脓毒症与免疫
重视对脓毒症免疫状态的监测与评估
重视对脓毒症免疫状态的监测与评估脓毒症是一种失控的、持久性炎症反应，是由感染因素诱发的全身性炎性反应综合征(SIRS)。
基于这种认识，人们应用大量抗炎措施治疗脓毒症，虽然在动物实验中取得了一定的疗效，但是临床应用并没有收到明显的效果。
失败的原因是多方面的，但主要原因是动物模型并不能完全反映临床病情改变，人们对于机体复杂的炎症与免疫反应本质认识不足。
近年来，脓毒症免疫障碍机制的研究日益受到关注，其状态与脓毒症的发展及转归息息相关。
在脓毒症的发生与发展过程中，机体的免疫状态并不是一成不变的。
在受到严重创伤打击后，机体可能开始处于一种免疫激活状态，而随着病情的进一步发展，可能进入免疫抑制状态，也可能自始至终机体就处于免疫紊乱状态。
因此，阐明引起脓毒症免疫功能障碍的发病机制，进而明确机体所处的免疫状态，可能为脓毒症的早期诊断和合理防治提供新思路。
1 免疫状态监测的重要性感染依然是创伤、烧伤、大手术后常见并发症，在1CU中大部分急危重症患者发生感染与继发性免疫缺陷密切相关。
事实上，感染进一步发展可导致脓毒症甚至脓毒性休克，使患者的死亡率明显增加。
正常情况下，机体免疫系统保持着高效和平衡，但是在发生严重脓毒症或脓毒性休克时，必然出现免疫功能严重紊乱。
严重创伤、大手术或心肌梗死等可导致暂时性器官功能障碍甚至衰竭。
但在很多情况下，由于监护仪器可动态监测多项重要生命器官的功能改变，故多数患者经过积极处理得以生存。
在发生严重的器官功能障碍或衰竭时，我们有多种方案可支持、纠正或替代这些失常的功能。
然而，尽管免疫功能紊乱在脓毒症和多器官功能障碍综合征(MODS)损害中占有重要的地位，但其作用在很长一段时间内却被忽视。
与其他器官衰竭一样，尤其是脓毒症时出现免疫功能紊乱对于ICU患者的生存产生极其有害的影响。
如严重创伤等多种急危重症那样，导管监测或气管插管也可使患者天然屏障遭受破坏，进而明显增加了侵入性感染的可能性。
此外，应激、炎症、病原体和年龄等因素同样也可以抑制天然及继发性免疫反应，因此应提前预防此类感染的发生。
脓毒症免疫治疗的研究现状
·３７·
导师论坛 （脓毒症诊疗进展专题）
脓毒症免疫治疗的研 于 脓 毒 症 病 理 机 制 的 深 入 研 究，免 疫 抑制被认为是脓毒症病理机制的中心环节之一。目前，多项基于增 强免疫功能的药物临床研究初步表明免疫治疗将会为脓毒症治疗带 来新的曙光。文章从固有免疫抑制和适应性免疫抑制以及免疫调理 联合抗炎等方面介绍脓毒症的治疗。 ［关键词］ 脓毒症；免疫治疗；免疫抑制 ［中图分类号］ Ｒ６３１ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ １００８８１９９（２０１９）０１００３７０６ ［ＤＯＩ］ １０．１６５７１／ｊ．ｃｎｋｉ．１００８８１９９．２０１９．０１．００９
基金项目：广东省自然科学基金（２０１６Ａ０３０３１３２６９）；高校基本科研业务费专项基金（１５ｙｋｐｙ１４） 作者单位：５１００８０广州，中山大学附属第一医院重症医学科
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医学研究生学报 ２０１９年 １月 第 ３２卷 第 １期 ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ，２０１９
Ｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓｏｆｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｓｅｐｓｉｓ
ＷＵＪｉａｎｆｅｎｇ，ＰＥＩＦｅｉ （ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｕｎＹａｔｓｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００８０， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ）
随后，有研究又发现 ＩＦＮγ还可用于治疗脓毒症患者。１９９７年，Ｄｏｃｋｅ等［８］首先在体外实验中发现 ＩＦＮγ 作用于经 ＬＰＳ刺激的单核细胞可以增加肿瘤坏死因子 α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ，ＴＮＦα）的分泌增加和 ｍＨＬＡＤＲ表达的升高。近年来，一项随机、双盲、安慰剂对照的研究旨在观察 ＩＦＮγ和粒细胞巨噬细胞集落 刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＧＭＣＳＦ）在治疗脓毒症中的疗效［９］，结果发现在 访视点 ２，安慰剂组志愿者循环中促炎因子 ＴＮＦα和抗炎因子白细胞介素１０（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１０，ＩＬ１０）的浓度 分别下降了 ６０％和 ３９％，与对照组相比，ＩＦＮγ组在第 ７天访视期间的 ＴＮＦα浓度未显着减弱，而 ＩＬ１０却 下降的更加显著。此外，ＩＦＮγ组志愿者外周血中单核细胞表面 ｍＨＬＡＤＲ的表达也相应的从治疗前的 ８３％ 升高到 ９８％。可见，ＩＦＮγ可以通过刺激免疫细胞生成促炎因子，增强单核细胞的抗原提呈功能来逆转脓毒 症中的免疫麻痹。尽管如此，目前的研究只能初步证明 ＩＦＮγ可能会在脓毒症免疫抑制的治疗中有较好的 疗效，仍需要更多的临床研究来证实其疗效。 １．２ 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａ ｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ，ＧＭＣＳＦ）是一种具有免疫刺激作用的生长因子，最初的研究认为它可以通过刺激骨髓前体细胞 向粒细胞和巨噬细胞分化并形成集落。后来发现 ＧＭＣＳＦ是一个多功能的细胞因子，可以通过诱导中性粒 细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞的增殖和分化而发挥免疫调节作用［５］。
脓毒症是什么？脓毒症的常见症状与病因
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脓毒症是什么？脓毒症的常见症状与病因
导语：脓毒症是一种全身性的炎症疾病，脓毒症的病因就是细菌感染，免疫功能紊乱，最常见的症状是高热，寒战而且发病比较急，心率加快，昏迷，肝脾
脓毒症是一种全身性的炎症疾病，脓毒症的病因就是细菌感染，免疫功能紊乱，最常见的症状是高热，寒战而且发病比较急，心率加快，昏迷，肝脾大，及时治疗避免出现休克。
一、常见症状
1.寒战，高热，或低热，起病急发展快。
2.神智淡漠或烦躁，昏迷。
3.心率快，脉搏细数，呼吸急促或困难。
4.肝脾大。
5.休克，G+菌脓毒症发生休克晚，四肢较温暖。
G-菌脓毒症休克早，持续时间长，四肢厥冷。
二、病因
1、细菌内毒素(20%)：
细菌的内毒素可以诱发脓毒症，脓毒症病理生理过程中出现的失控的炎性反应、免疫功能紊乱、高代谢状态及多器官功能损害均可由内毒素直接或间接触发。
2、炎症介质(10%)：
脓毒症中感染因素激活机体单核巨噬细胞系统及其他炎症反应细胞，产生并释放大量炎性介质所致。
脓毒症时，内源性炎性介质，包括血管活性物质、细胞因子、趋化因子、氧自由基、急性期反应物质、生物活性脂质、血浆酶系统产物及血纤维蛋白溶解途径等相互作用形成网络效应并引起全身各系统、器官的广泛损伤。
同时某些细胞因子，
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脓毒症急性肾损伤与免疫功能的相关性研究
SAKI是以脓毒症患者肾功能急剧下降为临床表现，以肾内血液再分布及急性肾小管坏死为主要病理改变的一组常见的综合征。目前认为SAKI是一个连续性的发病过程，在早期以肾内皮质、髓质血液再分布导致的相对灌注不足以及能量代谢利用障碍为主[45] 此后以炎性损伤导致的肾小管上皮细胞损伤、凋亡为主要机制。
脓毒症患者记录感染部位及感染病原体，并进一步分为脓毒症组、严重脓毒症组、脓毒性休克组及多器官功能障碍组。记录患者血气氧合指数最低值、机械通气时间、日最大液体平衡量、休克和弥散性血管内凝血DIC发生率。
肾功方面 取患者本次感染发病前最近1次血肌酐Scr数值为基线数值，若无既往数据则取本次发病后第一次Scr数值。记录患者治疗期间Scr最高值及ScrScr最高值Scr基线数值。根据患者Scr、尿量最少值按mLkgh计算明确是否合并SAKI及SAKI分期情况。mLmin，有CKD者eGFR通过肾脏病饮食改良校正公式MDRD校正公式计算得出，并分别记录患者eGFR基线数值及最低值即Scr最高值时对应的eGFR值。合并SAKI者，记录患者在确诊为脓毒症当日至出现SAKI及发展至SAKI最严重期的天数，计算Scr及eGFReGFR基线数值eGFR最低值。需肾脏替代治疗RRT者记录治疗方式及天数。
1资料与方法
11一般资料
北京协和医院急诊监护室EICU2016年1月至2016年9月期间收治的成人感染患者。排除标准 年龄18岁 发病前接受肾脏替代治疗 终末期肾病 入院后存活不足48 h 自动放弃治疗或失访患者。
12研究方法
回顾性分析108例成人感染患者的临床资料，入选其中91例符合2016年国际脓毒症指南标准的脓毒症病例。根据患者是否合并有SID分为免疫缺陷组46例和对照组45例 并根据2016年改善全球肾脏病预后组织KDIGO指南的诊断标准及分期，每组患者进一步分为非SAKI组、KDIGO1期组、KDIGO2期组、KDIGO3期组。
营养代谢分子发挥脓毒症营养治疗和免疫调节作用的研究进展
营养代谢分子发挥脓毒症营养治疗和免疫调节作用的研究进展脓毒症是宿主对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。
脓毒症具有高发病率和高病死率的特点，是全球危重症患者的主要死亡病因之一。
虽然早期炎性因子"风暴"导致器官损伤，后期免疫抑制与预后不良紧密相关，但是炎性因子抗体疗法及静脉注射免疫球蛋白等并未能显著降低脓毒症病死率。
2020年"拯救脓毒症运动"儿童脓毒性休克国际指南提出：细胞能量耗竭是诸多脓毒症治疗方式失败的潜在原因，脓毒症代谢治疗（营养治疗和免疫干预）是必要的。
现就营养代谢分子在脓毒症营养治疗和免疫调节方面的最新研究进展进行综述，以期为脓毒症辅助代谢治疗提供新思路。
1 脓毒症与免疫细胞代谢异常脓毒症发生发展伴随机体代谢紊乱，最终导致器官功能障碍。
近五年来，脓毒症免疫代谢备受关注，改善免疫细胞代谢紊乱有望为治疗脓毒症带来新的希望。
1.1 脓毒症代谢紊乱与器官功能障碍：脓毒症早期应激激素和促炎因子诱导糖异生及胰岛素抵抗，表现为应激性高血糖；随后，糖酵解、肝糖原分解和脂解作用增强，脂肪酸氧化增强，肌肉组织蛋白质分解，出现恶病质倾向；最终，多器官功能障碍时，细胞代谢表现为适应性速率减慢。
1.2 脓毒症免疫细胞内代谢紊乱与免疫功能失调：抗炎与促炎反应在脓毒症进展中同时存在，免疫细胞代谢途径与炎症反应状态（促炎或抗炎）紧密相关。
脓毒症早期，先天免疫细胞内氧化磷酸化转换为葡萄糖摄取和糖酵解增加，呈高炎症状态。
乳酸是糖酵解的产物，是诱导巨噬细胞M1极化，发挥促炎作用的主要调节因子[6]。
脓毒症急性期巨噬细胞糖酵解由缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）介导；免疫耐受时，HIF-1α通路受抑制，促进代谢途径由糖酵解向脂肪酸β氧化转换，抗炎反应增强；该过程受Toll样受体（Toll -like receptor，TLR）、转录因子、代谢物质及激酶等调节。
脓毒症免疫
长期以来，由于临床医师对于烧〔创〕伤、外科手术等应激打击造成机体免疫功能失调的关键环节及其在脓毒症中的作用认识缺乏，临床上缺乏切实可行的免疫状态监测方法和免疫调理策略。
新近的研究结果显示：机体免疫功能紊乱参与了脓毒症的病理生理过程，并在很大程度上影响着严重感染诱发的全身性炎症反响和多器官损害的结局。
1 外科脓毒症的免疫功能改变及其状态监测严重烧〔创〕伤、外科大手术后随着炎症反响的加剧，机体自身存在着针对炎症刺激的有效负反响调控机制，此时机体所表现出来的并非主要是炎症介质对机体的损害，宿主免疫调节失衡，特别是机体抗感染免疫防御能力严重受到抑制，成为病情进一步恶化的主要原因。
在此过程中，不同免疫细胞及其功能亚群发挥着重要调控效应。
1.1 中性粒细胞中性粒细胞是人体抵御外来微生物入侵的第一道防线，是天然免疫系统中重要的效应细胞。
严重脓毒病症态下中性粒细胞迁移能力减弱及凋亡延迟，导致细菌去除率下降，感染部位的损伤程度得不到有效缓解，加剧了脓毒症病程的开展。
中性粒细胞迁移能力障碍促进了腹腔渗出液及血液中细菌数量的增多，伴随组织损伤和系统性炎症反响。
这样通过测定表达调理素结合受体的中性粒细胞数量及中性粒细胞对吞入异物的杀灭能力有助于判断机体的免疫功能状况。
新近的研究结果显示：中性粒细胞可分泌大量细胞因子包括免疫抑制性细胞因子IL-10，并在内毒素血症患者外周血中观察到成熟的CD16high hCD621ow 中性粒细胞可抑制T 淋巴细胞增殖，同时在局部严重创伤患者体内也发现这种免疫抑制性中性粒细胞。
因此，中性粒细胞作为重要的天然免疫反响细胞，其募集和迁移功能障碍严重影响外科脓毒症的开展与结局，密切监测其病理生理变化将有助于脓毒症的早期识别及干预治疗。
1.2 巨噬细胞巨噬细胞作为机体免疫反响中的抗感染细胞及关键抗原提呈细胞，在脓毒症的免疫调节过程中发挥重要作用。
在脓毒症的发生与开展过程中，除存在T 淋巴细胞的大量凋亡外，巨噬细胞亦出现明显凋亡。
重度脓毒症患者的免疫增强治疗临床研究
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Ｆ ｂ ｕ ｒ ０ ｗｅ ｅｅ ｒｌ ｄ． ｅｔｅ ｄ ｆｓ ｒｍ Ｄ， ｎ ｃ ｔ Ａ－ ｅ ｒ ａｙ２ １ ｒ ｎ ｏｌ Ｔｈ ｒ ｎ ｓｏ ｅ １ ｅ ｕ Ｃ Ｚ ｍｏ ｏ ｙｅＨＬ ＤＲ ｅ ｅｓ ｔ ｅａ ｓ ｌｔ ｏ ｎ ｉｇｏ ｌｍｐ ｏ ｙｅ ｌｖ ｌ， ｈ ｂ ｏｕｅｃ ｕ ｔ ｆＴ ｎ ｙ ｈ ｅ ｔｓ
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脓毒症病理生理机制
脓毒症病理生理机制
《脓毒症病理生理机制》
脓毒症是一种严重的全身性感染引起的炎症反应，其病理生理机制涉及多种复杂的生物学过程。
在脓毒症发生时，机体对感染病原体产生过度的免疫反应，导致炎症反应失控，从而对机体组织和器官造成严重损害。
脓毒症的病理生理机制包括病原体侵入、炎症反应、血管内皮细胞损伤、炎性细胞活化和毒素释放等多个环节。
病原体侵入是脓毒症发生的首要环节，当病原体侵入机体后，机体免疫系统会迅速启动炎症反应，释放炎症因子如细胞因子、趋化因子等，吸引炎性细胞和免疫细胞聚集于感染部位。
在炎性反应过程中，炎症因子对血管内皮细胞产生损伤作用，导致血管通透性增加，局部微循环受损，血液中的细菌、毒素和炎症介质渗漏至组织间隙，加剧炎症反应。
同时，炎性细胞也会被激活释放毒素，造成组织损伤。
在脓毒症的进展过程中，机体免疫系统的失控和炎性细胞活化导致多器官功能衰竭，严重威胁患者的生命。
因此，了解脓毒症的病理生理机制对于预防、早期干预和治疗脓毒症具有重要的意义。
未来，研究者可以通过深入探讨脓毒症的发病机制，寻找新的治疗策略，提高脓毒症的治疗效果，降低患者的病死率。
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Stearns-Kurosawa DJ, et al, Annu Rev Pathol 2011; 6:19 – 48 中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版
亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线
SIRS
Sepsis
Severe Sepsis
Septic Shock
亢进的炎症反应
中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版
M受体
PAMPs
TLRs DAMPs 宿主细胞 先天性免疫反应
脾
反应失衡
反应平衡 病原体清除 组织恢复 过度炎症反应 细胞因子调节机制 凝血激活 补体激活
细胞因子释放抑制 通过免疫细胞上的a7 胆碱能受体
免疫抑制 TLR信号抑制 免疫细胞凋亡
完全恢复
早期死亡 急性器官功能障碍
van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-43
a1胸腺 肽√
• 天然物质 • 刺激淋巴细胞的增殖、分化和成熟
林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
乌司他丁的生化性质
来源于肝脏 乌司他丁是从健康男性尿液中分离提取的分子 量为67KD 的一种糖蛋白 等电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白
乌司他丁的分子结构
O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合， 稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放 C端K区 ：抑制多种水解酶
林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
免疫调节药物的选择
激素 炎性介 质拮抗 剂 乌司 他丁 √ • • • • • 淋巴细胞和树突状细胞凋亡的诱导剂
• 临床试验失败告终
天然的炎症调节物质 抑制炎症介质的产生和释放，阻断炎症级联反应 抑制多种水解酶活性，保护细胞 稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，保护细胞
内容提要
脓毒症的流行病学资料
脓毒症的发生机制 全身炎症反应与免疫抑制 脓毒症免疫紊乱的治疗策略
逆转脓毒症免疫抑制是通过上调促炎细
胞因子或下调抗炎细胞因子来实现的吗?
• 免疫功能获明显改善且存活的患者，两种主要促炎细胞因子TNF-a和IL-6 不但没 有增加反而下降，其中IL-6 下降最显著; • 死亡患者细胞因子没有明显变化, 其中促炎细胞因子甚至呈现持续升高的趋势
P=0.001
院内严重脓毒症存活(n=49)
住院天数
• 在遭受LPS、TNF-a仅或IL-1ß等刺激后，活化的单核-巨噬细胞可释放出大量 HMGB1。在攻击后9～16 h，血液中HMGB1水平显著升高，并可持续至发病后1周 • HMGB1也可激活单核细胞、中性粒细胞，促进多种细胞因子产生；并进一步刺 激细胞分泌更多的HMGBl；进而导致机体炎症反应的级联效应
Systemic inflammatory response syndrome. British Journal of Suqery 1997,84920-935
HMGB1在机体炎症反应中扮演着“晚期”介质的角色， 加剧并延长机体炎症反应过程
血浆HMGB1(ng/ml)
院内严重脓毒症死亡(n=30)
脓毒症与免疫
Sepsis and immunity
Li Bin, Li，M.D.
Arch. Immunol. Ther. Exp. (2012) 60:123–135
脓毒症是如何发生的？
微生物引爆不同的“瀑布”反应 相互影响 导致脓毒症发生
细菌
PAMPs
DAMPs
PRRs
1.PAMPs和DAMPs 与PRRs结合 2.诱导炎症反应
第二阶段：常规治疗+乌司他丁60万U/d+迈普新3.2mg/d
连续7d • 进行28 d和90 d预后等疗效评估
林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
治疗组明显改善严重脓毒症患者28d和90d预后
%
60 50
治疗组(n=175)
对照组(n=167)
• 第二阶段全分析集： 28天绝对存活率提高
刺激因子
硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+
抑制钙内流，阻断信号转 导，减少TNF-a/IL-1ß产生
X X
Ca2+
TNF-a
ERK1/2 磷酸化
Ca+
TNF-a
TNF-a TNF-a
NF-кB/Egr-1活化
TNF-a
Ca2+ Ca2+
X
TNF-a/IL-1ß
TNF-a
X
1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003) 2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560–564 (1997) 3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 1140–1147 4. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369
促炎和抗炎因子的联合评分更能预测脓毒症 患者的预后
• 在第3天及第28天，IL-6、IL-8和IL-10联合评分较单个细胞因子 评分的死亡危险度高2-3倍 • 这可能代表一种新的监测手段以指导脓毒症的治疗
D. Andaluz-Ojeda et al. / Cytokine 57 (2012) 332–336
林洪远等．中国危重病急救医学，2003，15(3)：135—138
3500 3000
入 组 患 者 数
2500
3 Trials
2000
5 Trials
1500
1000 500 0
Anti-LPS 抗体
Anti-TNFa 抗体
PAF抗体
• 试验因子无效
败抗 的炎 因治 素疗 失
• 试验因子剂量不足
• 干预时间不恰当 • 患者混杂因素太多
40 52.1%
13.2％，相对存活率 提高21.4％； 90d绝对存活率提高 15.0％，相对存活率 提高31.2％
30
38.3% 25.1%
37.1%
20
10
0
28d病死率 (P=0.0088)
90d病死率 (P=0.0054)
林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
中性粒细胞、 淋巴细胞、树 突状细胞激活 NO释放 血管舒张 凝血 细胞因子 释放 线粒体功 能障碍
补体活化
凋亡 免疫麻痹
脓毒症
Reetta H.et al, Journal of Infection (2011) 63, 407e419
3.临床脓毒症 免疫学网络效应
脓毒症发生的中心环节
——促炎反应和抗炎反应机制的失衡
Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:1349 13 –62
细胞凋亡的发病机制
脓毒症中某些促炎细胞因子 ，如TNF-a、Fas配体(FasL) 、颗粒酶，以及肾上腺糖皮 质激素是引发细胞凋亡加速 的主要诱导物 通过激活细胞浆内的一种被 称作caspase的蛋白实现 脓毒症的免疫抑制主要是特 异性免疫功能的抑制
林洪远,盛志勇.中国危重病急救医学 2004年2月第16卷第2期
脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失
Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:1349–62
脓毒症患者同时存在 非特异性全身炎症反应亢进和特异性免疫功能下降
Lee P. Skrupky, et al. Anesthesiology 2011; 115:1349–62 林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期
• 治疗后28d APACHII评分和MarshaII评分：治疗组降幅明显大于对照组 • 治疗后28d 单核细胞 HLA-DR：治疗组增幅明显大于对照组
胰弹性蛋白酶
肠激酶 脂酶 糖类水解酶
•
1,675
3,000 230 75 2,500
脂肪酶 透明质酸酶 淀粉酶
乌司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的 活性
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乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强
主要信息 2的故事点：乌司他丁抗炎机制 乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放
N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、 粒细胞、淋巴细胞的结合力
N端K区：抑制组织蛋白酶G 和弹性蛋白酶
Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):1–16
乌司他丁抑制多种水解酶
酶的分类 酶的名称 胰蛋白酶 α-糜蛋白酶 粒细胞弹性蛋白酶 蛋白酶 组织蛋白酶G 纤溶酶 抑制50%酶活性的UTI浓度（U/ml） 6.8 9.4 5.6 15.7 34.7
• 单一治疗效果不好
Jean-Louis V, et al. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:1084–93
3 Trials
脓毒症免疫紊乱治疗策略
• 无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免 疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举 • 抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免 疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能， 使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。 • 脓毒症免疫炎症反应紊乱的发生机制要求对抗炎和免疫刺 激药物进行恰当的选择，这是成功治疗的关键