的胰腺癌、50%的结肠癌和30%的肺癌有RAS基因突变,而60%的黑色素瘤有b-RAF基因突变。
索拉非尼通过抑制RAF的活性而抑制了RAS/R AF/MEK/E RK信号传导通路,因此能直接抑制肿瘤细胞的生长。
此外,FLT3和C-K I T与肿瘤细胞的演进和增殖密切相关,索拉非尼对这两种受体酪氨酸激酶活性的抑制从而对肿瘤细胞的增殖产生了直接的抑制作用。
另一方面,肿瘤的生长依赖于新生血管的形成,VEGF和PDGF是最重要的促进血管形成的调节因子。
索拉非尼对这两种受体的酪氨酸激酶活性有抑制作用,因而可以阻断肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应,间接地抑制肿瘤细胞的生长。
索拉非尼每日一次口服对人肿瘤的动物移植模型显示了广泛的抗肿瘤活性,包括结肠癌、非小细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢癌和小鼠肾细胞癌模型、RE NC A模型。
给药5天后用特异性磷酸化多克隆抗-ERK1/2抗体进行免疫组化检测或W est o n blo t,受试肿瘤模型内的RAF M/EK/ERK通路即受到了抑制,此外,通过测定细胞CD31的表达情况,证明索拉非尼显著抑制了肿瘤新生血管的生成。
对RENCA小鼠肾细胞癌移植模型,索拉非尼的剂量为7.5～90m g/(kg d),显示了很强的抗肿瘤活性,肿瘤的生长抑制率30%～80%。
在DLD-1结肠癌移植模型的多疗程给药过程中,索拉非尼中止治疗后肿瘤恢复生长,但继续给药肿瘤生长仍然能得到抑制。
在临床前动物试验中,索拉非尼与紫杉醇、伊立替康、吉西他滨和顺铂等化疗药物联合应用时抗肿瘤作用明显增强,但毒副作用不增加。
与阿霉素联合应用时由于两者的血暴露浓度增加而需降低剂量。
3 Ⅰ期临床研究3.1 药代动力学研究Ⅰ期临床试验中考察了索拉非尼单剂和每日两次口服连续给药的药代动力学。
索拉非尼口服的平均相对生物利用度为38%～49%,平均终末消除半衰期为24～48小时,高脂饮食可使索拉非尼的吸收降低29%。
单剂400m g给药后的平均最大浓度为1.67～2.13m g/L,中位达峰时间为4～8小时; 400m g每日两次给药7天后达血药稳态浓度,稳态血药峰浓度为7.7m g/L。
索拉非尼与血浆蛋白结合率达99.5%。
索拉非尼主要在肝脏经氧化和葡萄糖苷酸化代谢,分别由CYP-3A4和UGT1A9催化。
索拉非尼的代谢产物有多个,包括5个氧化产物和2个糖苷化物。
在达稳态浓度后,血循环中索拉非尼主要以原形存在,占70%～85%,代谢产物M2占16.7%,M4占1%,M7占0.5%。
索拉非尼在不同病人间的药代动力学有显著差异,不能用年龄、性别、体重来解释。
但尽管如此,在给定的剂量条件下,索拉非尼的副作用与其血浆浓度暴露程度无明显相关性。
Child Pugh A和B级肝功能异常以及轻和中度肾功能损害对索拉非尼的药代动力学无明显影响。
索拉非尼主要经粪便排泄占77%,尿液排泄占19%,其中粪便排出物中原药占给药剂量的50.7%[2]。
临床研究表明,索拉非尼与健择和奥沙利铂联合应用时不增加各自的暴露,但与阿霉素联合时,可使后者的AUC和峰浓度分别增加21%和34%,与CPT-11联合时,使后者的活性代谢产物SN38的暴露增加67%～120%。
3.2 最大耐受剂量和剂量限制性毒性4个Ⅰ期临床试验中,考察了索拉非尼100～800m g每日两次的耐受性。
结果发现,索拉非尼剂量为400m g或低于400m g每日两次时,耐受性良好。
当剂量达到600mg和800m g每日两次时,皮肤和胃肠道毒性明显增加。
800m g每日两次的剂量限制性毒性为Ⅲ度腹泻和疲乏,600m g每日两次时的剂量限制性毒性为Ⅲ度皮疹。
大多数接受600～800 m g每日两次的病人最终由于不良反应而减量至400m g。
因此,索拉非尼口服的最大耐受剂量为400m g,每日两次。
3.3 药代动力学和安全性当剂量超过400m g每日两次时,AUC的增加与剂量增加不成比例。
在给定剂量条件下,尽管不同病人之间的系统暴露量有很大差异,但稳态AUC 水平和安全性之间无任何关联性。
4 在肾细胞癌中的临床研究4.1 单药在一项随机非连续性的Ⅱ临床试验初步观察到,索拉非尼治疗肾细胞癌有显著的疗效[3]。
该研究中202例晚期肾细胞癌先接受了12周的索拉非尼诱导治疗,剂量为400mg每日两次。
65例肿瘤稳定者(缩小或增大均未超过25%)再接受随机分组,其中32例继续接受索拉非尼,33例接受安慰剂治疗。
另外79例肿瘤缩小≥25%的患者继续服用索拉非尼, 58例肿瘤进展(增大≥25%)者退出研究。
研究的终点观察指标为考察这65例患者在随机分组后在第12周时疾病无进展生存的比例。
结果显示,在随机分组后的第12周,索拉非尼组和安慰剂组疾病无进展患者的比例分别为50%和18%(P=0.0087)。
索拉非尼治疗组的疾病无进展生存期为163天,而安慰剂组只有41天,P=0.0001。
索拉非尼较安慰剂组显著延长了无进展生存期。
这一结果在随后的随机对照的大规模Ⅲ期临床试验中得到了进一步的证实。