原料药开发与制造
原料药工艺流程和质量控制要点
原料药工艺流程和质量控制要点在制药行业中，原料药的生产是至关重要的环节。
原料药的工艺流程和质量控制是保证产品质量和药品安全的关键因素。
本文将针对原料药工艺流程和质量控制要点展开讨论。
一、工艺流程原料药的生产工艺流程是指从初始原料到最终成品的制造过程。
不同的原料药具有不同的工艺要求，但一般包括以下几个关键步骤：1. 原料采购与检验：选择合格的原料供应商，并对原料进行严格检验，确保其符合规定的质量标准。
2. 原料预处理：对原料进行粉碎、干燥等处理，以提高后续工艺步骤的效率和产品的质量。
3. 反应步骤：根据具体的制剂要求，进行化学反应或生物反应，生成目标产物。
4. 精制和纯化：通过晶体分离、溶剂萃取、蒸馏等方法，去除杂质，提高产品的纯度。
5. 干燥和造粒：将产品进行干燥处理，并进行适当的粒度调整，以满足后续包装和使用的要求。
6. 包装和贮存：将原料药进行适当的包装，并储存于合适的环境条件下，以保证产品的稳定性和持久性。
以上是原料药生产的一般工艺流程，具体工艺步骤会根据不同的原料和制药要求有所变化，但总体目标是确保产品质量和工艺效率。
二、质量控制要点原料药的质量控制是确保产品符合规定标准的重要环节。
以下是原料药质量控制的一些要点：1. 原料质量：选择符合规定标准的原料供应商，并进行严格的原料质量检验，确保原料的纯度和可靠性。
2. 过程控制：建立严格的工艺控制标准和操作规程，确保生产过程的稳定性和一致性。
对各个工艺步骤进行实时监测和记录，并及时调整和纠正异常情况。
3. 中间体检验：在反应过程中，对关键的中间体进行检验，以确保反应的进行和有效性。
4. 成品检验：对最终产品进行全面的质量检验，包括物理性质、化学成分、纯度、微生物等指标，确保产品符合规定标准。
5. 仪器设备校准：定期对关键的生产仪器设备进行校准和验证，确保测量结果的准确性和可靠性。
6. 样品保留：保存并管理生产过程中的样品，以备后续的质量追溯和调查分析。
原料药合成工艺
原料药合成工艺
药物的制造过程包括化学合成、发酵、提取和制剂等环节。
其中，化学合成是最常用的方法，也是制造药物的核心环节之一。
以下是一般药物化学合成的基本流程：
1.原料采购：药物合成所使用的原料通常是有机物或无机物，包括化学试剂、催化剂等。
原料必须选择优质、纯度高的品种。
2.反应物合成：将合成原料按照需要的比例和操作条件经过化学反应生成所需的化合物。
3.中间体制备：化合物可能经过多步化学反应才能得到目标物，其中产生的中间体应该经过分离和纯化处理。
4.最终产物提取：目标物提取、浓缩和分离是制剂的关键步骤，可以采用天然提取和人造分离两个方法。
5.结晶和干燥：结晶和干燥是制剂的最后两个步骤，可以使药物纯度更高、更易于储存且更易于配制。
药物的合成过程涉及化学试剂的使用，因此有害气体和废水的处理也是制剂必须面对的问题。
在化学合成过程中，也需要严格控制条件如反应温度、pH、反应时间和搅拌速度等，以确保产品质量符合标准。
化学药物原料药制备工艺
申办者的（“公开”） 部分 + + + + + + +
“保密”部 分
+
+ + +
DMF公开部分 生产方法概要
合成路线概述（流程图） 包括纯化方法在内的简要描述 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） 未使用动物源或人源材料的声明（如适用）
DMF保密部分
生产方法的详细描述
合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 研磨设备详细情况及工艺参数。
对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论
清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比 标准品的UV和IR光谱图。
理化性质
粒度分布 对于水溶性差的药物
粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查
多晶型
应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查
Module 4
4.1 M4目录
编号系统
1.0 区域管理信息 1.1 M1目录或总目录
Module 1 1.0 2.1 Module 2 2.2 2.4 2.3 2.6 Module 3 Module 4 非临床研究 报告 2.7 Module 5 临床研究 报告 2.5
ICH Q11指导原则解读
2016-03-30
ICH Q11
Contents
1&2 介绍&范围 3、制造工艺开发 4、制造工艺描述与过程控制 5、起始物料筛选及物料来源 6、控制策略 7、工艺验证/评价 8、CTD格式的制造工艺开发及相关信息的申报 9、生命周期管理 10&11 例证（5个）& 术语
杂质的生成杂质的去除3manufacturingprocessdevelopment制造工艺开发设计空间73manufacturingprocessdevelopment制造工艺开发例183manufacturingprocessdevelopment制造工艺开发例1假设1中间体f浓度基本保持恒定2温度保持恒定3中间体f水解杂质可接受标准是0304水分的初始量取决于中间体e的水分量93manufacturingprocessdevelopment制造工艺开发例1103manufacturingprocessdevelopment制造工艺开发例1113manufacturingprocessdevelopment制造工艺开发例212设计空间的建立列出原料药的cqa描述物料和工艺参数对产品质量的关系3manufacturingprocessdevelopment制造工艺开发13逻辑性强易于理解生产工艺研发资料的递交4descriptionofmanufacturingprocessandprocesscontrol制造工艺描述与工艺控制ctd格式文件32s22的要求生产工艺控制的描述生产工艺研发资料的递交1以流程图的形式表述工艺并按步骤加以文字说明每一步的中控要指出工艺的设计空间要说明并提供数据证明批准后的工艺如何在空间中活动而不给产品带来负面影响便于审评人员理解我们对风险的控制4descriptionofmanufacturingprocessandprocesscontrol制造工艺描述与工艺控制生产工艺控制的描述25selectionofstartingmaterialsandsourcematerials起始物料筛选及物料来源selectionjustification1风险反应步骤5selectionofstartingmaterialsandsourcematerials起始物料筛选及物料来源筛选21物料中杂质的检测要有方法2要清楚杂质的生成去除及在反应中是否生成了衍生物3起始物料的质量标准是如何满足成品的质量要求起始物料的控制包括5selectionofstartingmaterialsandsourcematerials起始物料筛选及物料来源36controlstrategy控制策略通过对控制方法的开发得到一个合适的质量控制程序这些控制应该在申报资料中体现出来起始原料中间体及物料包材质量控制制造工艺设
原料药制造相关专业
原料药制造相关专业
原料药制造是一个涉及多个学科领域的复杂过程，涉及到化学、药学、生物工程、化工工程等专业。
首先，化学专业在原料药制造
中扮演着重要角色，因为原料药的合成过程需要深入的化学知识和
技能。
药学专业也是原料药制造中不可或缺的一部分，因为它涉及
到药物的研发、配方和质量控制等方面。
此外，生物工程专业在生
物制药领域发挥着重要作用，因为很多原料药是通过生物技术生产的。
化工工程专业则在原料药的工业化生产过程中发挥着关键作用，涉及到工艺流程设计、设备选型和生产管理等方面。
除了以上主要专业外，原料药制造还涉及到药物分析、药物安
全性评价、药品注册管理等多个领域，因此相关的专业还包括药物
分析、药物安全性评价、药学技术等专业。
另外，随着原料药制造
技术的不断发展，新兴的跨学科领域如药物化学工程、药物生物技
术等专业也逐渐崭露头角。
总的来说，原料药制造涉及到多个相关专业的知识和技能，需
要跨学科的综合应用。
因此，学习原料药制造相关专业的学生需要
具备扎实的化学、生物、工程等基础知识，同时具备跨学科综合应
用能力，以适应原料药制造行业的发展需求。
原料药生产(1)
原料药生产(1)随着科技的不断发展，药品成为人类日常生活中不可少的一部分。
而在药品生产的过程中，原料药也是至关重要的一环。
原料药即药品制造的基本原料，是药品的主要成分，对药品质量和效果有着至关重要的影响。
本文将针对原料药生产进行探讨，从以下几个方面进行分析。
一、原料药生产的定义原料药生产是指以天然药物、化学合成物、微生物等原料为基础，经过一系列的生物化学反应、分离提纯等工艺过程，制取成合格的药品成分，为下游药品制造者提供合格、稳定的原料。
二、原材料药生产的重要性原材料药是制药行业中最基础的原料，它直接决定了药品的成分、品质和疗效。
原材料药的生产直接关系到药品的质量和安全性。
一旦原材料出现质量问题，药品的治疗效果将会直接受到影响，甚至会对病人造成不良反应，严重的甚至可能危及病人的生命。
三、原材料药生产的生产流程原材料药生产的流程包括：原料采集，原料处理，化学合成，分离提纯等环节。
原料采集是原材料药生产的第一步，这步工作直接关系到原料质量，选择优质的原料是生产合格原材料药的前提。
原材料处理是将采集来的原料进行初步加工处理，去杂质、粉碎、筛分等环节，以便后续的化学合成。
化学合成是将组成原料药的原材料按照特定的化学式和制程，加入反应容器，进行反应合成。
分离提纯是将化学合成产生的复杂物质进行分离纯化，获得单一物质的过程。
经过以上环节的处理，就可以得到合格的原材料。
四、原材料药生产的质量控制原材料药生产过程中质量控制是十分关键的。
质量控制的目的是确保每一批原材料药的成分、质量都保持一致，符合药品注册批件规定的标准，防止过量、不足等情况的出现。
在质量控制上，需要对原材料的采购、接收、检验、加工、控制和出库等环节进行详细的监控和把控，确保每个环节完好无欠，避免原材料的损耗或者污染。
质量控制的核心在于对每一批原材料药的成分进行检测分析, 对有问题的生产过程或生产环节进行追查治理。
五、总结原材料药生产对药品生产的重要性不言而喻。
ICH指导原则Q11原料药的开发和生产(化学实体和生物技术生物实体)
GMPMay 2011EMA/CHMP/ICH/425213/2011ICH/ Committee for medicinal products for human use (CHMP)ICH guideline Q11 on development and manufacture of drug substances (chemical entitiesand biotechnological/biological entities)ICH 指导原则 Q11 原料药的开发和生产(化学实体和生物技术/生物实体)Step 3翻译/审核：谢永/ChankTransmission to CHMP May 2011 Comments Should be provided using this template. The Completed comments form7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United KingdomTelephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416E-mail ich@ema.europa.eu Website www.ema.europa.eu An agency of the European Union© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.T ABLE OF CONTENTS目录1.I NTRODUCTION 介绍 (4)2.S COPE 范围 (4)3.M ANUFACTURING P ROCESS D EVELOPMENT 制造工艺开发 (5)3.1. General Principles 总则 (5)3.1.1. Drug Substance Quality Link to Drug Product将原料药质量与制剂药品联系起来 (5)3.1.2. Process Development Tools 工艺开发工具 (5)3.1.3. Approaches to Development 开发的方法 (6)3.1.4. Drug Substance Critical Quality Attributes 原料药的关键质量属性（CQA） (7)3.1.5. Linking Material Attributes and Process Parameters to Drug Substance CQAs 将物料属性和工艺参数与原料药的关键质量属性相关联 (8)3.1.6. Design Space 设计空间 (9)3.2. Submission of Manufacturing Process Development Information 制造工艺开发信息的注册递交 (10)3.2.1. Overall Process Development Summary 全面的工艺开发总结 (10)3.2.2. Drug Substance CQAs 原料药的CQAs (11)3.2.3. Manufacturing Process History 制造工艺历史 (11)3.2.4. Manufacturing Developmental Studies 制造开发研究 (12)4.D ESCRIPTION OF M ANUFACTURING P ROCESS AND P ROCESS C ONTROLS 制造工艺描述和工艺控制. 125.S ELECTION OF S TARTING M ATERIALS AND S OURCE M ATERIALS 起始物料和源物料的选择 (13)5.1. General Principles 通则 (13)5.1.1. Selection of Starting Materials for Synthetic Drug Substances 化学合成原料药的起始物料的选择 (13)5.1.2. Selection of Starting Materials for Semi-synthetic Drug Substances 半合成原料药的起始物料的选择 (14)5.1.3. Selection of Source Materials for Biotechnological/Biological Products生物产品的起始物料的选择 (15)5.2. Submission of Information for Starting Material or Source Material 起始物料或源物料的信息申报 (15)5.2.1. Justification of Starting Material Selection for Synthetic Drug Substances 合成原料药的起始物料的选择的合理解释 (15)5.2.2. Justification of Starting Material Selection for Semi-Synthetic Drug Substances 半合成原料药的起2 / 37始原料选择的合理解释 (16)5.2.3. Qualification of Source Materials for Biotechnological/Biological Products 生物产品源物料的确认 (16)6. C ONTROL S TRATEGY控制策略 (16)6.1. General Principles 通则 (16)6.1.1. Approaches to Developing a Control Strategy 开发控制策略的方法 (17)6.1.2. Considerations in Developing a Control Strategy 开发控制策略中的考虑 (17)6.2. Submission of Control Strategy Information 控制策略信息的注册申报 (18)7. P ROCESS V ALIDATION/E VALUATION工艺验证/评估 (19)7.1. General Principles 一般原则 (19)7.2. Principles Specific to Biotechnological/Biological Products 生物制品的特殊原则 (20)8. S UBMISSION OF M ANUFACTURING P ROCESS D EVELOPMENT AND R ELATED I NFORMATION I N C OMMONT ECHNICAL D OCUMENTS (CTD)F ORMAT生产工艺开发及相关信息在CTD格式的递交 (21)8.1. Quality Risk Management and Process Development 质量风险管理和工艺开发 (21)8.2. Critical Quality Attributes (CQAs) 关键质量属性（CQAs） (21)8.3. Design Space 设计空间 (21)8.4. Control Strategy 控制策略 (22)9. L IFECYCLE M ANAGEMENT 生命周期管理 (22)10. Illustrative Examples 实例 (23)10.1. Example 1: Linking Material Attributes and Process Parameters to Drug Substance CQAs - ChemicalEntity 将物料属性和工艺参数与原料药的关键质量属性（CQA）相关联—化学药部分 (23)10.2. Example 2: Use of Quality Risk Management to Support Lifecycle Management of Process Parameters使用质量风险管理支持工艺参数的生命周期管理 (27)10.3. Example 3: Presentation of a Design Space for a Biotechnological Product Unit Operation 例3：生物产品单元操作设计空间的介绍 (28)10.4. Example 4: Selecting an Appropriate Starting Material 例4：选择一个恰当的起始物料 (30)10.5. Example 5: Summary of Control Elements for select CQAs 选择CQA 的控制要素的小结 (31)11.G LOSSARY术语 (35)3 / 371.I NTRODUCTION 介绍This guideline describes approaches to developing process and drug substance understanding and also provides guidance on what information should be provided in CTD sections 3.2.S.2.2 ¨C 3.2.S.2.6.It provides further clarification on the principles and concepts described in ICH guidelines on Pharmaceutical Development (Q8), Quality Risk Management (Q9) and Pharmaceutical Quality Systems (Q10) as they pertain to the development and manufacture of drug substance.此指南描述了开发原料药工艺及理解的方法，也提供了那些信息需要在CTD 章节 3.2.S.2.2 和3.2.S.2.6 中提供的指南。
原料药发酵和化学合成
原料药是指用于制造药品的原始化学物质或天然物质。
原料药的生产方法主要有发酵和化学合成两种。
1. 发酵：发酵是利用微生物（如细菌、真菌等）在适宜的条件下，通过代谢产生目标化合物的过程。
发酵法生产原料药的优点是可以利用微生物的代谢能力合成复杂的有机化合物，且对环境友好。
发酵法的步骤一般包括以下几个阶段：-选取合适的微生物菌种，并进行培养和增殖。
-提供适宜的培养基，包括碳源、氮源、微量元素等，以满足微生物生长和代谢的需要。
-控制发酵条件，如温度、pH值、氧气供应等，以促进目标化合物的产生。
-收获和提取发酵液中的目标化合物，并进行纯化和结晶等处理。
2. 化学合成：化学合成是通过化学反应将原料化合物转化为目标化合物的过程。
化学合成法生产原料药的优点是可以精确控制反应条件和产物纯度，且生产规模较大。
化学合成法的步骤一般包括以下几个阶段：
-设计和选择合适的合成路线，确定反应步骤和条件。
-进行反应，将原料化合物经过一系列的化学反应转化为目标化合物。
-进行纯化和结晶等处理，以获得高纯度的目标化合物。
-进行后续的制剂工艺，如制备药片、胶囊等。
需要注意的是，发酵和化学合成并不是互相排斥的方法，而是根据具体情况选择使用的方法。
有些原料药可以通过发酵法获得，而有些则需要通过化学合成法。
此外，还有一些原料药可以通过天然提取的方式获得，即从植物、动物等天然来源中提取目标化合物。
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关键质量属性（CQAs）
定义-物理、化学、生物学或微生物学属性或性状（限度、范 围或分布） 用于指导工艺开发 随着对知识及工艺理解的增加，可以修改CQAs目录
原料药的CQAs
通常包括影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质或性 状 杂质-重要的潜在CQAs 风险评估的方法对质量属性排序，知识用于起始阶段、用 研发数据持续评估
设计空间
物料属性及工艺参数对CQA的重要性和影响、设计空间的限度取决 于对工艺及产品的理解程度 开发设计空间-知识、基本原则、对工艺的经验；模型支持 用单元操作（反应、结晶、蒸馏、精制）或单元操作的组合确定 单元操作可以是不连续的 申请人最好能提供批准后管理设计空间内改变的建议-如何评估审计 空间内的改变对产品质量的影响（知识、控制策略及方法）
Design formulation and process to meet product CQAs
设计可以重复稳健地符合产品关键 质量属性的处方和工艺
Continually monitor and update process to assure consistent quality 对工艺进行持续监测与升级 以确保产品质量的一贯性
起始物料和物料来源的筛选-申报
辨识所有的起始物料或物料来源 提供合适的质量标准 解释合成及半合成原料药的起始物料的合理性
起始物料和物料来源的筛选-申报
1. 合成原料药起始物料的选择依据
确认每一个起始物料的适当性 分析方法检测起始物料中杂质的能力 后续工艺步骤中杂质及衍生物的去向和消除方法 每个起始物料的质量标准如何有助于控制策略 现行的原料药生产的合成路线图、标出起始物料-起始物料的质量标准
QbD的元素：
产品目标特性（TPP,安全、有效、质量可控性） • • • • • 关键质量特性（CQAs） 风险评估 设计空间 控制策略
操作空间 注：QbD的核心内容在于对工艺的理 解（物料属性和工艺参数对于关键质 量属性的影响），继而在此基础上得 到工艺的设计空间和控制策略。 获得CQAs与 工艺参数和物 料属性的关 系—知识空间
PAT—获得知识空间和设计空间的利器
• PAT (Process Analytical Technology) ： 过程分析技术, 通过应用不同的仪器实现离线或在线 的物理或化学特性检 测。 • PAT 的应用包括: Off-line , At-line 和On-line 三种应用方 式, 可以根据不同的目的，选用不同的设备和应用方式。
化学合成原料药起始物料的筛选-总则
2. 半合成原料药起始物料的筛选
定义-指通过化学合成的组合及生物来源组分（发酵或植物提取）被 引入结构组成的物质
起始物料可以是物料来源（微生物或植物） 也可以是合成工艺中的一个分离中间体（符合化学合成原料的起始物料原 则） 应具体评价可否对起始物料进行特性分析-杂质概况、发酵或提取工艺对 API的杂质概况的影响、讨论来源于微生物的风险及其他污染
Identify and control sources of variability in material and process 确定并控制物料和工艺的变异 性的来源
Understand impact of material attributes and process parameters on product CQAs 理解物料及工艺参数的属性对产品 关键质量属性（CQA）的影响
QbD的成分
Product & process design and development 生产或工艺设计与开发
Quality by Design
Define desired product performance upfront; identify product CQAs
前面定义产品的理想性能， 确定产品关键质量属性（CQA）
工艺研究的过程及组成
路线选择
• 1、安全—溶剂、重金属、基因毒性杂质等 • 2、环保—环境承受、工艺规模、三废排放等 • 3、工艺性能—工艺的放大、工艺的收率、分子效率
化学合成原料药起始物料的筛选-总则
1. 化学合成原料药起始物料的筛选
起始物料选择的原则-例4
改变起始物料的物料属性或操作条件对原料药质量的潜在影响小 充分描述原料药的生产工艺，以便理解杂质如何生成、工艺对杂质生成的 影响、结果、如何去除杂质、如何提出控制策略 起始物料是GMP的起点 起始物料应具有明确的化学特性及结构-不能分离的中间体通常不适合 起始物料是原料药的重要结构片段-用来制备盐、酯或其他简单衍生物的 常用化学品是试剂
原料药开发与制造新概念的学习
陈义朗
引言
• CTD（通用技术文件）格式在ICH协议国家和我国已经在强 化实施。CTD格式提供了一种通行的研究模式，明确了研 究的内容——即告诉我们应该做些什么？
• 那怎么做呢？
引言—怎么做？
• 各种研究工作的指导原则： • 稳定性、分析方法验证、溶剂残留、杂质研究、结构确 证研究等
• 但是：怎么开展药物的工艺开发，以及指导药物的生产呢？
基于风险的方法—ICH的观点
检验
ห้องสมุดไป่ตู้
生产
设计
FDA面向21世纪之医药cGMPs -- 基于风险的方法
FDA 在2004 年秋发表之5 份指南报告 PAT -- 创新药品开发，生产，及质验之框架（基于良好的 认识） 无菌生产的洁净药品之cGMP（基于良好的生产管理规程） 应用于临床之计算机系统（良好的临床过程和数据的管理） 组合产品之cGMP（基于良好的生产管理规程） 制药cGMP之质量体系方法（基于良好的生产管理规程）
关键质量属性（CQAs）
1、与制剂研发的联系 建立质量标准的依据之一：在制剂中的用途 物理、化学、生物与微生物属性对制剂产品的影响（有关物质、溶剂残 留等） 2、晶型（特别指出） 口服难溶性药物，晶型可能影响生物等效（等量等效，溶出曲线拟合 度） 因此，提前开展晶型的研究显得非常重要。 选定合适的晶型（特别是原研晶型保护影响药品上市时间的情况下） 还关系到项目立项可行性和时机 当然有时候还要关心粒度和比重！
变更、合成路线变更应满足批准后变更的要求
起始物料和物料来源的筛选-申报
1. 合成原料药起始物料的选择依据
市售化学品为起始物料 通常无需做合理化解释 市售化学品作为已存在的、非药用的商品销售 委托合成制备的化学品不属于市售品 委托合成的化学品做起始物料 需要做合理化解释 起始物料的精制步骤作为原料药生产工艺的一部分-分别制定质量标准
PAT: 通过知识强化途径确保产品质量
PAT的目的
过程分析技术PAT
过程分析技术PAT
原料药的晶型﹑颗粒大小及型状影响原料药工艺过程
过程分析技术PAT
原料药的晶型﹑颗粒大小及型状影响制剂工艺过程
FDA指南
工业PAT技术
多变量数据采集与分析
用于化学反应分析的实时分析法
连续数据采集
- 化学反应组分(反应物, 中间体, 产物, 副产物, 催化剂, 等) - 化学反应程度(起始, 速率/动态, 浓度, 终点, 等) - 化学反应动力学和基理(基本概念的理解) - 关键工艺过程参数(临界条件，安全，控制，等) - 工艺过程效率和无错率(质量，重复性，产率，等)
实际条件下分析
- 其它方法难以分析出来的组分 - 对O2或H2O敏感的或不稳定的反应混合物 - 高毒性、危险性、或暴炸性的反应混合物 - 低/高温度或压力 - 无干扰、侵入、或物料损失
Risk assessment and risk control 风险评估和风险控制
实施QbD的有益效果及必要
• 确保病人有更高水平质量保证的产品 o 提高产品和工艺设计，理解在制造方面质量风险管理 o 监控跟踪和趋势分析产品和生产过程的需要 o 持续改进的机会 • 节省开支，提高企业的生产效率 o 提高工艺的效率 o 最小化/排除潜在法规问题。 o 提供不断改进的机会 o 促进创新 • 更有效的监督管理 o 便捷的验收后工艺变化及调整 o FDA已经要求药品的ANDA申请资料中要采用QbD思想开展研究工作
基于风险管理和科学知识理解和辨识 影响CQA的工艺参数和物料属性 (评价、理解和细化工艺的系统方式) 知识空间 设计空间和监管的灵活程度
过去的知识、实验、风险评估辨 识影响CQAs的物料属性（原料、 起始物料、试剂、溶剂、工艺助 剂中间体的属性）和工艺参数
设计可用于整个生命周期的控制策 略 得到用于制备的操作空间
设计空间—为操作提供了更多的灵活性
定义-输入变量（如:物料属性）与已经证明能提供质量保证的工艺参数的多 维组合及相互作用 重点研究：重要的物料属性和关键的工艺参数 设计空间内的操作不认为是变更 超出设计空间的运行需要启动药监部门的批准后变更程序（Postapproval Change） 设计空间由申请人提出，药监部门评估与批准 Q8中关于基于加强方式设计空间的要求同样适用于原料药
确定合适的物料标准和工艺参数范围的步骤（加强）
辨识工艺变化的潜在因素 辨识可能对API质量有重要影响的物料属性（重要的物料属性）和工 艺参数（关键的工艺参数） 设计并开展研究来确认物料属性及工艺参数与CQAs的关系
机理、动力学评价、多变量实验设计、模拟实验、建立模型等 PAT是重要的实验工具
QBD的法规基础和范畴
质量源于设计（QbD）与医药质量体系（PQS）之间的关系
什么是QBD？
• 质量源于设计：一种系统的药物开发的方法，它从预先确定 的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对 产品和生产工艺的理解以及控制策略。 • ——ICH Q8（R2） • 涵义： • 系统发展 • 开始预订的目标— 预设目标，有的放矢，但是可以更改 • 强调产品和过程的理解和过程控制— 实质是在做什么？ • 基于健全的科学和质量风险管理——开展工作的工具