食品中降血压肽的研究现状及应用_周贺霞

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降血压肽的研究及应用前景

28年第4期总第135期JIANG SU SHI PIN YU FA JIAO降血压肽（ACEIP），又称为血管紧张素转化酶(Angioensin-I ConvertingEnzyme，EC3.4.15.1，简称ACE)抑制肽，通常由蛋白酶在温和条件下水解蛋白质而获得，食用安全性高，其突出优点是只对高血压患者起到降压作用，对血压正常者无降压作用，因而不会有降压过度现象发生。

除降压功能，ACEIP还具有免疫促进，抗凝血，易消化吸收和抗肿瘤等功能。

而化学合成的降压药物，如赖诺普利（Lisinopril），培哚普利（Perindopril），虽然治疗高血压的效果非常明显，但是长期服用易引起皮疹、蛋白尿等不良反应，于是人们便把目光转向了天然降血压物质。

源于食品蛋白质的降压肽具有独特的优点，已成为目前研究的热点。

本文主要从降血压肽作用机理、提取制备工艺、目前需要解决的问题等几个方面作介绍。

1降血压肽的作用机理及已有研究1.1作用机理人体内的血压受许多因素调节，其中最重要的因素是升压系统－肾素－血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System，RAS)和降压系统－激肽释放酶－激肽系统(Kallikrein-Kinin System，KKS)之间的平衡。

而系统中存在的血管紧张素转化酶则是影响2个系统平衡的重要因素。

ACE通过把原先无活性的血管紧张素I(AngI)碳端的两个氨基酸(His－Leu)切除，将RAS系统中的血管紧张素I转换为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，而AngⅡ是活性很强的血管收缩剂，导致血压升高；另一方面。

ACE也能作用于KKS系统中的降血压物质缓激肽，使其失活。

从而使KKS系统处于抑制状态，同样导致了血压的升高。

ACE还可刺激肾上腺皮质释放醛固酮，醛固酮的作用是减少肾脏对水分和盐的排泄，增加细胞外液量和血浆量，加大静脉回流量，间接引起高血压［1］。

可见，如果抑制了ACE的活性，就能够有效地防治高血压。

降血压肽研究进展

研究表明，已经可以从动物蛋白、植物蛋白、微生
高血压作为冠心病、外周动脉疾病及中风重要诱
因，严重危害着人类的健康，在西方国家平均每三人就有一人受到高血压的威胁ｌ１Ｉ。高血压是最常见的流行病和心血管疾病之一，与人类多种脏器并发症有紧
学合成的降压药物往往会引起皮疹、喉咙肿痛、味觉系统失调、肾脏损害等各种副作用，不适合长期连续服用。食源性降血压肽与化学合成的降血压药物相比，具有无副作用、吸收好、并且仅对病理性高血压患
２０１７年３月
— －＝＝＝２１６
第３８卷第５期
ＦｏｏｄＲｅｓｅａｒｃｈＡｎｄＤｅｖｅｌｏｏｍｅｎｔ
食是罨ｆｆ究与并发
专题论述
ＤＯＩ：１０．３９６９０．ｉｓｓｎ．１００５－６５２１．２０１７．０５．０４７
ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａ，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｃｕｒｅｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｈａｄｄｒａｗｎｐｕｂｌｉｃａｔｔｅｎｔｉｏｎ．ＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉＶｅｐｅｐｔｉｄｅｓ
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益生菌降压肽的研究现状及其国内外新产品开发趋势

食品科学※专题论述［３４］ＢＲＡＶＯ　Ｌ，　ＳＩＤＤＨＵＲＡＪＵ　Ｐ，　ＳＡＵＲＡ－ＣＡＬＩＸＴＯ　Ｆ．　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｖａｒｉｏｕｓｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｓｔａｒｃｈ　ｄｉｇｅｓｔｉｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔｓｔａｒｃｈ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｏｆ　Ｉｎｄｉａｎ　ｐｕｌｓｅｓ［Ｊ］．　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　ａｎｄ　ＦｏｏｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，　１９９８，　４６：　４６６７－４６７４．［３５］ＡＬＯＮＳＯ　Ａ，　ＡＧＵＩＲＲＥ　Ａ，　ＭＡＲＺＯ　Ｆ．　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒａｄｉ－ｔｉｏｎａｌ　ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｎ　ａｎｔｉｎｕｔｒｉｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｄｉｇｅｓｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｏｆｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｓｔａｒｃｈ　ｉｎ　ｆａｂａ　ａｎｄ　ｋｉｄｎｅｙ　ｂｅａｎｓ［Ｊ］．　Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　２０００，６８：　１５９－１６５．［３６］ＪＯＯＤ　Ｓ，　ＣＨＡＵＨＡＮ　Ｂ　Ｍ，　ＫＡＰＯＯＲ　Ａ　Ｃ．　Ｃｏｎｔｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｄｉｇｅｓｔｉｂｉｌｉｔｙｏｆ　ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ　ｏｆ　ｃｈｉｃｋ　ｐｅａ　ａｎｄ　ｂｌａｃｋ　ｇｒａｍ　ａｓ　ａｆｆｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｄｏｍｅｓｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ａｎｄ　ｃｏｏｋｉｎｇ［Ｊ］．　Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　１９８８，　３０：　１１３－１２７．［３７］ＫＨＯＫＨＡＲ　Ｓ，　ＣＨＡＵＨＡＮ　Ｂ　Ｍ．　Ａｎｔｉｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎ　ｍｏｔｈ　ｂｅａｎ（Ｖｉｇｎａ　ａｃｏｎｔｉｆｏｌｉａ）．　Ｖａｒｉｅｔａｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｄｏｍｅｓｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ａｎｄ　ｃｏｏｋｉｎｇ［Ｊ］．　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｆｏｏｄ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　１９８６，　５１：　５９１－５９４．［３８］ＲＡＯ　Ｐ　Ｕ，　ＤＥＯＳＴＨＡＬＥ　Ｙ　Ｇ．　Ｔａｎｎｉｎ　ｃｏｎｔｅｎｔ　ｏｆ　ｐｕｌｓｅｓ．　Ｖａｒｉｅｔａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ　ａｎｄ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｏｏｋｉｎｇ　ａｎｄ　ｇｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ　Ｆｏｏｄ　Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，　１９８２，　３３：　１０１３－１０１６．［３９］ＴＯＶＡＲ　Ｊ，　ＤＥ　ＦＲＡＮＣＩＳＣＯ　Ａ，　ＢＪＯＲＣＫ　Ｉ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅ－ｔｗｅｅｎ　ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｄｉｇｅｓｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｓｔａｒｃｈ　ｉｎ　ｐｒｅｃｏｏｋｅｄｌｅｇｕｍｉｎｏｕｓ　ｓｅｅｄ　ｆｌｏｕｒｓ［Ｊ］．　Ｆｏｏｄ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，　１９９１（１０）：　１９－２６．［４０］刘芳，　曾悦，　刘波，　等．　加工方法对红小豆碳水化合物消化速度的影响［Ｊ］．　食品与发酵工业，　２００５，　３１（１０）：　８９－９２．［４１］ＦＲＥＩ　Ｍ，　ＳＩＤＤＨＵＲＡＪＵ　Ｐ，　ＢＥＣＫＥＲ　Ｐ．　Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｓｔａｒｃｈｄｉｇｅｓｔｉｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｉｎｄｅｘ　ｏｆ　ｓｉｘ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｉｎｄｉｇｅｎｏｕｓ　ｒｉｃｅｃｕｌｔｉｖａｒｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ［Ｊ］．　Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍ，　２００３，　８３（３）：　３９５－３９８．［４２］王月慧，　丁文平．　大米淀粉凝胶储藏过程中消化特性的变化［Ｊ］．　食品科学，　２００５，　２６（１）：　６４－６６．［４３］ＪＥＮＫＩＮＳ　Ｄ　Ｊ　Ａ，　ＴＨＯＲＮＥ　Ｍ　Ｊ，　ＷＯＬＥＶＥＲ　Ｔ　Ｍ　Ｓ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｏｆ　ｓｔａｒｃｈ－ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｗｈｅａｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ａｎｄ　ｒａｔｅｏｆ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ａｍ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｎｕｔｒ，　ｌ９８７，　４５：　９４６－９５ｌ．［４４］ＧＯＮＩ　Ｉ，　ＧＡＲＣＩＡ－ＡＬＯＮＳＯ　Ａ，　ＭＡＮＡＳ　Ｅ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａ　ｓｔａｒｃｈ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　ｔｏ　ｅｓｔｉｍａｔｅ　ｇｌｙｃｅｍｉｃ　ｉｎｄｅｘ［Ｊ］．　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　１９９７，　１７：２４７－４３７．［４５］曾悦，　刘芳，　刘波，　等．　一种淀粉类食品消化速度体外测定法的探讨及应用［Ｊ］．　食品与发酵工业，　２００５，　３１（５）：　１１４－１１８．益生菌降压肽的研究现状及其国内外新产品开发趋势姚　俊１，陈庆森１，２，＊，龚莎莎１（１．天津商业大学生物技术与食品科学学院生物技术系，天津３００１３４；２．天津市食品生物技术重点实验室，天津３００１３４）摘要：本文阐述了降压肽的作用原理以及乳源性降压肽独特的降压优势，概述了由益生菌研究开发的降压肽产品的现状，同时介绍了国内外利用益生菌开发具降压肽产品的研究成果以及研发的趋势。

安益乳多肽，促进血压及血管内皮双重改善

T logy科技添加剂与营养72 食品安全导刊 2017年8月高血压是目前最常见的心血管疾病之一，截止目前，中国被确诊患高血压的人数已经超过2.7亿人，高血压已成为公众关心的重大健康问题之一。

但是，谈及血管内皮功能障碍，却少有人知晓它与动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、高胆固醇与吸烟等一系列疾病和状态有关。

近年来的研究不仅证实了内皮功能障碍与冠心病有明确的关系，而且还显示内皮功能障碍是冠心病患者未来心血管事件的一项独立预测指标，是动脉粥样硬化的最早期改变。

目前，市场上流通的降血压药物种类繁多，然而大多存在不同程度的副作用或使用禁忌，并且对于单患有高值血压、轻度高血压的人群缺少明确的用药指证。

值得一提的是，这些药物对血管内皮功能的改善鲜少被提及，以至于很多血管相关性疾病研究在不被重视的情形下不断开展，从而导致各种并发症的出现。

在一般保健品产品体系中，能够满足降压诉求的产品基本绕不开各种类黄酮化合物，多酚等植物提取物，产品同质化竞争严重。

同时由于银杏、葛根等原材料的品质和来源不一，极易影响下游产品的纯度和品质。

近年来，来源于牛奶酪蛋白的降压成份成为新兴的关注点，日本朝日可尔必思公司在使用L. helveticus CP790发酵牛奶过程中，发现了可以降低高血压大鼠血压的多肽物质。

经过质谱鉴定，确定了其降压关键成份序列是VPP+IPP的多肽肽段，其可以有效抑制ACE（血管紧张素转换酶）的活性。

ACE在人体的血压调节环节中扮演着重要角色：一方面，它促进RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮）系统中血管紧张素I向血管紧张素II的转化，后者具有极强的血管收缩作用，升高血压；另一方面，ACE控制着体内缓激肽的降解，缓激肽可以刺激血管产生NO和PGE2，发挥血管扩张的作用。

因此，当ACE被抑制剂阻断时，它影响的血管收缩和缓激肽降解反应被阻断，从而实现降低血压和扩张血管的作用。

该原料命名为AmeaPeptide® (安益乳多肽®)。

食物源降血压肽的制备与功能评价

为原料，对降压肽制备、高活性ＡＣＥＩＰ的酶系筛选、及
酶解条件的优化进行了研究。近年来，已对多种食物蛋
白中降血压肽进行了研究，原料包括谷类、豆类、肉
ＡＣＥＩ）可抑制血管紧张素转化酶（ＡＣＥ）的活性，使
血管紧张素Ⅱ 的生成和激肽的破坏均减少，可使血压下降，达到一定治疗高血压的效果ｌｌｏＡＣＥＩ类药物是降血
活性的共同特征。现已从多种蛋白原料的酶解产物中
多种，均需终身服用，且副作用大。越来越多的专家和患者把目光投向食物中的营养物质，希望通过天然物
质的摄入来辅助调节人体血压。源于食品的降血压肽具
分离鉴定了多种结构、序列及长度不一的ＡＣＥ抑制肽。。目前，降血压肽的研究热点为酶的筛选、肽的分
质，ＡＣＥ抑制肽大部分为短肽，可通过基因重组、工程
菌的发酵和高效表达加以实现；酶解法具有高效性和专一性，可根据不同的原料选择合适的酶及酶解条件，
对蛋白质营养价值破坏小、最为常用，前人对该方法的
Ｈｇ降至１８４ｍｍＨｇ。１９９５年Ｆｕｊｉｔａ等通过酶解法从鸡蛋中发现第一个降血压肽Ｏｖｏｋｉｎｉｎ，氨基酸序列为Ｐｈｅ —
中闰食物与营养
２０１５，２ｌ（１）：２６．３０
ＦｏｏｄａｎｄＮｕｔｒｉｔｉｏｎｉＩ１Ｃ能评价

食源性降血压肽制备的研究进展

食源性降血压肽制备的研究进展摘要：高血压病发病率在世界范围内上升，对其的防治已引起医学界的重视。

降血压肽有较好的降血压效果且不会出现降压过度现象，无毒、副作用，已受到人们的关注。

文章综述了近年来降血压肽的主要来源、制备方法、吸收等几个方面的研究进展，希望为食源性降血压肽的进一步研究提供一定的参考。

关键词：降血压肽；来源；制备；高血压食品中的蛋白质除了以游离氨基酸的形式被人体吸收之外，更多的是以短肽的形式被吸收。

这些短肽具有促进免疫、激素调节、抗菌、抗病毒、降血压、降血脂等作用，且比游离氨基酸更易消化吸收，被称之为活性肽。

活性肽的研究是目前食品界研究的一个热点问题。

降血压肽是活性肽中的一种，也称为血管紧张素转化酶抑制肽。

食源性降血压肽相对于化学降血压药物，具有安全性高、消化吸收性强、降血压效果温和且对正常血压无影响、无副作用等优点，降血压肽己经成为生物活性肽研究领域最热门的方向之一。

本文主要从降血压肽的来源、制备方法、吸收等方面，介绍了降血压肽的进展及前景，希望为食源性降血压肽的进一步研究提供一定的参考。

1降血压肽的来源1.1 动物蛋白类1.1.1 乳酪蛋白目前研究最广泛的是从牛乳蛋白中获得降血压肽。

Maruyama和Suzuki首次从牛乳酪蛋白的胰蛋白酶水解物中获得具有ACE抑制活性的12肽,结构为 FFVAPFPEVFGK ,IC50为77umol/L[1]。

Yamamoto用瑞士乳杆菌CP790蛋白酶水解α-酪蛋白及β-酪蛋白，水解液用反向高效液相色谱分离，通过原发性高血压大鼠实验验证其活性，发现序氨基酸列为Lys-Val-Leu-Pro-Val-Pro-Gln 的肽链有较强的ACE抑制活性[2]。

Konmura 等以人κ-酪蛋白为目标用分段固相法合成具ACE抑制活性的23肽[3]。

除以酪蛋白为原料外，也有学者从乳清蛋白中获得降血压肽。

李朝慧等人分别用中性蛋白酶、碱性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶水解乳清蛋白，获得降血压肽，并证实碱性蛋白酶水解物活性最大[4]。

食品中降血压肽的研究现状及应用

食
品与发
酵科技
ＦｏｎｅｍｅｔｔｎＴｃｎｌｇｏｄａｄＦｒｎａｉｅｈｏｏｙｏ
第４８卷（１期）Ｖ１８，ｏＪ第ｏ４Ｎ．．
食品中降血压肽的研究现状及应用
周贺霞，良，宇昊马张
（南大学食品学院，重庆４０１）西０７５
ＴｈＲｅｅｒｈｎｄＡｐｐｌｃｔｏｏｅｓａｃａｉａｉｎｆＡｎｔｈｙｅｔｎｉｅＰｅｔｄｅｉｐｒｅｓｖｐｉＤｅｉｅｆｏＦｏｄｒｖｄｒｍｏ
ＺＨＯＵＨｅｉＭＡａｇ，ＺＨＡＮＧＹｕ－ｈｏ－ｘａ，Ｌｉｎａ
普遍认为．降血压肽的活性与自身的特性有着极其紧密的关系，尽管对降血压肽的研究已经长达
５０年之久可是其氨基酸的构效与活性的关系一直
两个系统的共同作用起到降血压的作用。
１２
食品与发酵科技
复正常 ¨。６］
２１年第１０２期
统中，血管紧张素ＩＡＥ的作用下它通过催化在ＣＲＳ系统中血管紧张素Ｉ去Ｃ末端两个氨基酸Ａ脱一残基形成活性很强的血管紧张素 Ⅱ，血管紧张素 Ⅱ
收稿日期：０００ — ０２１— ９３基金项目：庆市科技攻关项目（０９Ｃ１２，重２０Ａ５８）西南大学博士基金（ＷＵ２００４ＳＢ０７４）作者简介：贺霞（９５）女，士研究生，究方向：品化学与营养学。周１８一，硕研食通信作者：宇吴（９８）男，教授，士，究方向：白和生物活性肽。张１７一，副博研蛋

食源性多肽的降血压作用及其机制研究进展

基金项目:泉州市科技计划项目(编号:２０２２N Z １,２０２０C ０２７R );福建省大学生创新创业训练计划项目(编号:S ２０２２１０３９９０３２)作者简介:王宝贝,女,泉州师范学院教授,博士.通信作者:郑宗平(１９７６ ),男,泉州师范学院教授,博士.E Ｇm a i l :z z ps e a ＠q z t c ．e d u ．c n 收稿日期:２０２３Ｇ０８Ｇ３０㊀㊀改回日期:２０２３Ｇ１２Ｇ２２D O I :１０．１３６５２/j ．s p j x ．１００３．５７８８．２０２３．８０８４２[文章编号]１００３Ｇ５７８８(２０２４)０３Ｇ０２１７Ｇ０８食源性多肽的降血压作用及其机制研究进展R e s e a r c h p r o gr e s s o n t h em e c h a n i s mo f f o o d Ｇd e r i v e d a n t i h y p e r t e n s i v e p e pt i d e s 王宝贝１,２WA N GB a o b e i １,２㊀张㊀慧１,３Z HA N G H u i １,３㊀刘宇松１L I UY u s o n g １㊀陈洪彬１,２C H E N H o n gb i n １,２郭凤仙１,２G U OF e n g x i a n １,２㊀郑宗平１,２Z H E N GZ o n g p i n g１,２(１．泉州师范学院海洋与食品学院福建省海洋藻类活性物质制备与功能开发重点实验室,福建泉州㊀３６２０００;２．近海资源生物技术福建省高校重点实验室,福建泉州㊀３６２０００;３．福建农林大学食品科学学院,福建福州㊀３５０００２)(１．F u j i a nP r o v i n c eK e y L a b o r a t o r y f o r t h eD e v e l o p m e n t o f B i o a c t i v eM a t e r i a l f r o m M a r i n eA l g a e ,C o l l e ge of O c e a n o l og y a n dF o o dS c i e n c e ,Q u a n zh o uN o r m a lU ni v e r s i t y ,Q u a n z h o u ,F uj i a n ３６２０００,C h i n a ;２．K e yL a b o r a t o r y o f I n s h o r eR e s o u r c e s a n dB i o t e c h n o l o g y F u j i a nP r o v i n c eU n i v e r s i t y ,Q u a n z h o u ,F u ji a n ３６２０００,C h i n a ;３．C o l l e g e o f F o o dS c i e n c e ,F u j i a nA g r i c u l t u r eU n i v e r s i t y ,F u z h o u ,F u ji a n ３５０００２,C h i n a )摘要:文章总结了食源性降血压肽的作用机制,包括基于R A A S 系统的A C E /A n g Ⅱ/A T １R 信号通路和A C E ２/A n g(１Ｇ７)/M a s R 信号通路,以及以K N O S 系统通路为靶点的P I ３K /A k t /e N O S 信号通路㊁P P A R Ｇγ/c a s p a s e ３/MA P K /e N O S 信号通路和L 型C a２＋通道.此外,还介绍了近年发现的通过抑制内皮素转换酶(e n d o t h e l i n c o n v e r t i n g e n z ym e ,E C E )活性降低血压等途径.关键词:降血压肽;作用机制;肾素血管紧张素醛固酮系统;激肽一氧化氮系统;内皮素转换酶A b s t r a c t :I n t h i s r e v i e w ,s e v e r a lm e c h a n i s m s o f a n t i h y p e r t e n s i v e p e p t i d e s d e r i v e d f r o mf o o d a n d i t s b y Ｇp r o d u c t sw e r e s u mm a r i z e d ．M e c h a n i s m sb a s e do nt h eR A A Ss y s t e ms u c ha sA C E /A n g Ⅱ/A T １Rs i g n a l i n gp a t h w a y s a n dA C E ２/A n g (１Ｇ７)/M a s Rs i g n a l i n gp a t h w a y sw e r e i n c l u d e d ．M e c h a n i s m s t a r g e t i n g a tK N O Ss ys t e m i n c l u d i n g P I ３K /A k t /e N O S s i g n a l i n g p a t h w a y,P P A R Ｇγ/c a s p a s e ３/MA P K /e N O S s i g n a l i n g p a t h w a y a n d L Ｇt y pe C a ２＋c h a n n e l w e r e a l s o d i s c u s s e d ．I n a d d i t i o n ,t h e p a t h w a ys o f r e d u c i n g b l o o d p r e s s u r e b y i n h i b i t i n g e n d o t h e l i n Ｇc o n v e r t i n ge n z y m e (E C E )a c t i v i t y d i s c o v e r e di n r e c e n t y e a r s w e r e a l s o i n t r o d u c e d ．K e yw o r d s :a n t i h y p e r t e n s i v e p e p t i d e ;r e g u l a t i o n m e c h a n i s m ;t h e r e n i na n g i o t e n s i na l d o s t e r o n e s y s t e m ;k i n i n Ｇn i t r i co x i d e s y s t e m ;e n d o t h e l i n c o n v e r t i n g e n z ym e (E C E )高血压是一种全球性的高发性心血管疾病,是引起中风㊁心肌梗死㊁心脏病等并发症的主要危险因素.当前,全球高血压人数已超过１０亿人,其中中国高血压患者占比高达２３．２％.并且,这个数字还在持续增加,预计２０２５年全球高血压人数将达到１６亿人[１－２].人体主要通过肾素血管紧张素醛固酮系统(t h e r e n i n a n g i o t e n s i na l d o s t e r o n es ys t e mm ,R A A S )和激肽一氧化氮系统(k i n i n Ｇn i t r i co x i d es ys t e m ,K N O S )共同调节血液循环维持血管系统的血压[３].其中,R A A S 控制血管收缩程度,K N O S 控制血管舒张程度.当前临床上治疗高血压的药物多为针对R A A S 靶点开发,比如:卡托普利㊁依那普利和赖诺普利等治疗高血压的药物正是血管紧张素ＧⅠＧ转换酶(a n g i o t e n s i n ＧI Ｇc o n v e r t i n g e n z ym e ,A C E )抑制剂[４],阿利吉仑则是通过抑制肾素活性来降低血压[５].这些化学合成的药物多有一定的不良反应,长期使用会引起干咳㊁皮疹㊁味觉障碍㊁肾功能损伤等症状[６].生物活性肽由短的氨基酸序列组成,结构简单㊁生物７１２F O O D &MA C H I N E R Y 第４０卷第３期总第２６９期|２０２４年３月|穿透性好㊁易于被细胞吸收,且不容易与其他药物分子结合而产生不良反应.研究[６]表明,许多食源性蛋白来源的多肽具有抗氧化㊁抗菌㊁降血压㊁降血脂等生物活性.自２０世纪８０年代报道牛酪蛋白酶解物中具有A C E抑制活性可以用于预防或者治疗高血压后,降血压肽开始受到关注,关于降血压肽的筛选鉴定㊁制备㊁作用机制和产品开发等的研究越来越多.中国对降血压肽的研究起步较晚,继国家九五规划将降血压肽列入攻关课题之后,科研工作者对降血压肽开展了广泛的研究[７].分别在中国知网及W e bo fS c i e n c e上检索２０００年以来文中出现降血压肽和 a n t i h y p e t e n s i o n p e p t i d e 的文章,汇总如图１所示.可见,２００６年以后国内外有关降血压肽的研究报道快速增加,２０１１年以后每５年发表的文章数量保持在７００篇左右.说明自２００６年以来,国内外学者对降血压肽的研究一直保持较高的热度.降血压肽的来源广泛,陆生动植物㊁水生动植物等均有发现具有降血压功效的多肽(表１).当前,已有大量具有降血压活性的生物肽被分离鉴定,部分已被证实能够有效降低自发性高血压大鼠(s p o n t a n e o u sh y p e r t e n s i v er a t s,S H R)的血压,比如P a n 等[２２]从螺旋藻蛋白水解物中分离纯化得到两条三肽(I Q P和V E P)对自发性高血压大鼠具有明显的降血压作用.来源于牛奶酪蛋白的I P P㊁V P P和L P P(俗称乳源三肽)已通过临床试验,被证实能够有效降低高血压患者的血压,并且对正常血压者的血压无影响[２５].天然来源的降血压肽因为来源丰富㊁毒副作用小而引起了广泛关注.虽然近年来关于降血压肽的制备㊁分离鉴定等的研究报道已有不少[２６－２８],但对这些多肽降血压机制的归纳总结却较少.文章对近年来天然来源的降血压肽的作用机制进行归纳总结,以期为今后开发降血压肽的相关产品提供参考.图１㊀２０００年以来国内外发表降血压肽相关论文情况F i g u r e１㊀P u b l i c a t i o n s o n a n t i h y p e r t e n s i v e p e p t i d e sd o me s t i c a n df o r e ig n s i n c e２０００表１㊀多肽的降血压作用效果T a b l e１㊀F o o dＧd e r i v e d a n t iＧh y p e r t e n s i v e p e p t i d e s a n d t h e i r a n t i h y p e r t e n s i v e e f f i c a c y i nv i v o 来源多肽序列剂量/(m g k g－１B W)D S B P/k P a文献绿豆Y A D L V E２０．０－３．６０[８]桃仁I Y S P H１．５－４．００[９]黄芪L V P P H A６．３３－５．６０[１０]米糠发酵液４０．０－３．５３[１１]大蒜M G RH D C F５０５０－６．２２[１２]鸡血V S K R L N G D A５０．０－６．５８[１３]猪皮明胶M G P５０．０－５．５８[１４]牛乳酪蛋白酶解物１１５．０－３．８５[１５]乌贼V E L Y P１０．０－１．４７[１６]南极磷虾I P I K２０．０－２．６７[１７]鲍鱼副产物A T P G D E G１０．０－２．２７[１８]可口革囊星虫G N G S G Y V S R５．０－[１９]扇贝酶解物１５０．０－４．１３[２０]马尾藻R W D I S Q P Y１５０．０－２．９３[２１]钝顶螺旋藻V E P１０．０－[２２]小球藻V H W５．０－３．３３[２３]龙须菜F Q I N[M(O)]C I L R１０．０－６．６７[２４]１㊀以R A A S系统通路为靶点调节血压１．１㊀A C E/A n gⅡ/A T１R信号通路R A A S系统首先将肾脏中的肾素原转化为肾素,并将其释放到血液中.然后,血液中的肾素刺激血管紧张素原使其释放血管紧张素Ⅰ(a n g i o t e n s i nⅠ,A n gⅠ), A n gⅠ经A C E催化裂解为具有活性的A n gⅡ,A n gⅡ与其Ⅰ型受体(a n g i o t e n s i nⅡt y p e１r e c e p t o r,A T１R)结合引起血管收缩[２９](图２).A n gⅡ还能刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮,增加肾脏循环血量,进而导致血压升高[３０].过度活跃的R A A S系统是引起原发性高血压的主要原因.减少血管收缩因子A n gⅡ的生成是治疗原发性高血压的常用方法.因此,A n gⅡ生成的两个关键酶,肾素和A C E,常被作为食源性降高血压多肽的靶点.此外,由于A n gⅡ需要与其受体A T１R结合才能发挥收缩血管的作用,因此A T１R抗结剂可以通过阻碍A n gⅡ与其受体结合,起到降血压的功效.１．１．１㊀抑制A C E活性㊀A C E是一种锌金属蛋白酶,不仅可以刺激A n gⅠ生成A n gⅡ引起血压收缩,还能使缓激肽失活减少N O的生成,减弱血管扩张能力.抑制A C E 不仅可以减少A n gⅡ的生成缓解血管收缩,还有利于N O的生成促进血管舒张,起到降血压的双重效果.因８１２研究进展A D V A N C E S总第２６９期|２０２４年３月|图２㊀R A S和K N O S对血压的调节机制F i g u r e２㊀R e g u l a t i o nm e c h a n i s mo fR A Sa n dK N O So nb l o o d p r e s s u r e此,A C E常被作为临床上治疗高血压的靶点.目前报道的食源性抗高血压肽多是以A C E作为靶点,其来源广泛.马尾藻[２１]㊁南极磷虾[１７]㊁鲍鱼副产物[１８]等来源的A C E抑制肽均被证实能不同程度地降低S H R大鼠的血压.比如,来源于新西兰白兔肉的一种A C E抑制四肽WG A P,其对A C E的半抑制浓度(h a l fm a x i m a l i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n,I C５０)为１４０．７０μm o l/L.将其给高血压大鼠灌胃,剂量１００m g/k g,４h后高血压大鼠的收缩压和舒张压分别降低了５．６９,３．８１k P a[３１].K r i c h e n等[３２]从虾蛋白中分离鉴定出４种A C E抑制肽,分别为S S S K A K KM P㊁H G E G G R S T H E㊁W L G H G G R P D H E和WR M D I D G D I M I S E Q E A HQ R.抑制肽通过氢键㊁范德华力㊁疏水性作用力㊁静电力与A C E分子的活性位点结合改变其空间结构进而降低其催化活性.其中,氢键是最重要的非共价相互作用力,有助于抑制剂和A C E之间形成稳定的对接复合物.A C E分子的口袋结构主要有S１(包含氨基酸残基A l a３５４㊁G l u３８４和T y r５２３),S２(包含氨基酸残基G l n２８１㊁H i s２５３㊁L y s５１１㊁H i s５１３和T y r５２０)㊁Sᶄ１(氨基酸残基G l u１６２)３个活性位点以及Z n２＋结构域上的氨基酸残基H i s３８３㊁H i s３８７和G l u４１１[３３].来自芝麻籽蛋白的２种多肽,I S G A Q P S L R和V V I S A P S K,通过与A C E中的S１㊁S２口袋及Z n２＋结构域结合抑制其催化活性[３４],而源自海苔的三肽F A R则与A C E的S１,S２和Sᶄ１３个活性位点结合而发挥抑制作用[３５].C h e n等[３１]发现来源于兔肉蛋白的A C E抑制肽,E A C F和C D F,分别与A C E形成８个和４个氢键相互作用,形成的复合物稳定并且表现出较强的A C E抑制作用.多肽的一级结构即氨基酸序列是决定其A C E抑制活性的重要因素.C末端含V a l㊁T r p㊁I l e㊁P h e㊁M e t㊁T y r 和A l a等疏水氨基酸或芳香族氨基酸的多肽往往表现出更好的A C E抑制活性[３６].C h e n等[３７]从核桃蛋白中筛选到３种新的A C E抑制肽(G V V P HN㊁E H S L D P L K和K T L L N F G P N),其中A C E抑制活性最高的多肽G V V P HN,疏水氨基酸物质的量分数高达５０％.这也表明疏水性作用力在抑制肽和A C E分子的相互作用中起着重要作用.X i e等[２３]从小球藻中筛选了两条具有高A C E抑制活性的多肽T TW和V HW,其I C５０值分别为(０．６１ʃ０．１２),(０．９１ʃ０．３１)μm o l/L,这两条多肽的C末端均为色氨酸.此外,分子量大小是影响多肽生物活性的另一因素.与大分子肽相比,小分子肽更容易与A C E活性位点结合形成复合物,更有效地抑制A C E活性[３８].１．１．２㊀抑制肾素活性㊀虽然抑制A C E可以较好地降低高血压,但会引起A n gⅠ的积累导致激肽代谢紊乱,进而使患者产生口干㊁血管神经性水肿等副作用.分泌肾素是R A A S调控血压的第一步,是诱导血管紧张素原释放A n gⅠ的关键步骤.抑制肾素活性可以从源头上减少A n gⅡ的生成,避免抑制A C E引起的副作用.已有研究发现,菜籽粕[３９]㊁火麻籽[４０]㊁亚麻籽[４１]㊁豌豆[４２]等植物种子来源的生物活性肽具有抑制肾素活性的功效.何荣[４３]从菜籽粕蛋白中分离得到一条抑制肾素催化活性的四肽(R A L P),体外I C５０为(０．９７ʃ０．０４)mm o l/L.用其给S H R s灌胃２４h,剂量３０m g/k g B W,可以使大鼠收缩压降低２．１３k P a.此外,动物肌肉㊁血清蛋白㊁藻类[４４]等来源的多肽也被发现具有抑制肾素活性的功效.L a f a r g a等[４５]用木瓜蛋白酶水解牛血清蛋白,其中相对分子质量＜１０００的蛋白水解物可以使S H R s的收缩压在８h内降低(４．３０ʃ０．４８)k P a.进一步对该水解物进行质谱分析,从中筛选得到一条对肾素活性有很好抑制功效的三肽,其对肾素的半抑制浓度为(７．２９ʃ０．１６)mm o l/L,该多肽同时对A C EＧI也有抑制作用.F i t z g e r a l d等[４４]用木瓜蛋白酶水解红藻(P a l m a r i a p a l m a t a)蛋白,并从中分离出具有抑制肾素活性和A C E活性的多肽I R L I I V L M P I L HA.该多肽可以使S H R s大鼠的收缩压降低４．４０k P a,其降血压效果比卡托普利更佳[４５].肾素是由３３５个氨基酸组成的糖基化天冬氨酸蛋白酶,具有高度的专一性,仅以肾素原作为底物[４６].肾素抑制肽一般是通过与肾素的天冬氨酸残基(A s p３２㊁A S P３５)或活性位点S３的亚基结合,起到抑制其活性的作用.研究[４１]表明,多肽的N末端为亮氨酸㊁异亮氨酸㊁缬氨酸等脂肪族氨基酸残基或者是C末端为苯丙氨酸㊁色氨酸㊁酪氨酸T y r等芳香族氨基酸残基的小分子肽肾素抑制活性更佳.这可能与肾素的独特空间结构有关,其C端和N端结构域形成一个深邃的裂缝,与该位点结合的多肽相对分子质量足够小才能进入裂缝.H e等[３９]从油菜籽中分离得到了３条活性较佳的肾素抑制肽均为小分子的二９１２|V o l．４０,N o．３王宝贝等:食源性多肽的降血压作用及其机制研究进展肽,L e uＧT y r,I l eＧT r p和T h rＧP h e,其半抑制浓度分别为１．８,２．３,３．７mm o l/L.目前被报道物质中活性最佳的肾素抑制肽的体外半抑制浓度为０．０５４mm o l/L,也是小分子的三肽(T r pＧT y rＧT h r),来自于火麻仁籽[４７].此外,研究[４８]表明,疏水性较强的多肽也具有很好的抑制肾素活性,疏水性作用力也是抑制肽与肾素结合的重要相互作用力之一,一些疏水性较强的多肽也表现出很好的肾素抑制活性,比如G l yＧH i sＧS e r,其I C５０为１．０９mm o l/L.疏水性较强的抑制肽可能更倾向于通过A C E/A n gⅡ/ A T１R信号通路调节血压.１．１．３㊀抑制A T１R或激活A T２R㊀由于肾素原在与细胞表面受体结合时也能表现出与肾素类似的活性,因此抑制肾素活性并无法完全抑制A n gⅡ的形成.在R A A S 的下游,A n gⅡ的Ⅰ型受体(A T１R)和Ⅱ型受体(a n g i o t e n s i nⅡt y p e２r e c e p t o r,A T２R)负责调节生理效应,A n gⅡ通过A T１R在循环系统内发挥收缩血管的作用,通过A T２R调节血管扩张的同时抑制肾小球旁细胞肾素的合成[４９].选择性阻断A T１R可以从A n gⅡ的终端抑制其诱导血管收缩,并且不会引起与缓激肽降解相关的副作用.这种能选择性阻断A T１R的物质被称作A n gⅡ受体拮抗剂(A n gⅡr e c e p t o rb l o c k e r s,A R B),临床上使用的氯沙坦正是利用这一原理来治疗高血压.食源性多肽除了通过抑制A C E㊁肾素活性降低高血压外,还可以通过直接阻断A T１R起到降血压的作用.C h e n 等[５０]发现,蛋清水解物可有效降低S H R s的血压,并从该蛋清水解物中分离鉴定得到其抗高血压的主要成分为多肽I T K P N D V Y S,该多肽通过降低血管平滑肌细胞A T１R水平达到降低血压的功效.另外,C a o等[５１]发现,牛骨明胶的碱性蛋白酶水解物不仅能直接抑制A C E活性,还能使心肌组织中的A T１R下调㊁A T２R上调,通过抑制A C E/A n gⅡ/A T１R通路和激活A n gⅡ/A T２R通路的共同作用,使成年雄性S H R s大鼠的血压降低.１．２㊀激活A C E２/A n g(１Ｇ７)/M a s R信号通路A C E２是A C E的一种同源酶,该酶不仅能够催化A n gⅡ降解为A n g(１Ｇ７),A n g(１Ｇ７)通过M a s受体(m a s r e c e p t o r,M a s R)起血管舒张作用[４],还能催化A n gⅠ生成A n g(１Ｇ７)的前体A n g(１Ｇ９),进而形成更多的M a s R[５２],该通路被称为A C E２/A n g(１Ｇ７)/M a s R信号通路.可见,提高A C E２的表达可以减少A n gⅡ的积累降低血管收缩程度,还能通过M a s R的过表达促进血管舒张,达到双重的降血压效果.A C E２自２０００年被发现以来,即引起广泛关注,被认为是治疗高血压的有效靶点之一.已有研究[５２－５３]发现,食源性多肽可以通过刺激A C E２和M a s R的转录表达水平降低S H R s血压.钝顶螺旋藻中分离得到的多肽I l eＧG l nＧP r o和V a lＧG l uＧP r o可以通过上调A C E２和M a s R的m R N A水平而降低S H R s 的血压[２２].L i a o等[５３]从血清蛋白中分离得到一种三肽(I RW)可以有效降低S H R s的血压.进一步研究发现,该多肽可以促进A C E２和M a r S的表达,同时排除了该多肽对A C E,A T１R和A T２R的作用,从而确定I RW确实是通过激活A C E２/A n g(１Ｇ７)/M a s R信号通路降低S H R s的血压.I RW在体内作为A C E２激活剂的机制包括增强内皮依赖性血管松弛和减少血管炎症.２㊀以K N O S通路为靶点调节血压K N O S是控制血管舒张程度的调节系统.如图２所示,在血管内皮中,缓激肽激活一氧化氮合成酶(e n d o t h e l i a l n i t r i c o x i d e s y n t h a s e e,e N O S)催化精氨酸生成N O,N O激活鸟苷酸环化酶催化三磷酸鸟苷(g u a n o s i n et r i p h o s p h a t e,G T P)生成５ᶄＧ环鸟苷酸(５ᶄＧc y c l i cＧg u a n o s i n em o n o p h o s p h a t e,c GM P)并激活c GM P依赖性激酶,进而诱导血管舒张[５４].可见,提高e N O S活性可以直接提高N O的生成量,进而促进血管舒张,达到降低血压的目的.e N O S的活性受到其序列中某些氨基酸残基的磷酸化和去磷酸化的影响.研究[５５]发现,心血管疾病患者体内的e N O S起催化作用的丝氨酸残基的磷酸化水平较低,且其MA P K㊁蛋白激酶B㊁细胞外调节蛋白激酶和钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶I I(C a２＋/ c a l m o d u l i nＧd e p e n d e n t p r o t e i n k i n a s e I I,C a MKＧI I)等e N O S相关的磷酸化激酶水平也很低.因此,理论上通过修饰e N O S这些位点可以提高其活性.２．１㊀P I３K/A k t/e N O S信号通路研究[４]表明,磷脂酰肌醇Ｇ３Ｇ磷酸激酶(p h o s p h a t i d y l i n o s i t i o lＧ３Ｇp h o s p h a t ek i n a s e,P I３K)可以激活A k t,磷酸化e N O S的催化残基(S e r１１７７或S e r１１７９)提高e N O S的活性,从而诱导血管内皮平滑肌松弛,降低血压,此即 P I３K/A k t/e N O S信号通路 (图３).来源于牙鲆鱼糜的３种肽I V D R㊁WY K和V A S V I能促进A k t和e N O S的磷酸化,显著促进人脐静脉内皮细胞(h u m a n u m b i l i c a l v e i n e n d o t h e l i a l c e l l s,HU V E C s)中N O的生成.将上述多肽给S H R s口服,可以有效降低S H R s的血压,发挥抗高血压活性[５６].L i n等[５７]从牦牛乳酪蛋白中分离出的肽K Y I P I Q也能通过提高e N O S活性促进HU V E C s 中N O的释放,起到血管舒张的作用.C a r r i z z o等[５８]发现,来源于螺旋藻的肽G I V A G D V T P I能引起离体S H R s 肠系膜动脉的血管舒张.使用药理抑制剂在功能和分子水平上对细胞内通路进行表征,结果表明,G I V A G D V T P I 作用于P I３K/A k t细胞内信号通路促进e N O S磷酸化,增加N O释放.另外,抑制e N O S可消除G I V A G D V T P I诱发的S H R s和W i s t a rＧK y o t o正常大鼠的血管舒张,表明N O是G I V A G D V T P I诱发血管舒张的决定因素.０２２研究进展A D V A N C E S总第２６９期|２０２４年３月|２．２㊀P P A RＧγ/c a s p a s e３/MA P K/e N O S信号通路研究[５９]发现,过氧化物酶体增殖剂激活受体(p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o rＧa c t i v a t e dr e c e p t o rＧγ,P P A RＧγ)的活化,能够减轻氧化应激和炎症,抑制血管收缩以及αＧ平滑肌肌动蛋白(αＧs m o o t h m u s c l ea c t i n,αＧS MA)㊁R h o A㊁活性半胱天冬酶Ｇ３的表达,同时提高e N O S水平,促进血管舒张,该机制称作 P P A RＧγ/c a s p a s e３/MA P K/ e N O S信号通路 (图４).因此,P P A RＧγ被视为血压调节的新靶点.N g o等[６０]用鳐鱼皮明胶碱性蛋白酶水解物给S H R s灌胃２０d后,发现大鼠的收缩压(s y s t o l i cb l o o d p r e s s u r e,S B P)显著降低.进一步研究发现该水解物通过激活P P A RＧγ抑制内皮素Ｇ１(e n d o t h e l i nＧ１,E TＧ１)㊁αＧS MA㊁R h o A㊁活性半胱天冬酶Ｇ３和丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e nＧa c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,MA P K)的表达,进而使肺中e N O S活性增强.此外,从水解物中分离的两种肽L G P L G HQ和MV G S A P G V L还具有明显的A C E抑制作用.可见,鳐鱼皮明胶水解物是通过P P A RＧγ/ c a s p a s e３/MA P K/e N O S信号通路和A C E抑制途径共同发挥抗高血压作用.２．３㊀阻断L型C a２＋通道钙通道功能是血管肌膜兴奋的基础,并赋予血管显著的电压敏感性.细胞内C a２＋与钙调蛋白(c a l m o d u l i n, C d)形成C a２＋ＧC d复合物,该复合物通过抑制e N O S刺激血管收缩.因此,阻断L型C a２＋通道抑制钙流入细胞内,可以减少C a２＋ＧC d复合物的生成,从而抑制血管收缩,达到降低血压的目的[６１],如图３所示.伍强[６２]发现灵芝菌丝A C E抑制肽通过促进e N O S磷酸化生成N O,N O自由扩散至邻近的血管平滑肌细胞中,结合并激活N O受体可溶性鸟苷酸环化酶(s o l u b l e g u a n y l y lc y c l a s e, s G C),进而催化G T P生成第二信使c GM P,c GM P进一步激活P KＧG,从而激活细胞膜上钙泵,导致胞内游离C a２＋排除胞外,发挥降血压功效.因此,抗高血压肽作为钙通道阻滞剂与血管壁和心肌中的电压门控钙通道相互作用,导致血管扩张[６３].３㊀抑制内皮素转换酶活性E TＧ１的过度表达是动脉粥样硬化和高血压等心血管疾病的内源性因素之一.E TＧ１可以促使血管收缩,尤其是引起冠状动脉的强烈收缩,进而引起血压升高.肾上腺素㊁A C E㊁胰岛素及血管内皮细胞的氧化损伤或物理损伤都能促进E TＧ１的产生[６４].内皮素转换酶(e n d o t h e l i n c o n v e r t i n g e n z y m e,E C E)在血压调节中起着至关重要的作用,其催化大分子内皮素生成E TＧ１,E TＧ１与E T受体结合后诱导包括血管收缩在内的一系列生理效应.因此,E C E抑制剂和E T受体竞争剂可以作为治疗高血压治疗的靶点.已有研究[６５－６６]从鲣鱼肉㊁牛肉及图３㊀P I３K/A k t/e N O S信号通路和L型C a２＋通道的阻断机制F i g u r e３㊀M e c h a n i s m o f P I３K/A k t/e N O S s i g n a l i n ga t h w a a n dLＧt eC a２＋c h a n n e lb l oc k i n g图㊀P P A R对血压的调节机制F i g u r e４㊀R e g u l a t i o nm e c h a n i s mo fP P A RＧγo nb l o o d p r e s s u r e乳铁蛋白等的多肽水解物中发现具有E C E抑制活性的多肽,可以通过抑制E C E来减少E TＧ１的释放.Z h e n g等[２１]从马尾藻中分离得到一种多肽(RWD I S Q P Y),发现其可以通过抑制A C E活性或保护血管内皮细胞免受氧化应激来减少E TＧ１的分泌,从而发挥抗高血压作用.Z h a o等[６４]分别用５０,１００,２００μm o l/L的南极磷虾多肽(A K P１㊁A K P３㊁A K P６和A K P７)处理HU V E C s２４h, HU V E C s中E TＧ１的生成显著降低,N O的生成以浓度依赖性方式显著增加.以上均表明多肽可能通过影响E TＧ１和N O系统来发挥抗高血压作用.４㊀结论和展望食源性降血压肽在治疗和预防高血压方面的作用在人体内㊁体外已得到了不同程度的验证.食源性降血压肽主要通过基于肾素血管紧张素醛固酮系统的A C E/A n gⅡ/A T１R信号通路和A C E２/A n g(１Ｇ７)/M a s R信号通路,以及以激肽一氧化氮系统通路为靶点的P I３K/A k t/e N O S信号通路㊁P P A RＧγ/c a s p a s e３/ MA P K/e N O S信号通路和L型C a２＋通道调节血压.此外,也有部分多肽通过抑制内皮素转换酶活性降低血压.降血压肽的效果和作用机制主要取决于其氨基酸序列,而氨基酸序列主要决定于原料的种类和多肽的制备方法等.当前关于多肽作用机制的研究多是以单一多肽为研１２２|V o l．４０,N o．３王宝贝等:食源性多肽的降血压作用及其机制研究进展究对象,对混合多肽的作用机制的研究较少.鉴于多肽通过不同信号通路调节血压,今后可以理性设计复配多肽使之同时作用于２条或者２条以上的信号通路,研究其降血压功效是否得到增强.参考文献[1]李帅,袁亚宏,岳田利.益生菌发酵藜麦制备ACE抑制肽[J].食品与机械,2022,38(8):14Ｇ21.LI S,YUAN Y H,YUE T L.Study on the preparation of ACE inhibitory peptides by probiotic fermentation of quinoa[J].Food& Machinery,2022,38(8):14Ｇ21.[2]张玲瑜,苗建银,曹愚,等.米糠蛋白源ACE抑制肽的酶解制备及活性研究[J].食品与机械,2022,38(3):160Ｇ166.ZHANG L Y,MIAO J Y,CAO Y,et al.Enzymatic preparation and activity study of rice bran proteinＧderived ACE inhibitory peptides [J].Food&Machinery,2022,38(3):160Ｇ166.[3]KAUR A,KEHINDE B A,SHARMA P,et al.Recently isolated foodＧderived antihypertensive hydrolysates and peptides:A review [J].Food Chemistry,2021,346:128719.[4]OKAGU I U,EZEORBA T P C,AHAM E C,et al.Recent findings on the cellular and molecular mechanisms of action of novel foodＧderived antihypertensive peptides[J].Food Chemistry:Molecular Sciences,2022,4:100078.[5]李素娟,郭建强.肾素抑制剂阿利吉仑在高血压治疗中的应用进展[J].医学综述,2015,21(7):1250Ｇ1252.LI S J,GUO J Q.Research progress on renin inhibitor Aliskiren in the treatment for hypertension[J].Medical Recapitulate,2015,21 (7):1250Ｇ1252.[6]O CONNOR J,GARCIAＧVAQUERO M,MEANEY S,et al.Bioactive peptides from algae:Traditional and novel generation strategies,structureＧfunction relationships,and bioinformatics as predictive tools for bioactivity[J].Marine Drugs,2022,20(5):317.[7]曹文红,章超桦.食品蛋白降血压肽及其酶法制备[J].食品科技,2002(5):9Ｇ13.CAO W H,ZHANG C H.Antihypertensive peptides derived from food proteins and enzymatic approaches to their production[J].Food Science and Technology,2002(5):9Ｇ13.[8]SONKLIN C,ALASHI M A,LAOHAKUNJIT N,et al.Identification of antihypertensive peptides from mung bean protein hydrolysate and their effects in spontaneously hypertensive rats[J].Journal of Functional Foods,2020,64:103635.[9]VASQUEZＧVILLANUEVA R,ORELLANA J M,MARINA M L,etal.Isolation and characterization of angiotensin converting enzyme inhibitory peptides from peach seed hydrolysates:In vivo assessment of antihypertensive activity[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2019,67(37):10313Ｇ10320. [10]WU J S,LI J M,LO H Y,et al.AntiＧhypertensive and angiotensinＧconverting enzyme inhibitory effects of radix astragali and its bioactive peptide AMＧ1[J].Journal of Ethnopharmacology,2020, 254:112724.[11]ARDIANSYA H,ARIFFA F,ASTUTI R M,et al.NonＧvolatile compounds and blood pressureＧlowering activity of inpari30and cempo ireng fermented and nonＧfermented rice bran[J].AIMS Agriculture and Food,2021,6(1):337Ｇ359.[12]SUETSUNA K,MAEKAWA K,CHEN J R.Antihypertensiveeffects of Undaria pinnatifida(wakame)peptide on blood pressure in spontaneously hypertensive rats[J].The Journal of Nutritional Biochemistry,2004,15(5):267Ｇ272.[13]WONGNGAM W,ROYTRAKUL S,MITANI T,et al.Isolation,identification,and in vivo evaluation of the novel antihypertensive peptide,VSKRLNGDA,derived from chicken blood cells[J]. Process Biochemistry,2022,115:169Ｇ177.[14]O KEEFFE M B,NORRIS R,ALASHI M A,et al.Peptideidentification in a porcine gelatin prolyl endoproteinase hydrolysate with angiotensin converting enzyme(ACE)inhibitory and hypotensive activity[J].Journal of Functional Foods,2017,34: 77Ｇ88.[15]刘飞,苗建银,杨余语,等.牛乳酪蛋白源ACE抑制肽对大鼠的降血压作用[J].现代食品科技,2021,37(7):1Ｇ7.LIU F,MIAO J Y,YANG Y Y,et al.Antihypertensive effect of the ACE inhibitory peptides derived from bovine casein in rats[J]. Modern Food Science and Technology,2021,37(7):1Ｇ7. [16]BALTI R,BOUGATEF A,SILA A,et al.Nine novel angiotensin IＧconverting enzyme(ACE)inhibitory peptides from cuttlefish (Sepia officinalis)muscle protein hydrolysates and antihypertensive effect of the potent active peptide in spontaneously hypertensive rats[J].Food Chemistry,2015,170: 519Ｇ525.[17]PARK S Y,JE J Y,KANG N,et al.Antihypertensive effects of IleＧProＧIleＧLys from krill(Euphausia superba)protein hydrolysates: Purification,identification and in vivo evaluation in spontaneously hypertensive rats[J].European Food Research and Technology, 2017,243(4):719Ｇ725.[18]QIAN Z,ZHANG Y Y,OH G,et al.Antioxidant and angiotensin Iconverting enzyme inhibition effects and antihypertensive effect in spontaneously hyertensive rats of peptide isolated from boiled abalone byＧproducts,hallotis discus hannai[J].Journal of Aquatic Food Product Technology,2018,27(9):946Ｇ960. [19]GUO M R,CHEN X J,WU Y L,et al.Angiotensin IＧconvertingenzyme inhibitory peptides from sipuncula(Phascolosoma esculenta):Purification,identification,molecular docking and antihypertensive effects on spontaneously hypertensive rats[J]. Process Biochemistry,2017,63:84Ｇ95.[20]李晶晶,尤海琳,张亚飞,等.扇贝裙边ACE抑制肽的分离鉴定及其降血压活性研究[J].大连海洋大学学报,2018,33(6): 782Ｇ787.LI J J,YOU H L,ZHANG Y F,et al.Isolation,purification and hypotensive activity determination of ACE inhibitor peptides derived from soft part excluding adductors of yesso scallop[J]. Journal of Dalian Ocean University,2018,33(6):782Ｇ787.２２２研究进展A D V A N C E S总第２６９期|２０２４年３月|[21]ZHENG Y J,ZHANG Y F,SAN S.Efficacy of a novel ACEＧinhibitory peptide from sargassum maclurei in hypertension and reduction of intracellular endothelinＧ1[J].Nutrients,2020,12 (3):653.[22]PAN H L,SHE X X,WU H L,et al.LongＧterm regulation of the local reninＧangiotensin system in the myocardium of spontaneously hypertensive rats by feeding bioactive peptides derived from spirulina platensis[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2015,63(35):7765Ｇ7774.[23]XIE J L,CHEN X J,WU J J,et al.Antihypertensive effects,molecular docking study,and isothermal titration calorimetry assay of angiotensin IＧconverting enzyme inhibitory peptides from Chlorella vulgaris[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2018,66(6):1359Ｇ1368.[24]DENG Z Z,LIU Y J,WANG J,et al.Antihypertensive effects of two novel angiotensin IＧconverting enzyme(ACE)inhibitory peptides from Gracilariopsis lemaneiformis(rhodophyta)in spontaneously hypertensive rats(SHRs)[J].Marine Drugs,2018, 16(9):299.[25]周会钦,肖军霞,荣庆军,等.具有临床具有临床降血压功效的乳源三肽的研究进展[J].食品科学,2022,43(9):326Ｇ336.ZHOU H Q,XIAO J X,RONG Q J,et al.Recent advances in the research of milkＧderived tripeptides with clinically confirmed antihypertensive effects[J].Food Science,2022,43(9):326Ｇ336.[26]杨琦,杨许花,杨雪妍,等.血管紧张素转换酶抑制肽定量构效关系研究进展[J].中国酿造,2021,40(6):23Ｇ27.YANG Q,YANG X H,YANG X Y,et al.Research progress on quantitative structureＧactivity relationship of angiotensin converting enzyme inhibitory peptide[J].China Brewing,2021,40 (6):23Ｇ27.[27]沈嘉森,苏永昌,陈晓婷,等.龙须菜ACE抑制肽的体外稳定性和抗氧化活性研究[J].食品工业科技,2022,43(7):384Ｇ392.SHEN J S,SU Y C,CHEN X T,et al.Study on in vitro stability and antioxidant activity of ACE inhibitory peptide from Gracilaria lemaneiformis[J].Science and Technology of Food Industry,2022, 43(7):384Ｇ392.[28]ABDELHEDI O,NASRI M.Basic and recent advances in marine antihypertensive peptides:Production,structureＧactivity relationship and bioavailability[J].Trends in Food Science& Technology,2019,88:543Ｇ557.[29]WU J P,LIAO W,UDENIGWE C C.Revisiting the mechanisms ofACE inhibitory peptides from food proteins[J].Trends in Food Science&Technology,2017,69:214Ｇ219.[30]DASKAYAＧDIKMEN C,YUCETEPE A,KARBANCIOGLUＧGULER F,et al.AngiotensinＧIＧconverting enzyme(ACE)Ｇinhibitory peptides from plants[J].Nutrients,2017,9(4):316Ｇ336.[31]CHEN J B,YU X D,HUANG W X,et al.A novel angiotensinＧconverting enzyme inhibitory peptide from rabbit meat protein hydrolysate:Identification,molecular mechanism,and antihypertensive effect in vivo[J].Food&Function,2021,12(23):12077Ｇ12086.[32]KRICHEN F,SILA A,CARON J,et al.Identification andmolecular docking of novel ACE inhibitory peptides from proteinhydrolysates of shrimp waste[J].Engineering in Life Sciences, 2018,18(9):682Ｇ691.[33]DUAN X J,DONG Y F,ZHANG M,et al.Identification andmolecular interactions of novel ACE inhibitory peptides fromrapeseed protein[J].Food Chemistry,2023,422:136085.[34]LU X,SUN Q,ZHANG L X,et al.DualＧenzyme hydrolysis for preparation of ACEＧinhibitory peptides from sesame seed protein:Optimization,separation,and identification[J].Journal of FoodBiochemistry,2021,45(4):e13638.[35]MORIKAWA R,TOJI K,KUMAGAI Y,et al.ACE inhibitoryeffect of the protein hydrolysates prepared from commercially available nori product by pepsinＧtrypsin digestion[J].European Food Research and Technology,2022,248(1):243Ｇ251.[36]TAWALBEH D,AlＧU DATT M H,WAN AHMAD W A N,et al.Recent advances in In vitro and In vivo studies of antioxidant, ACEＧinhibitory and antiＧInflammatory peptides from legumeprotein hydrolysates[J].Molecules,2023,28:2423.[37]CHEN Y H,LI J,DONG N G,et al.Separation and identificationof ACE inhibitory peptides from defatted walnut meal[J].European Food Research and Technology,2020,246(10):2029Ｇ2038.[38]MIRZAPOUR M,REZAEI K,SENTANDREU M A.Identificationof potent ACE inhibitory peptides from wild almond proteins[J]. Journal of Food Science,2017,82(10):2421Ｇ2431.[39]HE R,MALOMO S A,ALASHI A,et al.Purification and hypotensive activity of rapeseed proteinＧderived renin andangiotensin converting enzyme inhibitory peptides[J].Journal of Functional Foods,2013,5(2):781Ｇ789.[40]MALOMO S A,ONUH J O,GIRGIH A T,et al.Structural andantihypertensive properties of enzymatic hemp seed protein hydrolysates[J].Nutrients,2015,7(9):7616Ｇ7632.[41]UDENIGWE C C,ADEBIYI A P,DOYEN A,et al.Low molecular weight flaxseed proteinＧderived arginineＧcontaining peptidesreduced blood pressure of spontaneously hypertensive rats fasterthan amino acid form of arginine and native flaxseed protein[J]. Food Chemistry,2012,132(1):468Ｇ475.[42]LI H,PRAIRIE N,UDENIGWE C C,et al.Blood pressurelowering effect of a pea protein hydrolysate in hypertensive ratsand humans[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2011,59(18):9854Ｇ9860.[43]何荣.菜籽蛋白源肾素和ACE双重抑制肽的制备及其抑制机制研究[D].无锡:江南大学,2013:36Ｇ38.HE R.Study on the preparation and inhibition mechanism of dualrenin and ACE inhibitory peptide derived from rapeseed protein[D].Wuxi:Jiangnan University,2013:36Ｇ38.[44]FITZGERALD C,ALUKO R E,HOSSAIN M,et al.Potential of arenin inhibitory peptide from the red seaweed Palmaria palmata asa functional food ingredient following confirmation and３２２|V o l．４０,N o．３王宝贝等:食源性多肽的降血压作用及其机制研究进展characterization of a hypotensive effect in spontaneously hypertensive rats[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2014,62(33):8352Ｇ8356.[45]LAFARGA T,ALUKO R E,RAI D K,et al.Identification ofbioactive peptides from a papain hydrolysate of bovine serum albumin and assessment of an antihypertensive effect in spontaneously hypertensive rats[J].Food Research International, 2016,81(91):99.[46]ALUKO R E.Food proteinＧderived reninＧinhibitory peptides:Invitro and in vivo properties[J].Journal of Food Biochemistry, 2019,43(1):e12648.[47]GIRGIH A T,UDENIGWE C C,LI H,et al.Kinetics of enzymeinhibition and antihypertensive effects of hemp seed(Cannabis sativa L.)protein hydrolysates[J].Journal of the American Oil Chemists Society,2011,88(11):1767Ｇ1774.[48]HE R,MALOMO S A,GIRGIH A T,et al.GlycinylＧhistidinylＧserine(GHS),a novel rapeseed proteinＧderived peptide has blood pressureＧlowering effect in spontaneously hypertensive rats[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry,2013,61(35):8396Ｇ8402.[49]孟根杜希,金澈勒格尔,刘肇宁,等.蒙药乌兰温都苏Ｇ11丸对自发性高血压大鼠AngＧⅡ受体AT1R㊁AT2R蛋白表达的影响[J].内蒙古农业大学学报(自然科学版),2019,40(3):1Ｇ6.Menggenduxi,Jin chelegeer,LIU Z N,et al.Effects of mongolian medicine Wulan WendusuＧ11pill on angＧⅡexpression of AT1R AT2R proteins in spontaneously hypertensive rats[J].Journal of Inner Mongolia Agricultural University(Natural Science Edition), 2019,40(3):1Ｇ6.[50]CHEN L,LIAO W,FANG J,et al.Purification and identificationof angiotensin II type I receptor down regulating peptide from egg white hydrolysate[J].Journal of Food Biochemistry,2020,44 (6):e13220.[51]CAO S M,WANG Z X,XING L J,et al.Bovine bone gelatinＧderived peptides:Food processing characteristics and evaluation of antihypertensive and antihyperlipidemic activities[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry,2022,70(32):9877Ｇ9887.[52]LIAO W,WU J P.The ACE2/Ang(1Ｇ7)/MasR axis as anemerging target for antihypertensive peptides[J].Critical Reviews in Food Science and Nutrition,2021,61(15):2572Ｇ2586. [53]LIAO W,FAN H B,DAVIDGE S T,et al.Egg whiteＧderived antihypertensive peptide IRW(IleＧArgＧTrp)reduces blood pressure in spontaneously hypertensive rats via the ACE2/Ang(1Ｇ7)/Mas receptor Axis[J].Molecular Nutrition&Food Research,2019,63(9):1900063.[54]LI Q,YOUN J Y,CAI H.Mechanisms and consequences ofendothelial nitric oxide synthase dysfunction in hypertension[J]. Journal of Hypertension,2015,33(6):1128Ｇ1136. [55]ZIPPEL N,LOOT A E,STINGL H,et al.Endothelial AMPＧactivated kinaseα1phosphorylates eNOS on Thr495and decreasesendothelial NO formation[J].International Journal of Molecular Sciences,2018,19(9):2753.[56]OH J Y,JE J G,LEE H G,et al.AntiＧhypertensive activity ofnovel peptides identified from olive flounder(Paralichthys olivaceus)surimi[J].Foods,2020,9(5):647.[57]LIN K,MA Z,RAMACHANDRAN M,et al.ACE inhibitorypeptide KYIPIQ derived from yak milk casein induces nitric oxide production in HUVECs and diffuses via a transcellular mechanism in CacoＧ2monolayers[J].Process Biochem,2020,99:103Ｇ111.[58]CARRIZZO A,CONTE G M,SOMMELLA E,et al.Novel potentdecameric peptide of spirulina platensis reduces blood pressure levels through a PI3K/AKT/eNOSＧdependent mechanism[J]. Hypertension,2019,73(2):449Ｇ457.[59]STUMP M,MUKOHDA M,HU C,et al.PPARＧγregulation inhypertension and metabolic syndrome[J].Current Hypertension Reports,2015,17(12):89.[60]NGO D H,KANG K H,RYU B,et al.AngiotensinＧI convertingenzyme inhibitory peptides from antihypertensive skate(Okamejei kenojei)skin gelatin hydrolysate in spontaneously hypertensive rats[J].Food Chemistry,2015,174:37Ｇ43.[61]WANG Z Q,WATANABE S,KOBAYASHI Y,et al.TrpＧHis,a vasorelaxant diＧpeptide,can inhibit extracellular Ca2+entry to rat vascular smooth muscle cells through blockade of dihydropyridineＧlike LＧtype Ca2+channels[J].Peptides,2010,31 (11):2060Ｇ2066.[62]伍强.灵芝菌丝ACE抑制肽的鉴定㊁抑制机理及其降血压分子机制研究[D].长沙:中南林业科技大学,2020:110. WU Q.Identification,inhibition mechanism and antiＧhypertension molecular mechanism of the angiotensinＧI converting enzyme inhibitory peptide derived from Ganoderma lingzhi mycelia[D].Changsha:Central South University of Forestry and Technology, 2020:110.[63]MAJUMDER K,WU J P.Molecular targets of antihypertensivepeptides:Understanding the mechanisms of action based on the pathophysiology of hypertension[J].International Journal of Molecular Sciences,2015,16(1):256Ｇ283.[64]ZHAO Y Q,ZHANG L,TAO J,et al.Eight antihypertensivepeptides from the proteinhydrolysate of Antarctic krill(Euphausia superba):Isolation,identification,and activity evaluation on human umbilical vein endothelial cells(HUVECs)[J].Food Research International,2019,121:197Ｇ204.[65]OKITSU M,MORITA A,KAKITANI M,et al.Inhibition of the endothelinＧconverting enzyme by pepsin digests of food proteins [J].Bioscience,Biotechnology,and Biochemistry,1995,59(2): 325Ｇ326.[66]FERNANDEZＧMUSOLES R,SALOM J B,MARTINEZＧMAQUEDA D,et al.Antihypertensive effects of lactoferrin hydrolyzates:Inhibition of angiotensin and endothelinＧconverting enzymes[J].Food Chemistry,2013,139(1/2/3/4):994Ｇ1000.４２２研究进展A D V A N C E S总第２６９期|２０２４年３月|。

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近些年来，人们发现蛋白质除了转化为氨基酸被人体吸收以外，还可以转化成多功能性多肽，这些由几个氨基酸构成的小肽不但可以肠吸收［1］，而且具有一定的生物学活性，按其功能可以划分为抗氧化肽，免疫肽，促进钙吸收肽，镇痛肽等［2］，其中食源性的ACE 抑制多肽降血压效果温和、专一、持久、安全性高，而且对正常血压无影响，无副作用［3］是目前研究的一个热点［4］。

1食源性多肽降压机制正常人体的血压受到很多因素的调节，其中，最为关键的调节系统就是肾素-血管紧张素调节系统（RAS ）和激肽释放酶-激肽系统（KKS ），ACE 是（RAS ）系统和（KKS ）系统中的关键酶，ACE 在血压调节中的作用有以下两个方面：一方面，在RAS 系食品中降血压肽的研究现状及应用周贺霞，马良，张宇昊（西南大学食品学院，重庆400715）摘要：血管紧张素转化酶在血压调节过程中起关键作用。

源于食品的降血压多肽，一般具有活性的部分分子量在1000以下，通常是由蛋白酶在比较温和的情况下水解蛋白质获得。

血管紧张素转化酶Ⅰ在人体血压调节过程中起重要的生理作用，一方面，它使无活性的血管紧张素Ⅰ转化为升压物质———血管紧张素Ⅱ，另一方面它能使降压物质-缓激肽分解成失活片段，源于食品蛋白质中的降压肽，有明显的降血压作用，这些多肽又是通过抑制血管紧张素转化酶的活性起降血压作用。

本文就血管紧张素转化酶抑制肽的降血压机理，构效关系，降血压肽的食物来源进行综述，并展望其前景。

关键词：降血压机理；构效关系；食物来源；应用前景中图分类号：TS201.4文献标识码：A文章编号：1674-506X （2012）01-0011-0005The Research and Application of Antihypertensive PeptideDerived from FoodZHOU He-xia ，MA Liang ，ZHANG Yu-hao（Collage of food Science ，Southwest University ，Chongqing 400715，China ）Abstract ：Angiotensin 1-converting enzyme played a key role in blood pressure regulation processes.Antihyperten -sive peptides which derived from food had a relative molecular mass less than 1000Dal ，and were normally got from protine by hyperdrate in a very mild condition.Angiotensin 1-converting enzyme played an important physiological role in human blood pressure regulation system.On the one hand ，it made no active angiotensin I into angiotensin Ⅱ;on the other hand ，ACE also degraded the bradykinin into inactive segment.The active peptides from food pro -tein had significant antihypertensive effect.The antihypertensive effect was realized by inhibiting ACE activation.This paper aimed to review angiotensin 1-converting enzyme inhibition mechanism ，Antihypertensive Peptide structure-ac -tivity relationships ，the source of Antihypertensive Peptide from food ，and prospect.Key words ：antihypertensive principile ；structure-activity relationships ；food sources ；application prospect doi ：10.3969/j.issn.1674-506X.2012.01-003收稿日期：2010-09-30基金项目：重庆市科技攻关项目（2009AC5182），西南大学博士基金（SWUB2007044）作者简介：周贺霞（1985-），女，硕士研究生，研究方向：食品化学与营养学。

*通信作者：张宇昊（1978-），男，副教授，博士，研究方向：蛋白和生物活性肽。

Food and Fermentation Technology 第48卷（第1期）Vol.48，No.12012年第1期统中，血管紧张素Ⅰ在ACE的作用下它通过催化RAS系统中血管紧张素Ⅰ脱去C-末端两个氨基酸残基形成活性很强的血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ能刺激血管收缩使血压升高，同时血管紧张素Ⅱ也能促使醛固酮分泌，直接对肾脏作用，引起钠储量和血溶量增加也使血压升高。

另一方面，在KKS系统中，ACE作用于缓激肽，催化从其C-末端脱去两个氨基酸残基而使其失活，高血压患者通过服用含有ACE抑制剂，降低ACE的活性，则血管紧张素Ⅱ的生成减少，缓激肽的破坏减少，在二者的共同作用下可以有效地降低血压。

并且，食源性降血压肽，能够有效地抑制ACE的活性，它们对ACE活性区域的亲和力远远大于对血管紧张素Ⅰ和缓激肽对ACE 的亲和力，且这些降血压肽，一旦与ACE活性区域结合就很难释放出来，从而就阻碍了血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，减少了对缓激肽的破坏，通过两个系统的共同作用起到降血压的作用。

近年来，大量的临床试验表明，血压的升高与血管内皮细胞的紊乱或者破坏有直接的关系，血管内皮细胞分泌和释放内皮素（ET）和一氧化氮（NO），正常的情况下两者处于动态平衡状态，维持血管张力和血压不发生太大的变化，从而有效地控制人体的血压升降。

一氧化氮（NO）具有扩张血管、降低血压、抑制血管平滑肌细胞增殖和防止血小板粘附、聚集及抗血栓形成等多种生理作用［5］；内皮素（ET）则具有很强的收缩血管的作用。

一旦ET升高或NO的相对或绝对减少，都将导致血管平滑肌对血管收缩性物质反应增强，对血管舒张物质反应下降，使血管阻力加大，血压升高。

血压升高进一步损伤血管内皮细胞，导致NO释放减少、ET增加，血管平滑肌分裂增殖、血管腔变窄，血压进一步升高，形成恶性循环。

降血压多肽能够抑制ET的生成和增加NO的生成，降血压肽也可能通过降低血压而逆转高血压引起的内皮细胞损伤和NO及ET的分泌失衡，从而使血压恢复正常［6］。

临床研究表明，血管收缩异常，外周血管阻力持续升高是高血压发病机制的主要问题。

包括血管对加压物质的反应性增高与对舒血管物质反应减弱，血管平滑肌膜电位升高，钙通道活力增加与钾通道功能减弱，钙泵活性下降，肌丝收缩装置的钙增敏增强等。

而降血压肽一方面可以通过降低体内AngⅡ含量，阻滞外源性Ca2+向细胞内流，减低血管平滑肌细胞的收缩。

另一方面，降血压肽能显著抑制血管平滑肌细胞DNA合成和增殖、平滑肌细胞间胶原蛋白的合成、及原癌基因（c-cis，c-myc）和细胞生长因子PDGF-B和bFGF的表达，从而降低外周血管阻力起到降血压作用［6］。

2降血压肽的活性与结构关系普遍认为，降血压肽的活性与自身的特性有着极其紧密的关系，尽管对降血压肽的研究已经长达50年之久可是其氨基酸的构效与活性的关系一直没有完全搞清楚，这是目前关于降血压肽研究的一个薄弱之处。

Cheung等［7］认为Trp、Tyr、Phe和Pro在肽链的羧基端以及肽链氨基端有支链脂肪族氨基酸时活性好，这与目前普遍认为的降血压肽的N端氨基酸大部分为支链脂肪族氨基酸相一致［7-8］。

Kumada［9］曾经报道了氨基酸序列为Arg-Ser-Phe-Cy-Ala的降血压肽具有极强的降血压活性，并且认为Arg对降压肽Arg-Ser-Phe-Cys-Ala的活性具有决定性作用，是该降血压肽不可缺少的活性部位。

Miguel［10］用胃蛋白酶处理蛋清蛋白，并从中分离出氨基酸序列为Arg-Ala-Asp-His-Pro-Phe-Leu的降血肽，并经动物实验证明，该肽对原发性高血压老鼠具有显著的降血压效果。

国内学者安桂香［11］等认为，对于二肽来说，若N末端为Gly残基，C末端为Tyr、Trp和Pro时，则对血管张转换酶有较强的抑制作用；若末端为Gly残基时，其N末端为Val、Ile和Arg时对血管紧张素转换酶有强的抑制作用。

Zhao Y.等［12］认为降血压肽的C端有Pro和Phe时，活性较好；Miyoshi等［13］从玉米蛋白水解产物中分离9个降血压肽，其中6个降血压肽的C端为Pro，而且测定了降血压肽Leu-Gln-Pro和Leu-Gln-Gln的IC50，果发现前者的IC50远远低于后者，分别为1.9和10μmol/L。

Mizuno等［14］从酪蛋白水解产物中得到的高性降血压肽的序列主要为X-ProX-Pro-Pro，经动物实验表明它们具有极强的降血压效果。

其研究还表明，Pro对降血压肽的稳定性具有重要的作用，12第48卷（总第167期）当Pro 在降血压肽的C 端时，能够抵制消化酶的降解。

三肽的降血压肽具有C 端Pro-Pro 时能够抵制脯氨酸作用位点的肽酶水解［8，15］，除了C 端对其有重要关系外，C 端Tyr 、Phe 、Leu 和Trp 同样也对降血压肽的活性有重要的作用。

Saiga 等［16］从鸡腹肉的水解产物中分离P4肽Gly -Phe -Hyp -Gly -Thr -Hrp -Gly -Leu -Hyp -Gly -Phe ，并将P4肽切割成肽Hrp-Gly-Leu-Hyp-Gly-Phe ，分别测定其体外降血压活性。

结果发现肽Hrp-Gly-Leu-Hyp-Gly-Phe 的IC 50远远低于P4，分别为10和46μmol/L 。

然而将肽Hrp-Gly-Leu-Hyp-Gly-Phe 的C 端Phe 剪掉，则降血压活性大大降低，其IC 50改变为25000μmol/L 。

马海乐等［17］从数据库中共收集了270多种不同氨基酸序列的降血压肽，通过对这些降血压肽两端氨基酸进行分析，结果表明如下：综合以上学者的研究结果，可以得出以下结论：（1）N-端对于抑制ACE 的活性也有相当重要的作用，N-末端最具活性的是长链或者具有支链的疏水性氨基酸，当N-端氨基酸为Val 或Ile 、Arg 时有较高的ACE 抑制活性，而当N 末端为Pro 时活性降低，N-端氨基酸Phe 、Asn 、Ser 、Gly 依次降低。