慢性粒细胞白血病白皮书

慢性粒细胞白血病白皮书2015.06前言白血病在很多人看来，俨然是一种’绝症”频频见诸报端的白血病患者的故事，更让人谈虎色变。

什么是白血病？白血病是造血系统的恶性肿瘤；我国的发病率为5.76/10 万，在0-16 岁的儿童群体中，发病率最高的癌症就是白血病。

白血病主要可分为四种类型：急性粒细胞性白血病（AML）、慢性粒细胞性白血病（CML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

除了这主要的四种类型之外，还有一些较为罕见的白血病如慢性粒单核细胞白血病（CMML）等。

在儿童与青少年患者中，急性淋巴细胞白血病较为多见。

慢性髓细胞白血病（CML ），又称慢性粒细胞性白血病，是骨髓造血干细胞异常增殖形成的恶性肿瘤，是慢性白血病中最常见的一种类型，约占成人白血病的15% ;可在任何年龄发生，发病率随年龄的增长而提高。

在全球范围内，慢性粒细胞性白血病的发病率为1.6-2.0/10 万[1];在中国约为0.36~1/10 万，以中老年人为主。

慢性粒细胞白血病是第一个被证明与染色体异常有关人体肿瘤，但其发病的确切病因至今尚未明确。

慢性粒细胞性白血病的治疗经历了20世纪初的放疗，核素治疗，20世纪50年代的白消安治疗，60年代的羟基脲，再到80年代的甲异酸，联合化疗，异基因造血干细胞移植，以及首个能达到完全细胞遗传学缓解的药物治疗一一干扰素治疗。

20世纪末，酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）甲磺酸伊马替尼的出现，使得慢性粒细胞性白血病的治疗发生了翻天覆地的变化。

这种革命性的治疗方法使得超过80%的首次发病的慢性期CML患者生存时间提高到8年；慢性粒细胞性白血病患者的10年生存率提高到85-90% 。

然而，由于耐药和慢性粒细胞白血病介绍白血病的致病因素有很多，至今尚未完全厘清。

对于最主要四类白血病（急淋、急粒、慢淋、慢粒），危险因素包括：高辐射、接触苯化合物、甲醛等有毒化学物质等。

目前白血病主要的治疗方法有：化疗、造血干细胞移植、靶向治疗、细胞治疗等等。

这些方法分别适用于不同的白血病类型。

例如对于儿童急性淋巴细胞白血病来说，化疗是中危、标危分型的首选治疗方案，但对于高危类型或者复发状况，就可能需要考虑移植。

因患者个人体质差别、病情进展、治疗反应、医院治疗方法和水平、护理水平、抗感染措施等的差别，即使同一种类型的白血病，其治疗方案和费用也可能会有较大差别。

为了治愈白血病，基础研究科学家和医生们都在持续不断地努力，化疗、砷剂联合化疗、造血干细胞移植、靶向药物、靶向药物联合化疗、••…越来越多治疗方案的出现，逐步提高着白血病的生存率。

例如，在20-30 年前，急性早幼粒细胞白血病（急粒M3型）是最难治的疾病之一，五年生存率不到20%，但是现在利用砷剂联合化疗，五年生存率已经达到90%以上。

另外一个例子是靶向药物络氨酸酶激酶抑制剂（TKI）的出现，使得慢性粒细胞性白血病慢性期的五年生存率从不到60% ,提高到了90%以上，有医生说慢粒从一种难治的癌症变成了可以被管理的慢性疾病。

美国NCCN推荐的慢性粒细胞白血病的首选治疗方案已经不再是骨髓移植。

所以，虽然一些种类的白血病还很难治疗，但是随着医学的进步和医护人员的努力，患者的预后正在改善。

1.病因，临床表现以及诊断病因：CML的可能致病因素有很多；主要的可能致病因素包括：高辐射、接触苯化合物、甲醛等有毒化学物质等。

接触放射性照射是CML较肯定的病因之一。

第二次世界大战期间，日本遭遇原子弹爆炸事件之后的幸存者中，CML发病率明显上升；在美国，接受放疗的强直性脊柱炎患者和宫颈癌患者的CML发病率也明显高于未接受放疗者。

然而是否接受放射治疗就会导致CML发生，这点现在还存在争议。

CML是首个被证明与染色体异常有关的人类肿瘤。

患者骨髓细胞中的9号染色体和22号染色体发生断裂，易位（断裂之后相互融合）形成异常染色体，即费城染色体（Ph ）。

该易位形成了一个新的融合基因一一BCR-ABL 融合基因。

该基因可表达异常的酪氨酸激酶，从而改变细胞内多个信号转导通路的表达，加速细胞分裂，并诱导细胞恶变。

更有甚之，BCR-ABL 蛋白抑制了DNA修复，引发基因组的不稳定性，并使细胞更易产生遗传变异。

CML的发生与遗传因素相关的证据极少。

CML患者的后代发病率并不比普通人群高，而且在同卵双生中，CML的发病并无直接联系。

这些证据有力的支持了CML是一个获得性疾病（而不是遗传性的）。

此外，CML和感染之间没有已知的联系。

临床和实验室诊断特征:根据临床意义的性状和研究，慢性粒细胞性白血病病程进展分期通常被分为三类：1•慢性期;2.加速期；3.急变期（也有的医生称为原始细胞危象期）。

在没有介入因素的情况，慢性粒细胞性白血病通常起始于慢性期”（然而也有一些患者可以跳过该期），之后经过数年后进入’加速期”，接下来在进入短暂的急、变期”之后不久将死亡。

各个阶段发展时间持续的情况可以被传统的化疗改变，但是并不影响各个分期临床过程的发展。

急变期是慢性粒细胞性白血病的最终阶段，其病理状况近于急性白血病。

如果药物治疗及早，其通常会停止这一累进过程。

从慢性期至加速期过程以及急变期的一个累进诱因，来自于新的基因异变获得（此外还有费城染色体）。

一些患者在诊断时可能已经到达加口速期”或急、变期”。

图1 : CML 的典型的临床过程最初诊断时，绝大多数CML患者都处于慢性期（也被认为CML的惰性期）。

慢性期持续的时间不一，平均约为5-6 年。

即使通过化疗，CML 仍然可以进展到加速期，通常加速期持续6-9 个月之后，会发展到急变期。

偶尔可以不经过加速期直接由慢性期转化为急变期。

CML各期的临床标准见表1 。

表1. CML 各期的临床标准（该表加速期的标准采用诺华公司临床研究中所用的标准）慢性期慢性期CML的定义相对直接：患者的白细胞数增高，粒细胞处于各个阶段的成熟期，在外周血和骨髓中原始粒细胞的比率小于15% 。

在最初诊断为CML时，约85-90% 的患者处于慢性期。

近些年来，有更为早期发现该疾病的趋势。

若未进行治疗，99%慢性期患者会进入加速器和急变期；若在慢性期接受了靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗，越80-90% 的患者无病生存时间可达8年，约50%的患者还可获得临床治愈。

慢性期患者接受造血干细胞移植的治愈率也在60-70% 左右，但与移植相关的死亡率也较高。

在这个阶段中，这些患者中的大部分（某种情况下可能超过50% ）在首次检查时没有临床症状或仅有轻微临床症状。

其诊断主要是依据体格检查或者因其他疾病就诊时，偶然的实验室检查结果发现白细胞计数异常增高（白细胞增多症）。

慢性期CML的临床症状可出现疲乏、盗汗、体重减轻、食欲不佳、腹部饱满等症状。

部分患者因脾脏肿大压迫而产生上腹部不适，进食后有腹胀感。

就诊时约有90%的患者有十分明显的脾脏肿大（见图2 ），可在左肋缘下触摸到，质地坚硬，无压痛感，少数患者可因发生脾梗死而出现明显的腹痛及局部压痛；常伴有肝脏肿大，但程度较轻；淋巴结肿大较少见，但部分患者进入急变期时首要临床症状可为淋巴结肿大。

当白细胞数量明显增高时，患者可见静脉曲张，充盈迂曲。

病程中可能出现视网膜水肿（视野盲点），眼底出血伴有渗出物等症状。

患者可能出现低热，消瘦，出汗等症状。

慢性期较少出现感染，急变期可能出现明显的贫血及出血症状。

其他症状方面，女性可能发生闭经。

当患者白细胞数量超过100X109/L 时，可发生白细胞淤滞（血流缓慢），引起高粘稠综合症，表现为耳鸣，头昏，甚至中枢神经系统出血或者呼吸窘迫综合症；血液中嗜碱粒细胞明显增多时，也可发生高组织胺血症，表现为气喘，荨麻疹，皮肤瘙痒，神经性水肿，腹泻，胃酸分泌增高等。

图2 :脾脏肿大慢性期CML 实验室检查最显著的特征为白细胞计数增多，总计数一般在30X109/L 以上。

主要为各个阶段成熟期状态的细胞。

未接受治疗的患者白细胞总数上升很快。

分类中多以中性杆状核晚幼粒细胞为主，原始和早幼粒细胞很少（原始粒细胞<5-10% ）。

慢性期CML患者外周血涂片与骨髓穿刺涂片的结果相似（见图3 ）。

图3 : 一例慢性期CML患者外周血涂片（左侧）低倍镜下显示细胞计数，可以看到白细胞计数显著增加。

（右侧）高倍镜下显示处于各个阶段的成熟期状态的细胞。

同图4比较。

图4.正常健康人外周血涂片（左侧）这张来自正常健康人外周血涂片显示没有出现白细胞。

偶尔可以见到血小板。

白细胞也是偶尔可见的（右侧），并且是成熟的中性粒细胞（如涂片中所示）或者淋巴细胞（涂片中未显示）。

不成熟的白细胞不超过其组总量的 5 % -10 %。

在白细胞增多的同时，还可以有外周血中血小板计数增加（血小板增多症）、嗜碱细胞的数量增加（嗜碱细胞增多症）和嗜酸性细胞数量的增加（嗜酸性细胞增生症）。

约30-50%的患者可以观察到血小板增多，偶尔其总的计数可以超过1,000x109/L 。

嗜碱细胞增多被认为是CML 一个预后不良的特征，但原因尚不清楚。

确诊时大约有20%的患者出现贫血。

约50-70% 的CML 患者白细胞水平超过100x109/L 。

约有10-20% 处于慢性期的患者白细胞呈现周期性变化，这或许归因于储备的有节律的控制是低水平的。

血液生化学检查异常，例如乳酸脱氢酶（LDH ）升高或者尿酸水平的升高。

这些异常反映血细胞的更新很快。

CML患者骨髓穿刺可发现核细胞极度增生，主要以粒系增生为主，各期粒细胞均有，分类与外周血中相似，以中晚幼粒细胞为主，其中明显存在早期形态的细胞（见图 5 ）。

原始粒细胞不超过5%。

在活检时，骨髓呈显著的细胞过多，伴有髓性细胞（例如白细胞）和红系细胞的祖细胞的比率增高（M:E比率增高）（见图6和7）图5 （左侧）一例慢性期CML患者骨髓穿刺涂片骨髓穿刺涂片与外周血涂片极其相似。

骨髓穿刺涂片显示出各个阶段成熟期状态下的大量粒细胞（髓性细胞），同时也有早期细胞，如中幼粒细胞（M ）和早幼粒细胞（P ）。

髓系和红系细胞的比率（M:E ）明显增加。

图6 一例慢性期CML患者骨髓活检涂片图7 一例健康人骨髓活检低倍镜下的骨髓象低倍镜下，显示骨髓细胞多形性增加，脂肪细胞缺乏。

高倍镜下，可以看到大多数细胞为髓性细胞。

在慢性期基本没有纤维化的证据，但是随着疾病的进展，骨髓组织被疤痕组织取代或纤维化非常明显。

图7同图6相比较，可以看到正常比例的脂肪细胞（透明区域）和其他组织成分呈均衡分布。

高倍镜下可以看到各种类型的细胞均存在。

图6和7中涂片颜色的不同是因为染色技术的不同，并非是骨髓的异常。

同时，基因检测可检测到费城染色体及BCR-ABL 融合基因。

当患者持续表现为不能解释的白细胞增多和/或脾脏肿大时，就要怀疑CML。

此时，要检查全血细胞计数以及细胞分评价骨髓纤维化程 CML 的诊断依据是: 型和血小板计数。