第4章 药物对肾脏的毒性作用
《药理学》章节练习题及答案(第四章至第九章)
《药理学》章节练习题及答案（第四章至第九章）第四章影响药物效应的因素一、选择题A型题：1. 患者长期服用口服避孕药后失效,可能是因为：A.同时服用肝药酶诱导剂B.同时服用肝药酶抑制剂C.产生耐受性D.产生耐药性E.首关消除改变2. 安慰剂是一种：A.可以增加疗效的药物B.阳性对照药C.口服制剂D.使病人在精神上得到鼓励和安慰的药物E.不具有药理活性的剂型3. 药物滥用是指：A.医生用药不当B.未掌握药物适应症C.大量长期使用某种药物D.无病情根据的长期自我用药E.采用不恰当的剂量4、药物的配伍禁忌是指：A.吸收后和血浆蛋白结合B.体外配伍过程中发生的物理和化学变化C.肝药酶活性的抑制D.两种药物在体内产生拮抗作用E.以上都不是5、长期应用某药后需要增加剂量才能奏效，这种现象称为：A.耐药性B.耐受性C.成瘾性D.习惯性E.适应性6、利用药物协同作用的目的是：A.增加药物在肝脏的代谢B.增加药物在受体水平的拮抗C.增加药物的吸收D.增加药物的排泄E.增加药物的疗效7、遗传异常主要表现在：A.对药物肾脏排泄的异常B.对药物体内转化的异常C.对药物体内分布的异常D.对药物胃肠吸收的异常E.对药物引起的效应异常8、影响药动学相互作用的方式不包括：A.肝脏生物转化B.吸收C.血浆蛋白结合D.排泄E.生理性拮抗B型题：问题 9~11A.耐受性B.耐药性C.成瘾性D.习惯性E.快速耐受性9、短时间内反复应用数次药效递减直至消失：10、病原体及肿瘤细胞对化学治疗药物的敏感性降低：11、长期用药后突然停药发生严重的生理功能紊乱：C型题：问题 12~15A.肝药酶抑制B.遗传异常影响效应C.两者均有D.两者均无12、维拉帕米：13、伯氨喹：14、异烟肼：15、西米替丁：X型题：16、联合应用两种以上药物的目的在于：A.减少单味药用量B.减少不良反应C.增强疗效D.延缓耐药性发生E.改变遗传异常表现的快及慢代谢型17、连续用药后，机体对药物的反应发生改变，包括：A.耐药性B.耐受性C.依赖性D.药物慢代谢型E.快速耐受18、舌下给药的特点是：A.可避免肝肠循环B.可避免胃酸破坏C.吸收极慢D.可避免首过效应E.吸收较迅速19、联合用药可发生的作用包括：A.拮抗作用B.配伍禁忌C.协同作用D.个体差异E.药剂当量20、影响药代动力学的因素有：A.胃肠吸收B.血浆蛋白结合C.干扰神经递质的转运D.肾脏排泄E.肝脏生物转化二、名词解释1、耐受性2、成瘾性3、配伍禁忌参考答案：一、选择题1 A. 2E. 3 D. 4 B. 5 B. 6 E. 7 E. 8 E. 9 E.10 B.11 C.12 D.13 B14 C.15 A.16 ABC.17 BCE.18 BCDE.19 ABC.20 ABDE二、名词解释1、耐受性：连续用药后机体对药物的反应强度减弱，增加剂量才可保持药效不减。
第四章影响毒性作用的因素
21
二、理化性质
化学物质的理化特性对于它在外环境 中的稳定性，进入机体的机会与体内代 谢转化过程均有重要影响。
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（一）.溶解度
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脂水分配系数(lipo-hydro partition coefficient)
为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值
P=Co/Cw
公式:脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中 浓度Co，在水相的浓度Cw
第四章 影响毒性作用 的因素
毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互 作用的结果。 毒性作用出现的性质和强度主要受五个方而的影响： 1、毒物因素； 2、毒物与机体所处的环境条件； 3、机体因素。 4、联合作用 5、暴露因素
2
3
4
第一节 毒物因素
毒物的生物学活性与其化学结构及理 化特性有关系，也受毒物的剂型、不纯 物含量、稳定性等影响。
36
有人据154种化合物的毒性试验，所用动物有3-6种，结果见 小鼠敏感者有38种，家兔敏感者28种，狗敏感者44种，可见动物
对于不同毒物的敏感性有明显差异。人对毒物的作用一般比 动物敏感。
环境中某些毒物在一定条件(相同剂量及接触条件)下作用于 人群，其中个体之间的反应会有很大差异，可从无任何作用到出 现严重损伤以至死亡。以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代 谢出现于血浆中的半量数之间，可有3-11倍之差。即使在双生子
40
2.酯酶 酯酶参与多种化学毒物的水解。这些酶存
在一些变异型，血液胆碱酯酶(AchE)就是一例。
41
3.环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) EH的作用具有二重性，它既是活化酶
参与B(a)P的代谢，又与P-450酶系一起使之 最后生成终致癌物。EH活性有明显的个体差 异，因而对摄取苯妥英与其它解痉药后所产 生致畸效应的敏感性亦有不同。EH活性低者， 获得出生缺陷的可能性较大。
生药学-第四章 生药的安全性评价
O
COOH
O
NO2
R
Aristolochic acid I R=OCH3 Aristolochic acid II R=H
含马兜铃酸的中草药可引起肾损害。 1993年，比利时学者报道了一些长期服
用含广防己减肥药的年轻女性发生慢性
肾衰竭，这种肾衰竭表现为肾脏进行性
快速纤维化并伴有肾萎缩，国外称为 “ 中 草 药 肾 病 ” （ Chinese herbs nephropathy，CHN）。国内学者依据其
1
A-1
2
A-2
1
B-1
2
B-2
A. 对照品；B. 样品；1. 野百合碱；2. 阿多尼弗林碱
三、生药中主要的内源性有害物质限量
生药中的内源性有害物质可分为两种情况： （1）仅是有毒成分但不是有效成分，如苍耳子
中的苍术苷、千里光中的吡咯里西啶类生物碱 等； （2）既是有毒成分又是有效成分，即以其毒性 来治疗疾病，如附子中的乌头碱，马钱子中的 士的宁等。
乌 头
夹竹桃科、萝藦科植物所含强心苷类成分 则较易产生心脏毒性；
茄科植物所含莨宕烷类生物碱为M-胆碱受 体阻滞剂，中毒时可抑制呼吸中枢；
夹竹桃
颠茄
马钱子所含吲哚类生物碱如士的宁对中枢 神经表现出先兴奋后抑制作用；苦杏仁、桃仁 等所含苦杏仁苷经酶解后可释放出剧毒的氢氰 酸；苍耳子、蓖麻子所含毒蛋白可致严重的肝、 肾损害等。
初步统计显示含HPAs的中草药共38种，其 中临床常用或较常用的有12种，如农吉利、猪 屎豆、千里光、款冬、佩兰等。
此外，民间使用的一些山紫菀类药材，如 大黄橐吾、 宽舌橐吾、齿叶橐吾等，其根及根 茎中HPAs含量很高，毒性很大。
农吉利
毒理学
药物毒理学第一章药物毒理学的基本原理一、概念：1.药物毒理学：是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性，定量评价以及对靶器官毒性作用机制进行研究的一门科学。
2.剂量：一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示3.正常值：为了确定药物损害作用和无损害作用，需要一个“正常”值作为比较。
通常选定一群按照母犬认识水平可以认为是“健康”或“正常”的个体进行某项观察指标测定，并以平均标准差作为正常值的范围。
4.对照：对照是除了实验的伊苏（如用药剂量的不同等）以外，对照组的一切条件应与用药组完全一致，具有齐同可比性。
5.毒物：指在一定条件下，一较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质。
6.毒性：指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。
7.中毒：机体与药物接触后引起的疾病叫中毒。
8.急性中毒：机体在短时间内如几分钟，几小时或几天内，一次或多次摄入较大剂量的药物引起的，通常病症严重，甚至引起动物迅速死亡或突然死亡。
9.慢性中毒：是机体在较长的时间内如几天，几周，几个月或几年内，不断地摄入或吸收较小剂量的药物，所引起的疾病状态。
10.局部作用：有些药物与水分子或细胞成分有明显的亲和性，在皮肤，上消化道或呼吸道，少数在阴道，直肠，尿，膀胱等接触部位起作用，局部发生刺激或腐蚀现象视为局部作用。
11.全身作用：药物被吸收进入血液循环，分布到全身各脏器后出现病理变化和功能障碍视为全身作用。
12.危害性：是指药物与机体接触或使用过程中，有引起中毒的可能性。
13.安全性：一般指对健康不引起或指引起“可被接受”的轻微影响的危险程度。
14.非损害作用：亦称无损害作用。
一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态，生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对对额外应激状态代偿能力的损伤。
15.损害作用：当机体与一种药物间断或连续接触过程中，出现了以下变化，即为损害作用。
药理学讲稿之第四章影响药物效应的因素及合理用药
第四章影响药物效应的因素同等剂量的药物用在不同的病人身上不一定能达到相等的血药浓度，相等的血药浓度也不一定产生相同的效应，这是因为药物防治疾病受到多方面因素的影响，既有药物本身的因素，也有机体方面的因素，只有了解这些影响因素，在临床用药时才能保证疗效与减少不良反应。
第一节机体方面的因素一、年龄不同的年龄阶段对药物的作用会有影响，因为不同年龄阶段体重、体液与脂肪量不同，从面药物的Vd不同，且对于成年人来说，其发育成熟、生理功能正常、体重稳定、肝肾功能充分发育，有一定的药动学参考1、小儿：尤其是新生儿与早产儿，身体未充分发育，生理功能与成年人有很大的差别，如体液多、血浆蛋白总量低、肝肾功能未充分发育、智力在迅速发育——对药物的清除慢，对药物很敏感——用药要特别注意；例1：新生儿肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性低、肾排泄功能低——氯霉素用量过大——蓄积中毒——循环衰竭的灰婴综合征；例2：四环素+钙络合——沉积于骨与牙——影响骨与牙的发育——8岁以下儿童不用；2、老年人：65岁以上者为老年人，老年人对药物的反应性也不一样，其体液少，血浆蛋白少，肝肾功能减退——药物消除慢——蓄积中毒——用药剂量减少，一般为成人的3/4；老年人的代偿适应力差，对药物的耐受性差，易患动脉硬化——升压药与剧烈药慎用；二、性别：男女有别，男性与女性在体重、体液总量与脂肪分布方面有很大的差别，且对于女性来说有一特殊的三期：月经期：不宜用抗凝药以免出血不止；妊娠期：尤其在妊娠头三个月用药要特别注意，禁用激素与抗代谢药——例：反应停；哺乳期：有的药物可以通过乳汁进入到新生儿体内，例：吗啡——呼吸抑制；三、个体差异与遗传异常：（一）个体差异：病人对药物的反应性不同，包括量的差别与质的差异1、量的差别：不同人对药物的敏感性不同用药的量也不同高敏性：对药物特别敏感——小剂量药出现效应；耐受性：对药物特别不敏感，用大剂量的药才能达到相同的药效；例：异戊巴比妥的麻醉剂量为5（高敏者）-19（耐受者）mg/Kg 2、质的差异：变态反应——例：青霉素引起的过敏性休克。
药物毒理学
第一章总论1、毒理学：是一门实验性科学，研究毒物对机体有害作用发生发展的特征和机制、最终结果及其危险因素，主要用与外源性物质对机体损伤作用的本质，相关安全性评价和危险性评估。
2、早期毒理学：研究不同毒物的使用、着重毒物对机体的急性危害或致死作用。
3、现代毒理学：是一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有有害作用的科学。
4、药物毒理学：是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
5、有毒：指物质具有产生一种未预料或有害于健康作用的特征。
6、毒性：指物质对机体产生的任何有毒作用。
7、只有被药物造成损害的部位，才是药物作用的（靶部位），被损伤的组织器官称为（毒性靶组织），（毒性靶器官）8、直接毒性作用药物必须到达损伤部位简介毒性作用则可能是药物首先改变了机体某些调节功能继而影响其他部位。
9、毒理学研究通常可分为：1、描述毒理学2、机制毒理学3、应用毒理学10、毒理学研究内涵：1）验证梨花或生物因素对机体有害作用的本质2）评价特殊染毒情况下毒性出现的可能性。
11、药物毒理学的基本目的：是认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据，避免或减轻用药过程中的有毒作用的发生。
12、毒物：通常指人工制造的毒性物质。
13、毒素：一般指天然存在的毒性物质。
14、毒物可根据（靶器官）、（用途）、（来源）及（毒性作用）来分类。
15、最小中毒量：在临床常用剂量下，药物不赢出现毒性效应，只有超过了一定的阈值，才会出现的药物毒性作用。
16、从临床应用角度可将药物毒性作用分为哪几种？答：1、变态反应2、毒性反应3、致癌性 4 生殖毒性和发育毒性5、致突变与遗传毒性6、特异质反应17、毒性反应在治疗过程中给药后不久出现的，称为速发型毒性作用。
18、毒性作用在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。
19、药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。
20、毒性作用一旦出现就不可逆转，成为不可逆毒性效应。
第4章 生药的安全性评价
四生药的安全性评价四、一生药中内源性有害物质的检测四、一、一生药中主要的内源性有害物质生药内源性有害物质主要为两大类，即肝毒性成分和肾毒性成分。
1. 肝毒性成分肝毒吡咯里西啶生物碱 (heptotoxic pyrro1izidine alkaloids ， HPAs) 是目前已知的最重要的植物性肝毒成分，其共同的结构特征是 1 ， 2 位具双键的不饱和 necine 酯，如野百合碱(monocrotaline) 和千里光碱 (senecionine) 。
千里光碱野百合碱实际上，这类生物碱本身没有毒性，毒性来自其在体内 ( 主要是肝脏 ) 的代谢产物—代谢吡咯(metabo1ic pyrro1es) ，后者具很强的亲电性，能迅速地同有关的酶、蛋白、 DNA 及 RNA 结合，引起各种毒性反应。
摄入 HPAs 引起的主要病变是肝静脉阻塞性疾病 (HVOD) ，表现为急性肝炎、严重腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄疸、水肿。
慢性 HVOD 可表现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝肿大。
如不治疗，可发展为肝硬变和坏死。
除了亚急性 HVOD 外，其余情况下总是表现为血清肝酶水平升高。
流行病学调查显示：在南非、阿富汗、伊朗、牙买加、印度及前苏联等国家，大量肝病的发生与食用含HPAs 的谷物、饮用含 HPAs 的饮料 ( 牛奶、茶叶等 ) 及服用含 HPAs 的草药有关。
因服用含 HPAs 的草药而引起中毒死亡的现象时有报道，从而引起国际医药学界的关注。
世界上约有 3% 的有花植物，即 6000 余种植物含有 HPAs ，但主要分布于紫草科 ( 所有属 ) ，菊科 ( 千里光族及泽兰族 ) 及豆科的猪屎豆属。
初步统计显示含 HPAs 的中草药共 38 种，其中临床常用或较常用的有 12 种如农吉利Crotalaria sessiliflora L. 、猪屎豆C. mucronata Desv ．、千里光Senicio scandens Bunch. –Ham 、款冬Tussilago farfara L. 、佩兰Eupatorium fortunei Turcz ．等。
第4章药物代谢
醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与 葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性 分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手 性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体 还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。
S CH3
N
N
N
N H
SH
N
N
N
N H
6-甲 硫嘌呤
第4章药物代谢
20
O H3C H3C
H NS
NH
CH3 O
硫喷妥
O H3C H3C
H NO
NH
CH3 O
N HN
S CH3
HH NN
CH3 N
CN
西 咪替丁
N HN
S O CH3
HH NN
CH3 N
CN
第4章药物代谢
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二、还原反应（Reduction）
I相生物转化反应：官能团化反应。 Ⅱ相生物转化反应：结合反应。
第4章药物代谢
2
药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。
首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢叫首过效应。
首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
２、烯烃和炔烃的氧化
３、烃基的氧化
４、脂环的氧化
５、胺的氧化
６、醚及硫醚的氧化
第4章药物代谢
6
１. 芳环的氧化
含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得相应 的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基化反应主 要发生在其对位。如：
CH3
O
N OH H
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短期内代谢机制可保护细胞器官，但长期
代偿反应可导致慢性肾功能衰竭。
对肾单位的损伤 未受损细胞
代偿性增生 细胞适应 细胞增殖
上皮重新生成 分化
受损细胞
细胞修复
细胞死亡
细胞适应
肾单位结构和功能恢复
肾单位对肾毒性刺激的反应
细胞适应反应： 金属硫蛋白 热休克蛋白 后果： 短期代偿——肾功能恢复 长期代偿——慢性肾功能衰竭
（三）慢性肾功能衰竭
（chronic renal failure, CRF）
概念：其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆 性下降。 机制：是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的 结果，是一种继发性的病理生理损伤。
残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的
增加导致对毛细血管机械性损伤，其原因： 1）对内皮细胞剪切力的增加； 2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变； 3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾
（六）顺铂
抗肿瘤药 肾脏是它的排泄器官和蓄积器官
肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、肾
性镁消耗以及多尿。
（七）马兜铃酸肾病
马兜铃酸（AA） 代表药物：中草药如关木通、广防己等 中成药如龙胆泻肝丸、排石颗粒等 类型：急性肾功能不全、慢性肾功能不全和肾 小管功能障碍 病理特征：肾小管间质病变为主，肾间质中炎 性细胞浸润为特征。
3.肾间质肾炎
较为少见； 急性病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细 胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿； 停药后，1-3个月内改善。 慢性病理特征：肾间质纤维化、间质单个 核细胞浸润和肾小管萎缩为主要特征
（二）氨基糖苷类抗生素
代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大霉素、
链霉素。
临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌 酐和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭。
小球系膜增厚。
二、常见肾脏毒性药物
（一）非甾体抗炎药（NSAIDS）
代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林、
布洛芬、萘普生、吲哚美辛等
1.急性肾功能衰竭
使用大剂量NSAIDS后数小时可引起； 表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿； 停药后通常可逆转。 机制：正常情况下具有血管扩张作用的前列腺 素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧 张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。
一种非常有效的抗真菌药，但由于其严重的
肾毒性，临床应用受到很大限制。
肾毒性主要特征：抗利尿激素（ADH）抵抗 性多尿、肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢
性肾功能衰竭。
（五）环孢素A
一种重要的免疫抑制剂，肾毒性是其最主 要的副作用 临床表现： 1）急性可逆性肾损伤 2）急性血管损伤 3）慢性肾间质纤维化
质血症，是肾脏对药物毒性最常见的反应。
急性肾损伤 血管效应 超滤系数 肾血流量 肾小管效应 梗阻 回漏
滤过压
肾小球滤过率
急性daptation following toxic insult）
肾脏功能具有补偿性，如果失去一个肾， 另一个肾脏能增加肾小球滤过率。
第四章 药物对肾脏的毒性作用
肾脏的生理功能
1）机体代谢产物的排泄
2）细胞外液体积的调节
3）电解质成分以及酸碱平衡的维持 4）某些激素的合成和释放
一、药物对肾脏损伤的类型
（一）急性肾功能衰竭 （acute renal failure，ARF）
一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不 全。其特征为肾小球滤过率突然减少引起氮
三、评价肾脏损伤的功能性指标
非特异性指标： 1. 尿量 2. 渗透性 3. pH值 4. 尿液成分
特异性指标： （1）肾小球滤过率 （glomerular filtration ratio, GFR） 概念：单位时间内（每分钟）两肾生成 的超滤液量。 正常值：125ml/min
测定方法：菊糖、内生肌酐 意义：不仅反映肾小球的功能，而且 还反映肾浓缩能力。 临床常用指标： 1）血尿素氮（BUN）；2）血肌酐
组织学所见：最初溶酶体改变，而后可见刷 状缘、内质网、线粒体损害，最终出现肾小
管细胞坏死。磷脂是氨基糖苷类肾毒性的重
要步骤，由溶酶体水解酶的活性抑制所致。
（三）第一代头孢菌素 代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉 机制：通过近曲小管有机离子转运系 统分泌，进入小管，中毒剂量时出现 肾小管坏死。
（四）两性霉素B
2.镇痛剂肾病（analgesic nephropathy）
长期服用NSAIDS（如对乙酰氨基酚）引起，不可逆；
机制：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化 酶系氧化为有毒代谢物所致。 病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高， 肾小球滤过率和肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄增加， 尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；
（2）肾血流量（renal plasma flow, RPF）
正常值：650ml/min。 测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸
（3）排泄比（excretion ratio）
排泄比＝
肾内药物的血浆清除速率（ml/min）
正常人GFR（ml/min）