MicroRNA_21与心肌纤维化的机制研究进展

心肌纤维化按照病因可分为局限性和弥漫性２ 种，前 者 最 常 见 于 梗 死 后 心 肌 纤 维 瘢 痕，后 者 常 见 于非梗死性心 肌 疾 病 （如 高 血 压 性 心 脏 病、糖 尿 病 性心脏病及扩张型心肌病）。心肌纤维化与心 肌 细 胞凋亡、炎性反应及心脏衰竭的发生和发展密 切 相 关，其作为 多 种 心 血 管 疾 病 的 终 末 结 构 性 病 理 改 变。心肌纤维化也是缺血性心脏病心肌重构的重 要病理特征。
（收 稿 日 期 ：２０１５－０２－２８）
ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２１与心肌纤维化的机制研究进展
罗振立 王红霞
ＭｉｃｒｏＲＮＡ （ｍｉＲＮＡ）是一类大小约２２个核 苷酸的单链非编码 ＲＮＡ 大 家 族，它 主 要 通 过 调 控 基因表达可以影 响 多 种 生 物 学 行 为。 研 究 发 现 在 人类血浆、血清及其他液体中都发现有稳定表达 的 ｍｉＲＮＡ，参与调 节 体 内 诸 多 生 物 学 过 程 如 细 胞 分 化、凋亡、增殖等，且它的表达异常与许多疾病 密 切 相关，如冠心病、心律失常、心力衰竭等 。 ［１］ １ ｍｉＲＮＡｓ 的 形 成 及 其 作 用 机 制
３．２ 通 路 二：ｍｉＲＮＡ－２１ 可 通 过 直 接 或 间 接 负 性 调节 ＴＧＦβＲⅢ 的 表 达，促 进 心 肌 纤 维 化 的 发 生。 ＴＧＦ－β是 一 种 重 要 的 细 胞 因 子 ，调 节 细 胞 不 同 的 生 理过程，如细 胞 增 殖、分 化、凋 亡、黏 附、迁 移，为 了
升高的 ＭＭＰ 降 解 并 被 缺 乏 连 接 结 构 的 纤 维 状 间 质取代，导 致 纤 维 化 增 加。 不 同 的 刺 激 物，包 括 氧 自由基，都能 激 活 ＭＭＰ 从 而 增 加 纤 维 化 的 发 生。 同样，下调 ＴＩＭＰ（金属 蛋 白 酶 组 织 抑 制 因 子）也 会 导 致 纤 维 化 增 强。 有 研 究 者 利 用 ｍｉＲＮＡ 芯 片 及 动物模型发 现 抑 制 ｍｉＲＮＡ－２１ 表 达 能 够 上 调 靶 基 因 Ｓｐｒｙ１ 的 表 达，下 游 抑 制 ＥＲＫ－ＭＡＰＫ 信 号 途 径 ，最 终 减 少 小 鼠 心 肌 纤 维 化 ，并 调 整 了 心 脏 功 能 。
ｍｉＲＮＡ－２１被 证 实 在 肺、乳 腺、胃 肠、前 列 腺、 结肠、头颈 部、食 管 和 胰 腺 等 组 织 中 表 达。 它 是 由 单个基因编码，在进化上高度保守的 ｍｉＲＮＡ，是研 究最 早 也 是 较 特 殊 的 ｍｉＲＮＡ 之 一，ｍｉＲＮＡ－２１ 基 因位于第１７号 染 色 体 的 ＴＭＥＭ４９（转 膜 蛋 白－４９、 空泡膜蛋白－１）基因 第 １０ 号 内 含 子 上。ｍｉＲＮＡ－２１ 初级转录产物在细胞核内经核酸内切酶 Ｄｒｏｓｈａ酶 加工成前体微 ＲＮＡ，然后被转 运 到 细 胞 质 经 Ｄｉｃｅｒ 酶剪切为成熟 的 微 ＲＮＡ２１。 成 熟 微 小 ｍｉＲＮＡ－２１ 中的１条单链可以选择性结合 ＲＮＡ 诱导的沉默复 合体，通过 互 补 或 不 完 全 互 补 的 方 式 并 结 合 靶 基
作者单位：０４３２００ 稷山县人民医院心内一科
因，使靶基因 ｍＲＮＡ 裂 解 或 抑 制 其 蛋 白 翻 译 而 在 转录后水平调 节 基 因 和 （或）蛋 白 的 表 达。 研 究 证 实 ，ｍｉＲＮＡ－２１ 参 与 多 种 心 血 管 疾 病 。 ２ 心 肌 纤 维 化 概 述
心肌纤维化是指在心肌的正常组织结构中胶 原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升 高 或 胶原成分发生改变。心肌纤维化的发生机制及调 控因素复杂，其检测临床常用心肌活组织检查 和 血 清代谢物检测，但限制较多。近年来新出现 的 分 子 影像 学 技 术 可 实 现 活 体、无 创、量 化 和 靶 向 特 异 性 评价 心 肌 纤 维 化 的 有 无、程 度 及 转 归，以 便 早 期 进 行临床评估和干预。
保 持 细 胞 和 （或 ）器 官 内 稳 态 平 衡 ，ＴＧＦ－β 信 号 通 路 在不同水 平 有 着 精 确 的 调 控 作 用。Ｙｉｎ 等 发 ［８］ 现 小鼠心肌梗 死 ２４ｈ 后，心 肌 梗 死 区 ｍｉＲＮＡ－２１ 表 达明显上调。将 ＴＧＦ－βＲ 作 为 ＴＧＦ－β信 号 通 路 的 负性调控子，可抑制心肌纤维化发生。而张 奇 和 王 琛 用 ［９］ ＴＧＦ－β 诱 导 成 纤 维 细 胞，导 致 ｍｉＲＮＡ－２１ 表达显著增加，成 纤 维 细 胞 合 成 并 分 泌 Ｃｏｌ １ Ａ１、 Ｃｏｌ ３ Ａ１ 的 水 平 在 ＴＧＦ－β 诱 导 后 也 明 显 增 加。 Ｃｈｅｎｇ 等 在 ［１０］ 小 鼠 的 心 肌 梗 死 模 型 中 证 实 上 调 ｍｉＲＮＡ－２１ 后 心 肌 梗 死 面 积 可 明 显 减 少。 郭 东 等 证 ［１１］ 实 ｍｉＲＮＡ－２１参与心肌 梗 死 后 心 脏 损 伤 和 修复 过 程 并 利 用 ＴａｒｇｅｔＳｃａｎ４．０ 预 测 到 Ｓｍａｄ７ 为 ｍｉＲＮＡ－２１的下游靶基因，并 表 明 在 成 纤 维 细 胞 中 过表 达 ｍｉＲＮＡ－２１ 后 可 以 明 显 抑 制 Ｓｍａｄ７ 的 表 达，促进 ＴＧＦ－β对成纤 维 细 胞 的 分 化，最 终 改 善 了 心脏组织重塑。
ｃａｕｄａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ：ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉａ ａｎｄ ｍｏ－ ｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ［Ｊ］．Ｒｅｇ Ａｎｅｓｔｈ Ｐａｉｎ Ｍｅｄ，２００２，２７（２）：１５７－ １６１． ［１２］ Ｃａｒｎｅｙ Ｊ，Ｆｉｎｎｅｒｔｙ Ｏ，Ｔｏｒｕｐ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｐｒｅａｄ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｔｒａｎｓｖｅｒｓｕｓ ａｂｄｏｍｉｎｉｓ ｐｌａｎｅ ｂｌｏｃｋｓ［Ｊ］．Ａｎａｅｓｔｈｓｉｓ，２０１１，６６（１１）：１０２３－１０３０． ［１３］ Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｐ，Ｃｈａｄｗｉｃｋ Ｍ．Ｌｉｖｅｒ ｔｒａｕｍａ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｔｏ ｕｌｔｒａ－ ｓｏｕｎｄｇｕｉｄｅｄ ｔｒａｎｓｖｅｒｓｕｓ ａｂｄｏｍｉｎｉｓ ｐｌａｎｅ ｂｌｏｃｋ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ａｎ－ ａｅｓｔｈ，２０１０，１０４（４）：５０９－５１０．
每个 ｍｉＲＮＡ 可 以 有 多 个 靶 基 因，而 几 个 ｍｉＲＮＡ 也可以 调 节 同 一 个 基 因。ｍｉＲＮＡ 序 列 具 有高度的保守性，这与其功能的重要性有着非常 密 切的关系。ｍｉＲＮＡｓ不仅仅调控 单 个 基 因，往 往 作 用于功能 相 关 的 基 因 网，产 生 复 杂 的 基 因 调 控 网 络。
· ２ 年 １２ 月 第 ４４ 卷 第 ２３ 期 Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｊ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．２３
医 药 ，２０１４，４７（１）：７３－７５． ［８］ 朱广球，王晓霞，周纲．超声 引 导 腹 横 肌 平 面 阻 滞 在 患 儿 腹
目前已 经 报 道 的 心 肌 中 大 量 存 在 的 ｍｉＲＮＡ 包 括 ｍｉＲ－１、ｍｉＲ－１３３、ｍｉＲ－１２６．３ｐ、ｍｉＲ－３０ｃ 和 ｍｉＲ－２６。 还 有 一 些 ｍｉＲＮＡ 在 动 脉 血 管 平 滑 肌 中 大 量 分 布，包 括 ｍｉＲ１４３、ｍｉＲ１４５、ｍｉＲ１２５ｂ、ｍｉＲ－ １２５和 ｍｉＲ２３ 等 。 ［３］ 目 前 ｍｉＲＮＡ－２１ 证 实 存 在 的 靶基因有程序性细胞死亡因子 ４（ＰＤＣＤ４）、弹 力 蛋 白同 工 异 构 体 （ＰＴＥＮ）、Ｓｐｒｏｕｔｙ１／２、肌 球 蛋 白 １ （ＴＰＭ１）、回 复 引 导 半 胱 氨 酸 丰 富 蛋 白 （ＲＥＣＫ）、 ｐ５３、组织金属蛋白酶抑制因子 ３（ＴＩＭＰ３）、豆蔻酰 化富丙氨酸激酶 Ｃ 底物 （ＭＡＲＣＫＳ）、酸 性 核 磷 酸 蛋白 ３２Ａ（ＡＮＰ３２Ａ）、Ｓｍａｒｃａ ４等 。 ［４］ 已有大 量 研 究表明，ｍｉＲＮＡ－２１ 涉及心肌纤维化的发生发展 过 程。 ３．１ 第一条通路：ＳＰＴＹ１被发 现 是 ｍｉＲＮＡ－２１ 的 直接靶基因，并介导了 ｍｉＲＮＡ－２１对心肌纤维化的 作用。ｍｉＲＮＡ－２１可 促 进 大 鼠 ３Ｔ３ 纤 维 母 细 胞 的 胶原沉 积 和 纤 维 化 的 发 生［５］。Ｔｈｕｍ 等［６］研 究 发 现，ｍｉＲＮＡ－２１ 无论在心力衰竭还是心肌肥厚小 鼠 模型中都显著上调，而且选择性地发生在心脏成 纤 维细胞中，但在心肌细胞中并无明显改变。与 此 相 反，在该模型中通过 ｍｉＲＮＡ－２１基因沉默可抑制心 肌间质纤维化和心脏功能减弱。进一步研究表明， ｍｉＲＮＡ－２１通过抑制心脏成纤维细 胞 中 ＳＰＴＹ１ 来 增强 ＥＲＫ－ＭＡＰ 激酶活性，进而调节成纤维细胞的 增殖及其相应生长因子的分泌，从而导致心肌纤 维 化。研究 再 次 证 实 通 过 扩 增 心 肌 梗 死 鼠 的 Ｓｐｒｙ１ 可直接 抑 制 ｍｉＲＮＡ－２１，这 同 人 的 房 颤 结 果 相 一 致。Ｅｓｔｈｅｒ等 提 ［７］ 示 控 制 心 肌 的 纤 维 化 和 目 标 基 因在于心脏压力的大小。心肌纤维化是 ＥＣＭ 的增 加和成纤维细胞增殖，ＥＣＭ 降解减少。ｍｉＲＮＡ－２１ 参 与 的 信 号 通 路 为 Ｓｐｒｙ１，Ｓｐｒｏｕｔｙ 同 族 体 １； ＰＴＥＮ 磷酸 酶 和 Ｐ１３ｋ／Ａｋｔ，，ＭＭＰ２（基 质 金 属 蛋 白酶）。ＭＭＰ 一组 锌 与 钙 离 子 依 赖 性 的 肽 链 内 切 酶，它能降解 ＥＣＭ，而 ＭＭＰｓ的 活 性 与 金 属 蛋 白 酶组织抑制剂 （ＴＩＭＰｓ）有 关。 正 常 的 胶 原 蛋 白 被
股沟区手术 的 应 用 ［Ｊ］．临 床 麻 醉 学 杂 志，２０１４，３０（８）：８１０－ ８１１． ［９］ 林岑，钱彬，姚玉笙．超声引 导 下 腹 横 肌 平 面 阻 滞 对 腹 股 沟 斜疝患儿术后疼痛 的 影 响 ［Ｊ／ＣＤ］．中 华 妇 幼 临 床 医 学 杂 志： 电 子 版 ，２０１４，１０（１）：４４－４７． ［１０］ 武建洪，罗晓波，高国一．超 声 引 导 下 腹 横 肌 平 面 阻 滞 在 小 儿疝气 手 术 中 的 应 用 ［Ｊ］．海 南 医 学，２０１４，２５（１１）：１６０３－ １６０５． ［１１］ Ｌｖａｎｉ Ｇ，ＤｅＮｅｇｒｉ Ｐ，Ｃｏｎｉｏ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｒａｃｅｍｉｃ ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ，ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ，ａｎｄ ｌｅｖｏｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ