2015年 肺癌转化性研究热点进展
肺癌转移机制研究进展
转 移 的预测 指 标 。 近期 研 究 表 明 ＳＣＬＣ和 ＮＳＣＬＣ 均 表达 糖蛋 白 ｐｒｏｍｉｎｉｎ一１（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｍｉｎｉｎ一１， ＣＤ１３３），对 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 和 转 移 有 重 要 作 用 。 Ｌｅｖｉｎａ等 通 过 药 物 筛 选 出 肺 癌 干 细 胞 ，表 达 ＣＤ１３３、ＣＤ１１７、ＳＳＥＡ一３、ＴＲＡ１—８１、Ｏｃｔ一４与 核 Ｂ— ｃａｔｅｎｉｎ，但不表 达分 化标 志物 细胞角 蛋 白 ８／１８。这些 细胞表 现 出克隆成 球 能力 、自我更新 能力 和多 向分 化 潜 能 。为 了 比较肺 癌 干细胞 与肺癌 细胞 转移潜 能 ，研 究 者分 别将 ５×１０ 的 Ｈ４６０细胞 和 同等 数量 的肺 癌 ＣＳＣ细 胞尾 静 脉 接种 人 ＳＣＩＤ小 鼠。接 种 ６０天后 牺 牲 动物 并在 肺部 观察 到转移 结节 。Ｈ４６０细胞 和肺 癌 ＣＳＣ细 胞在 形 成肺 部 转 移灶 能 力 有 显 着差 异 。５只 动物 中 ，Ｈ４６０接种 裸 鼠有 ３只发生转 移 ，转移 灶 分别 为 １和 ３个 ，而肺 癌 ＣＳＣ接种 裸 鼠 ５只均 发 生转 移 ， 转 移灶 分 别 为 ３６、４７、５８、１７３和 １９４个 ，表 明肺 癌 干 细胞 比普通 肺癌 细胞 具有 更 高 的 转移 潜 能 ，因此 ，寻 找针对 肺癌 干细 胞 的治 疗 策 略将 对 抑 制 肺 癌 转移 产 生 重 要 影 响 。
· 稿 别 关 注 ·
肺 癌 转 移 机 制 研 究 进 展
癌 转 移 概 述 肺 癌 是起 源 于 支气 管 上 皮 的人类 发生 率 和病 死 率 均较 高 的 恶 性 疾 病 之 一 。其 中 ，非 小 细 胞 肺 癌 （ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）占 ８０％ ，其 ５年 生存 率 为 １５％ ，而 小细 胞肺 癌 （ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ， ＳＣＬＣ）占 １５％ ～２０％ ，其 恶性 程 度 较 高 ，往往 发现 时 已经恶 化甚 至转移 。肺癌病 人 中仅有 １６％ 能在 早 期得 到 诊断 ，肺癌 转移 是治疗 失败 和病人 死 亡 的主要 原 因 。肺癌 晚 期 可 出现 各 个 不 同 脏 器 的转 移 ，可 引 起 相 应 的症 状 ，常 给 病 人 带 来 极 大 的痛 苦 甚 至 威 胁 到 生 命 。 临床 最 常见 的转 移 有 肺 癌 脑 转 移 、肺 癌 骨 转 移 等 。肺 癌 的 复 发 和 转 移 是 具 有 多 重 步 骤 的 复 杂 过 程 ，它 涉 及 肿 瘤 细 胞 间 黏 附 作 用 降 低 、肿 瘤 细 胞 外 基 质 的 降解 、肿 瘤 细 胞 侵 袭 能 力 的 增 强 、肿 瘤 新 生 血 管 的生 成 等 多 种 细 胞 生 物 学 行 为 ，这 些 不 同 的改 变 与 相 关 基 因 调 控 ，分 子 信 号 通 路 异 常 等 有 关 。本 文将 从 肺 癌 干 细 胞 、肺 癌 转 移 相 关 基 因 、分 子 及 信 号 通 路 和肺 癌 特 异 性 转 移 等 方 面 介 绍 近 年 肺 癌 转 移 的 研 究 进 展 。 二 、肺癌 干 细胞 与肺癌 转移 目前 普遍 认 为 肺 癌组 织 中包 含 有 不 同侵 袭 和转 移 能力 的亚 细 胞 群 。肿 瘤 干 细 胞 （ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ， ＣＳＣｓ）在 肺 癌 转 移 中 起 到 了重 要 作 用 。肿 瘤 干 细 胞 具有 自我更新 ，无 限增 殖 和分 化 潜 能 ，具 有形 成 肿 瘤 的能力 并能够 维持 肿瘤 的生 长甚 至引起 肿瘤 的 复发 。 早 在 ３０年 前 肺 癌 干 细 胞 被 提 出 ，从 肺 腺 癌 或 ＳＣＬＣ 病 人 的临床 标 本 中提取 的细 胞 只有 １．５％ 的细 胞 是 具有 形 成克 隆球 的能力 干细胞 。 来 源于 ＮＳＣＬＣ病 人 的 ＣＤ１３３ 干 细胞 比普 通 肿 瘤 细胞 具有 ４～６倍 的 克 隆成 球 能 力 ，并 在裸 鼠 中更 易 成瘤 。ＣＤ４４被 认 为 与 淋 巴转 移 相 关 ，可作 为 淋 巴
2015美国ASCO年会研究摘要讲解
一.关于阿法替尼的临床试验LUX-Lung 8总生存研究结果[ASCO2015]首个前瞻性TKI比较的晚期肺鳞癌研究，阿法替尼OS更优芝加哥当地时间5月31日上午8点30分，ASCO非小细胞肺癌口头报告专场，研究者公布了LUX-Lung8的研究结果，该研究直接比较阿法替尼和厄洛替尼两种EGFR靶向药物在一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌（SCC）患者中的疗效和安全性，这是首个前瞻性TKI直接比较的晚期肺鳞癌研究。
（摘要号：8002）总生存期（OS）是本项随机化、III期头对头试验的关键次要终点，继2014年发表了主要终点无进展生存期（PFS）的积极结果后，对本终点也进行了分析。
结果显示，阿法替尼治疗可使死亡风险明显降低（19%），并使患者的中位生存期延长达7.9个月，超过厄洛替尼（6.8个月）；接受阿法替尼治疗一年后仍存活的患者数量要明显多于接受厄洛替尼治疗的患者（36.4% vs. 28.2%）。
PFS的更新分析确认，与厄洛替尼治疗组患者相比，阿法替尼治疗组患者的癌症进展率显著降低（19%）。
接受阿法替尼治疗组患者的癌症进展延缓，同时癌症相关性症状控制亦得到改善：与厄洛替尼治疗组患者相比，阿法替尼治疗组报告以下症状得到改善的患者比例更高，这些症状有：咳嗽（43.4 vs. 35.2%）、呼吸短促（51.3 vs. 44.1%）和总体健康/生活质量（35.7 vs. 28.3%）。
LUX-Lung 8 临床试验中国首席研究者、上海胸科医院肿瘤临床医学中心陆舜教授评论说：“肺鳞状细胞癌是一种公认难治的疾病，更多的治疗选择会使患者受益。
LUX-Lung 8 临床试验的结果非常令人鼓舞，因为它们说明了以ErbB受体为靶向治疗该疾病的临床意义。
国际指南将厄洛替尼作为肺鳞状细胞癌的二线治疗选择，阿法替尼的结果更胜一筹，表明阿法替尼可让该患者人群获益更多。
”阿法替尼和厄洛替尼治疗组的严重不良事件发生率相似（57.1 vs. 57.5%）。
肺癌免疫治疗研究进展
肺癌免疫治疗研究进展自20世纪初以来，癌症一直是医学界的一个主要研究领域。
与其他癌症相比，肺癌是最常见的一种。
据美国癌症协会报道，每年有将近230,000人被诊断出患有肺癌，而全球每年约有160万人死于该病。
治疗肺癌的方法很多，但免疫治疗是近年来备受关注的一种。
免疫治疗的原理是通过激活免疫系统来攻击癌细胞。
在癌症发展过程中，肿瘤细胞能够隐藏在人体免疫系统之外，不会被免疫系统攻击。
以前的治疗方法主要是通过化疗和放疗杀死癌细胞，但这些方法同时也杀死了健康的细胞。
肺癌免疫治疗研究的一个成功案例是2015年美国FDA批准的一种名为Pembrolizumab的药物。
这种药物通过抑制细胞膜上的一种叫做PD-1的蛋白，增强免疫系统对肿瘤的攻击。
PD-1是免疫细胞表面的一种抑制性蛋白，可以减弱免疫系统的攻击力。
Pembrolizumab通过抑制PD-1和PD-L1（一种与PD-1结合的蛋白）的结合，提高T细胞攻击癌细胞的能力。
这种药物成功的原因在于，它有效的破坏了肺癌细胞和免疫系统之间的沟通。
经过多年的研究和试验，科学家们发现，肺癌细胞具有很强的逃避免疫系统的能力。
通过减少PD-1和PD-L1蛋白的结合，Pembrolizumab药物为免疫系统的靶向治疗提供了新的可操作性。
这种药物不仅可以治疗肺癌，还可以治疗其他类型的癌症。
2018年，美国FDA又批准了一种PD-1抑制剂药物Atezolizumab。
这种药物与Pembrolizumab的作用机制相似，是一个针对PD-L1的单克隆抗体，可以增强免疫系统杀死癌细胞的能力。
通过检查患者的免疫系统中PD-L1的浓度，医生可以确定是否适合使用Atezolizumab。
除了PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，目前还有很多新的肺癌免疫治疗方法正在研究中。
例如，T细胞重塑治疗、癌症疫苗以及CAR-T细胞治疗等。
这些方法利用T细胞识别和攻击癌细胞的能力，为治疗肺癌提供了新的思路。
2015WHO肺癌分类
2015版WHO肺部肿瘤组织学分类变化与争议2015版的WHO肺癌分类方法中融入了更多肺癌的遗传学信息,重视了免疫组化与分子诊断对肺癌分类的重要性;从多学科角度重新分类,整合了外科、病理学、肿瘤学、分子生物学与放射学等各个领域的集体智慧。
病理分类的本意在于期望回答肺癌的本质。
然而没有任何一种分类可以囊括肺癌的所有特性,任何一版的分类也都就是阶段性的,需要接受时间的洗礼。
病理分类的生命力在于指导治疗与预后,而不就是病理学家专注于形态学的自娱自乐。
William D、Travis根据细胞起源提出把类癌、小细胞肺癌与大细胞神经内分泌统归入神经内分泌肿瘤,争议巨大,可能因为这样的归类似乎并未改变小细胞肺癌EP,IP的传统治疗方案;但Travis仍然力排众议,运用IARC协会的力量推行肺癌WHO新分类,就是希望新分类能与后续基于分子事件的临床试验更好的整合？其背后的用意、新版肺癌分类的生命周期,对肺癌精准医疗的推动作用,我们且拭目以待。
【主要变化概要】1、强调使用免疫组化IHC确定组织分型;2、重视肿瘤的分子分型,尤其对于晚期肺癌患者;3、参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类对小活检与细胞学标本制定专门的组织分类;4、参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型;5、严格限制了大细胞肺癌的诊断,只有手术大标本,没有明确的形态学与免疫表型的肿瘤才可分类为大细胞癌;将2014版大细胞癌中的多数亚型归于其她病理类型;6、鳞癌重新分类为角化型、非角化型与基底细胞样(需要IHC确定有鳞癌分化)3大亚型;7、根据细胞起源将神经内分泌肿瘤NET统归于一类;8、加入NUT癌(解释见下文)9、“硬化型血管瘤”更名为“硬化型肺泡细胞瘤”;10、“错构瘤”更名为“肺错构瘤”;11、间叶来源肿瘤新增“血管周围上皮样肿瘤PEComatous tumors”,包括3大亚型:1)淋巴管平滑肌瘤病;2)PEC瘤,良性(透明细胞肿瘤);3)PEC瘤,恶性;12、新增“肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排”;13、新增“肌上皮瘤与肌上皮癌版EWSR1重排”;14、强调WWTR1-CAMTA1融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤;15、淋巴来源肿瘤新增Erdheim–Chester综合症;16、将异位来源肿瘤,如生殖细胞瘤,肺内畸胎瘤,黑色素瘤,脑膜瘤归为一类。
肺癌治疗新技术的研究进展
肺癌治疗新技术的研究进展章节一：肺癌简介肺癌是一种恶性肿瘤，是全球范围内死亡率最高的肿瘤之一。
主要原因是吸烟、工作环境污染、PM2.5等外界因素导致肺部局部异常增殖，最终导致细胞突变，恶性生长。
尽管目前已经有许多经典的治疗方案和手段，但治愈率较低，容易复发和转移，给治疗带来很大挑战。
章节二：化疗方案化学疗法是肺癌治疗中应用最广的方法之一，通常与手术、放射疗法联合使用。
新一代的抗肿瘤药物采用更加精准的靶向治疗方法，具有更高的治疗效果和更少的副作用。
例如，EGFR抑制剂通过抑制表皮生长因子受体，有效阻断肿瘤细胞增殖，已成为目前治疗失效性肺腺癌的重要药物。
还有全球最先进的PD-1肿瘤免疫治疗药物，能够增强人体免疫系统对肿瘤的攻击和消灭作用。
章节三：手术治疗手术治疗是肺癌治疗的主要方法之一，适用于早期肺癌患者，其中最先进的技术为胸腔镜手术。
该技术允许医生通过小切口进入胸腔，减小手术损伤，同时具有更快的恢复期。
另外，通过肺叶切除再造技术可以拼接肺脏，从而保留肺功能，提高患者生活质量。
章节四：放疗方案放射疗法是利用放射线直接破坏肿瘤细胞的方法，通过不同的放疗方案和技术可以实现肿瘤的消灭和治愈。
如三维共束放射治疗可以精确定位肿瘤位置和形状，通过精密计算确定最有益的照射方案，提高治疗效果和安全性。
此外，随着放疗技术的不断创新，强子治疗作为一种高精度、高能量治疗方案也已广泛应用于肺癌治疗领域中。
章节五：基因组学随着生物技术的发展，基因组学技术已应用于肺癌研究中。
肺癌病人的基因组可以通过先进的测序技术进行检测试验，为治疗方案的制定和实施提供基础数据。
例如，EGFR突变和ALK融合基因是肺癌中的两种特定基因变异类型，治疗可以根据这些基因变异类型和遗传指标做出精准的诊断和治疗方案。
结语：肺癌治疗的进展与创新在大量的研究和探索中得到了实现，新技术、新药物的出现为肺癌患者提供了更多的治疗选择和机会，同时给医生带来了更高的治愈期望。
肺癌治疗的新进展
肺癌治疗的新进展肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，每年有数百万人被这种疾病所影响。
长期以来，肺癌治疗一直是医学研究的热点之一，不断有新的进展和突破。
然而，肺癌仍然是一种难以治愈的疾病，死亡率很高，因此需要持续的研究和创新来提高治疗效果。
本文将介绍肺癌治疗的新进展，包括靶向治疗、免疫治疗和细胞治疗等方面。
靶向治疗传统的治疗方式主要是手术、化疗和放疗，这些方法不但存在副作用，而且对肿瘤细胞和正常细胞都有较大的损伤。
而靶向治疗是一种以特定目标为靶点的治疗方法，能够选择性地作用于癌细胞，从而达到有效的治疗效果，并且不会对正常细胞产生影响。
目前的靶向治疗主要是基于分子靶点的药物，根据癌细胞的特异性来选择不同的分子靶点药物。
其中，EGFR、ALK、ROS1、BRAF等在肺癌患者中高发率靶点成为了开发的热点。
EGFR抑制剂是目前最常用的靶向药物之一，主要是用于EGFR突变阳性的肺癌患者。
EGFR抑制剂能够抑制肿瘤细胞的生长，延长患者的存活期。
此外，ALK抑制剂和ROS1抑制剂能够有效地治疗ALK和ROS1突变阳性的肺癌患者，而BRAF和MEK抑制剂能够有效地治疗BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者。
这些靶向药物不仅能够有效地治疗肺癌，而且能够延长患者的生存期和提高治疗效果。
免疫治疗近年来，免疫治疗是肺癌治疗的一个新的研究热点，该种治疗方法能够激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而达到治疗效果。
免疫治疗主要是通过激活患者自身的免疫系统来识别、攻击和破坏肿瘤细胞。
其中，程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体Ligand1（PD-L1）是目前研究的热点。
PD-1位于T淋巴细胞表面，PD-L1是肿瘤细胞表面的分子。
当PD-L1结合PD-1时，肿瘤细胞就可以逃避免疫系统的攻击，免疫治疗可以通过阻断PD-1和PD-L1的结合来激活免疫系统，从而攻击和破坏肿瘤细胞。
目前，PD-L1抗体和PD-1抗体是研究的最前沿，已经获得了FDA的批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。
美国新研究发现,癌症扩散“总开关”
龙源期刊网
美国新研究发现，癌症扩散“总开关”
作者：李悦康
来源：《晚晴》2015年第09期
美国费城托马斯杰弗逊大学科学家首次确认了驱动癌细胞扩散的一种关键分子。
转移扩
散被认为是癌症的最后阶段。
此时，肿瘤细胞DNA发生突变，细胞有更高的移动性，能够进入血液，变得足够“粘”，能锚定在新位置，如骨骼、肺部、肝脏或其他器官，生长新肿瘤。
泌尿学教授卡伦·努森博士及其研究团队发现，名为“DNA-PKcs”的分子似乎是控制癌细胞扩散的“主开关”。
该分子是一种DNA修复激酶，作为许多DNA破碎片段的“胶水”，使本应正常自毁的细胞保持活性。
研究人员通过携带人类前列腺癌模型的小鼠进行实验，并对前列腺癌患者的232份样本分析发现，DNA-PKcs是导致前列腺癌转移的通路和信号的主调节器，其水平高低可以预测早期肿瘤或是否转移。
研究人员希望该研究结果有助于研发阻止前列腺肿瘤扩散的药物，最终能为治疗其他类型的癌症铺平道路。
聚焦2015CSCO陆舜教授：精准医学时代的肺癌治疗新进展
聚焦2015CSCO陆舜教授：精准医学时代的肺癌治疗新进展原创稿件讲者：上海胸科医院陆舜教授2012年《新英格兰医学杂志》上就提出这样一个概念，即“用最先进的分子特征谱，结合临床病理资料量体裁衣，设计针对每个患者的诊断、预后、治疗方案”。
2015年2月26日，美国国立卫生研究院（NIH）主任Francis Collins也在《新英格兰医学杂志》发文表示，聚焦肿瘤只是精准医学短期的目标，长远目标则是建立一个完善的知识体系，该体系可以应用于疾病与健康相关的方方面面。
美国总统奥巴马在讲话中进一步阐述了精准医学的计划，他表示精准医学应具备以下4个特征，即①精确（the right treatment）：准确的检测、准确地给药；②准时（at the right time）：症状前、婚前、孕前、植入前以及产前；③共享（give all of us access）：各机构共同参与，共同分享数据；④个体化（personalized information）：为每个患者量体裁衣，制定最优化的治疗方案。
在人类生命科学史上应该说是发生了2次意义重大的革命，第一次是DNA双螺旋结构的发现和人类基因组计划，第二次则是今天我们正在进行的精准医学，而精准医学的实现主要是由上述两项重大技术所驱动的，并且精准医学将是这两项技术的下一个重大突破。
精准医学的5个要素包括临床生物信息学、先进的测序技术和方法学、疾病特异性分子标记物的研究、高特异性靶向药物的开发，以及政策和法规的全方位支持。
临床生物信息学全基因组多态相关比较研究（GWAS）技术从很早就开始探索患者的易感性，而基因型和患病风险的关系也已经得到了很好的关联和证实。
肿瘤基因分型已经给我们很好的定义了在同一种组织类型中可能存在不同的肿瘤分子亚型，而表观遗传学的分析为我们进一步论证了肿瘤的一些变化。
更为重要的是结合临床生存的分析才是我们进行生物大数据分析的意义所在。
临床生物信息学是将基因组特征等大数据与疾病表型关联，生物信息学是研究成果从实验室走向临床的关键。
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---驱动基因或信号通路
张绪超
华南理工大学 临床医学中心 广东省医学科学院 & 广东省人民医院 广东省肺癌研究所 华南临床基因检测中心
内容
1. 时空异质性与驱动基因靶点分型
- 驱动基因、驱动变异
2. 研究与实践：多基因检测的应用 3. 分子分型的趋势：
- 通路 - 靶向治疗耐药机制
• Started Feb 2012, 74 gene panels analyzed by NGS
David.Planchard et al,
2012年2月至2014年9月经MTB会议回顾的536个病例 536 pts reviewed in MTB meeting from Feb, 2010 to Sept, 2014
– that >20% of the recorded mutations in the gene are inactivating
•Epi-Driver gene：epigenetic deregulation
– Criteria for distinguishing epigenetic changes that exert a selective growth advantage from those that do not (passenger epigenetic changes) have not yet been formulated.
Molecular Tumor Board（MTB）分子肿瘤专家组： 现实世界中的多学科团队
• 多重基因分型技术：
• 一代测序法：2012年之前共检测38个基 因面板
• NGS – Ion Torrent：共检测74个基因
• 特定病人采用FISH技术检测ALK, HER2, MET, FGFR1, ROS1及RET基因
David.Planchard et al,
• 108 selected exons from 38 genes analyzed by Sanger sequencing: • EGFR, KRAS, HER2,4, BRAF, PI3CA, PIK3R1, TP53, CDK4, CDKN2A, cKIT, PDGFRA, MET, FGFR2-4, FCGR2A,3A, FLT3, CTNNB1, GNAS, HRAS, NRAS, KDR, PDPK1, TOP1,2A, ERCC1, FBXW7, TSC2, PTEN, AKT1-3, MAP2K1-2, STK11, ALK
4. 免疫靶向治疗、预测标志物及机制
肿瘤的恶性特征（疾病机制）异质性
anti-PD1, anti-PDL1,…
Source: Dauglas Hanahan, Robert Winberg, 2011, Cell , Volume 144, Issue 5, Pages 646-674 (DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013)
有可用药靶点 Actionable Target
N = 344 (69%)
无可用药靶点 Actionable Target
N = 158 (31%)
可用药分子变异 Actionable Mol Ab
N (%)
ER2(FISH) 1 (1%)
现在定义： A broader biological definition of ‘cancer driver’ would be a cell-autonomous or non–cell-autonomous alteration that contributes to tumor evolution at any stage—including initiation, progression, metastasis and resistance to therapy—by promoting a variety of functions including proliferation, survival, invasion, or immune evasion.
•Bert Vogelstein et al. Cancer Genome Landscapes. 1546 (2013); 339 Science •S. Thiagalingam et al., Nat. Genet. 13, 343 (1996)
What is “Actionable” target?
• 存在主干和分枝驱动基因 • 分子异质性较强的患者相对容易复发
Elza C. de Bruin, et al. Science 10 October 2014: 251-256. Jianjun Zhang, et al. Science 10 October 2014: 256-259.
EGFR三代药物靶向治疗耐药异质性
• MTB包括：临床医生、病理学家、生物信息学 家、分子生物学家
• 讨论问题： • 变异频率及技术真实性？ • 是否有功能，作为靶点？ • 是否存在专用靶向治疗方案？ • 具体该如何向病人提供相应的治疗方案？
• 自2010年起，每月召开一次 (MTB)会议，专 门针对潜在致病因素为分子变异的非小细胞 肺癌晚期病人
肿瘤的“细胞”异质性
• 不同肿瘤微环境：
– 原发灶 – 浸润灶 – 转移灶
• 细胞异质性：
– 肿瘤细胞 – 基质细胞 – 免疫炎症细胞 – 内皮细胞 – ……
Cell, 2011,144:646
肿瘤的“分子”异质性与“分枝进化”
63%-69%的分子变异是瘤内区域异质性的分布
Gerlinger et al. 2012 , NEJM
国外最前沿相关研究 ： TRACERx
概念：驱动基因、驱动变异、可作用靶点、
分子靶点分型
What is a cancer driver?
经典定义： Typically denotes a genetic event associated with tumor initiation or progression.
- CAGC
Output Highlights The Definition of Actionable – “Level 1”
Clinically actionable alterations that impact point-of-care decisions. Practicing physicians should order this set of assays for each patient as part of delivering standard of evidence-based care. Alterations…
Take an action against the target in cancer !!!
• Treatment (druggable) / Prognosis / Diagnosis • Routine daily practice (comprehensive center vs
community oncology clinic) / Late clinical trial / Early clinical trial • Regulation-based / Guideline-based / If conflict between
• 主要驱动基因分型：可作用靶点的分子分型 • 耐药的克隆性进化（Darwinian selection） • 疾病转移机制及对策 • 免疫治疗等的预测标志物 •…
瘤内抑制性与mTOR抑制剂耐药的亚克隆
Gerlinger et al. 2012 , NEJM
敏感病灶部分 耐药病灶部分
肺癌瘤内异质性 进化实例
10 dead before MTB 10位病人MTB成立前已经去世
2 no primary lung K 2位病人无肺部原发病灶
20 lost follow‐up 20位病人随访信息丢失
2 started oriented trt 2位病人接受了oriented治疗
502位III/IV期非小细胞肺癌病人 502 Stage III/IV NSCLC pts
…in NCCN / ASCO guidelines.
…included in a pharmaceutical package insert.
…associated with FDA-approved indications.
…predictive of prognosis or response.
耐药分子异质性 • FGFR融合 • MET扩增 • HER2扩增 • BRAF突变 •…
• T790M+ C797S •…
主干基因 vs分枝进化基因 • 可作用靶点分型 • 耐药相关克隆的达尔文进化
T. A. Yap, M. Gerlinger, P. A. Futreal, L. Pusztai, C. Swanton, Intratumor heterogeneity: Seeing the wood for the trees. Sci. Transl. Med. 4, 127ps10 (2012).
Space
时空进化连续性：细胞、基因/基因组变异的异质性
• 个体间异质性 • 瘤灶内异质性 • 瘤灶间异质性 • 转移灶内异质性
Time
Bert Vogelstein et al. Cancer Genome Landscapes. 1546 (2013); 339 Science
肿瘤异质性的临床意义
•Mut-Driver gene：containing driver mutation
– oncogene, we simply require that >20% of the recorded mutations in the gene are at recurrent positions and are missense