妊娠期肝内胆汁淤积症

妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregancy,ICP)，它以妊娠期出现搔痒及黄疸为特点，早产率及围产儿死亡率高，其发病与雌激素有密切关系，现已广泛地引起临床的重视。

概述早在1883年Ahlfeld首次报道一种发生于妊娠晚期而已在以后的妊娠中有复胆汁淤积症发倾向的一种黄疸。

直至1954年(Svanborg)及1955年〔Thorling〕进行了组织病理学。

牛物化学及症状学的研究并作了较详细的阐述后，有不少学者对ICP的流行病学及诊断学作了深入探讨，1976年Reid明确提出ICp对母体虽无严重危害，但对围产儿却有不良影响，近年来不少专家正致力于ICP的早期诊断及处理方面的研究。

关于ICP历史上曾用过不少名称，从对ICP的命名也反映了对它的认识过程。

为开始是从同一个患者每次妊娠时发生黄疸而发现本病，命名为妊娠期复发性黄疸〔recurrent jaundice of pregnancy〕，后来又因其仅发生于妊娠期，且仅表现为良性过程，而又称为特发性妊娠期黄疸〔idopathiCjaundice of pregnancy〕，60年代以后，根据ICP的病理特征而改称为产科胆汁淤积症〔obstetric，cholestasis〕。

1960年Hammerli 首次提出用ICP命名，70年代以后，绝大多数学者在文献中普遍采用ICP为病名，以与其他胆汁淤积症相区别。

在我国，1964年胡宏远等首次报道一例妊娠期复发性黄疽症，以后又有陆续个案报道，致184年吴味辛对孟庆地区及1985年戴钟某对上海地区的ICP作了较为详细的报道后，国内报告者日多。

ICP是一种重要的妊娠期并发症，它以妊娠期出现瘙痒和黄疸为特点，早产率和围产儿死亡率高，其发病与雌激素和遗传有密切关系。

ICP的临床表现为妊娠中晚期出现瘙痒，或瘙痒与黄疸同时共存，分娩后迅速消失。

ICP对妊娠预后的影响主要有：早产，胎儿窘迫，产后出血，产科并发症等。

发病机制近20年来很多学者致力于ICp的发病机制研究。

目前其确切的发病机制尚未十分明确，但是根据大量的流计病学调查。

临床观察及实验事工作研究，可以认为其发病与雌激素及遗传等同索女密切关系。

〔－〕雌激素与ICP的关系1、流行病学证据在临床上根据流行病学的观点有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发icp的原因，现列举如下：icP多发生干妊娠的晚期，正值雌激素分泌的高峰期；ICP在双胎中发生率较单胎中明显增高，约5～6倍；应用含雌激素及孕激素的避孕药物妇女中发生胆汁淤积的表现与ICP的症状十分相似；应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP再次妊娠时复发率较一般的更高；实验室研究不少学会研究雌激素对动物胆汁分泌过程的影响，在对各种动物中发生胆汁淤积的研究，用雌激素后发生的变化则以鼠与人最为相似，因之选用鼠作为动物模型。

胆汁分泌过程，包括肝细胞内胆盐的生成，向肝细胞浆膜转运、排入肝小管，还牵涉到肝窦状隙膜向肝小管内运转的过程；由于其过程复杂，20多年来，科研工作者已发表了大量文献。

根据Vore及Reyes的总结，对雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径：胆树的渗透性增加1969年Forker首先报告雌激素可导致胆汁流量和有机阴离子的排出减少，他提出除了转运减少外并有逆向弥散增加，不少学者曾支持这种观点；1987年Joeochb长时间用雌激素造成渗透性增加，但他认为这种变化可能是胆汁淤积的继发变化。

因此胆汁流量减少应该是细胞异常的结果。

钠、钾一三磷酸腺苷酶活性下降胆盐在经肝细胞传运的过程中，首先是经肝窦间隙依靠钢高于依赖性载体的转运入肝细胞，然后在肝细胞内易位转运，结构图以非离子依赖性载体传递入肝小管；存雌激素的影响下，窦状隙区域受影响，胆汁流量降低，胆盐转运受到阻碍。

膜的流动性下降细胞膜是一种双层脂质的相嵌性液态结构，具有流动什，对鼠用大是雌激素后，血中胆固醇水平明显降低，同时，细胞的低密度脂蛋白受体增加而血浆脂蛋白的消除率增加。

肝的胆固醇摄入增加导致浆细胞膜的胆固醇酯的增加，由于内细胞膜成分的改变，流动性下降，使阴盐的通过发生障碍。

；有不少研究认为膜的改变主要还在窦状隙区域内。

雌激素代谢产物自然的雌激素通过16羟基化后代谢成雌三醇、16羟基雌酮、2羟基雌酮和2甲基雌酮，其中雌三醇有3硫雌三醒、3葡萄搪醛酸雌三醇。

3一流一16一葡萄糖醛酸雌三醇以及16一葡萄糖醛酸雌一醉。

Vre等曾对鼠静脉注射D环葡萄糖醛酸〔如16和17葡萄糖醛酸〕雌二醇、雌二醇及快雌醇，受试鼠立即产生明显的可逆的胆酸淤积，其程度与量大小有关。

但如给以A环〔如3一葡萄糖醛酸〕类雌激素，则使胆汁分泌增加。

至于其机理则尚未明确。

Vre等认为可能这与共收受体有关。

因D环葡萄糖醛酸雌激素与醛酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物。

妊娠期产生大量雌激素，其代谢产物必然增加，D环葡萄糖醛酸雌激素对能导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积，但这些妇女对此也比较敏感。

这些问题仍然有待于今后的解释。

肝的雌激素受体以及蛋白合成对肝的雌激素受体介绍已经很多，它在分泌件蛋白合成方面起中介作用，例如，在细胞色素P450及低密度脂蛋白受体合成方面就和雌激素有关。

所以人们可以推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成的减少。

但也有实验在先于快雌醉后，用14～C胆酸盐测肝浆膜的胆酸转运，醛酸转运载体的亲和力及数量均未减少。

雌激素还影响细胞内结合蛋白的有机阴离子的易位。

分泌小泡至胆小管区域的运行等；所以雌激素对肝内雌激素受体和肝内蛋白合成的作用有待于更新的实验手段加以说明。

流行病学与遗传学问题发病率ICP在各个国家的发病率有很大差异，北欧的瑞典、芬兰、南美的智利、玻利维亚是高发地区，瑞典为2．8％～4．2％，其中妊娠瘙痒为1．6％～3．2％，妊娠合并肝内胆汁淤积为1．2％。

智利的发病率最高，妊娠瘙痒高达13．2％，妊娠合并肝内胆汁淤积发生率为2．4％。

Reyes发现智利的Araucanian印第安混血种人的ICP 发生率最高，妊娠瘙痒高达22．l％，妊娠合并胆汁淤积性黄疽高达5．5％。

提示了此病的发生与种族因素及遗传学有关。

我国重庆、上海等地区的发生率亦高，这是一个值得注意的问题。

家族性不少文献报导ICP有家族性发生的倾向。

1965年Hcfzbch报告1例典型的家族性ICP病例，患者第一，二，三次妊娠均有严重瘙痒，第四胎为ICP，产后恢复正常，但在服用避孕药norethindrone及mestranol后黄疽重视，停药20天后消退，患者母亲6次妊娠均有瘙痒，其姊2次妊娠亦均有黄疽，分娩后消退。

1976年DePagier报道一个家族四代133名成员中，有4例发生ICP有9例在孕期出现病痒或黄疽，有2例在口服避孕药后出现瘙痒。

1983年又对一个五代50人容易发生ICP的家族中的三代18岁以上的男性和女性作了详细研究，对其中临床上有迹象的对象〔包括男性〕进行口服固醇类激素激惹试验和组织相容性试验，结果说明ICP的亲代遗传是按照孟德尔优势遗传的模式进行的。

因此Holzbach认为本症确有遗传的特点，家族中的男性可以是携带者，其表型是被抑制的。

基因研究出于对ICP有遗传可能的考虑，1996年Mella报告以DNA扩增方法研究智利的26名无血缘关系的复发性黄疽及30名无血缘关系的正常孕妇，发现在HLA－DPB10412等位基因上，ICP组的出现频率〔69％〕高于正常妊娠组〔43％〕，不过无统计学差异。

虽然本研究没有十分明确的结论，但从遗传学方面已开了以分子生物学水平研究本病的先河。

病理变化光镜检查肝结构完整，肝细胞无明显炎症或变性表现，仅在肝小叶中央区有些胆小管内可见胆检，胆小管直径正常或有轻度扩张。

小叶中央区的肝细胞含有色素，并可见嗜碱性的颗粒聚集。

由于病变不明显有时可被忽略。

电镜检查细胞一般结构完整，线粒体大小、电子密度及其分布均正常，粗面内质网、核糖体及糖原的外形和分布亦属正常；光滑内质两轻度扩张，其主要病理表现在肝细胞的胆管极，溶酶体数量轻度增加，围绕毛细管的外胞浆区增宽，毛细胆管有不同程度的扩张，微绒毛扭曲、水肿或消失。

管腔内充满颗粒状的致密电子物质〔可能为胆汁〕。

临床表现ICP在妊娠中、晚期出现瘙痒，或瘙痒与黄疽同时共存，分娩后迅速消失。

瘙痒瘙痒往往是首先出现的症状，常起于28～32周，但亦有早至妊娠12周者。

戴钟英等报道的250例中，除去开始时间不详的6．4％以外，瘙痒起始于早期妊娠〔孕12周以前〕中期妊娠〔l妊娠期肝内胆汁淤积症－2周〕及晚期妊娠〔28～40周〕者各占1．2％23．2％及69．2％。

瘙痒程度亦各有不同，可以从轻度偶然的直到严重的全身瘙痒，个别甚至发展到无法入眠而需终止妊娠。

手掌和脚掌是瘙痒的常见部位，瘙痒都持续至分娩，大多数在分娩后2天消失，少数名1周左右消失，持续至2周以上者罕见。

黄疸瘙痒发生后的数日至数周内〔平均为2周〕部分患者出现黄疽，在文献中ICP的黄疸发生率15％～60％，吴味辛报告为55.4％，戴钟英报告为15％。

黄疸程度一般轻度，有时仅角膜轻度参染。

黄殖持续至分娩后数日内消退，个别可持续走产后1月以上；在将发生黄值的前后，患者尿色变深，粪便色变浅。

其他症状发生呕吐、乏力、胃纳不佳等症状者极少。

实验室检查SALT和SAST大多数ICP患者的SALT和SAST均有轻度升高，吴味辛报道的134例中测定SAIT的111例，异常者81例，平均为121U；戴钟某报告的250仅中均作SALT检查，升高者〔＞4OU，赖氏法〕216例〔86，4%〕，平均在101.6U，其中超过200U 者较少，Riszkowiski报告的43例中单纯ICP 29例，其SALT及SAST平均各为14lU及69U，ICP合并尿路感染者15例，SALT及SAST平均各为149U和73L。

根据多数学者意见，SALT较SAST更为敏感。

胆红素在早期文献中，ICP患者的血清胆红素水平明显升高，1966年Haemmerh报告29例血清胆红素水平均有升高，总胆红素最高者达137umol/L，直接胆红素也达85．5umol/L；1968年Roszkowski报告的43例，血清总胆红素平均为30．78unol/L，直接胆红素为22．2umol/L。

但在晚期对ICP的研究中，胆红素升高者无如此之多，如吴味辛报告中作胆红素测定者1门问，总胆红素升高者66例，其中单纯瘙痒者11例，兼有黄疸者55例，平均为37.45umol/L〔18．47～218．88umol／L〕；一分钟胆红素测定的89例中，升高者59例，其中单纯瘙痒各8例，兼有黄疸者5l例，平均为16．9 3umol／L〔4．62～52．33pnol/L〕。