CancerRes：巨噬细胞外泌体转移miRNAs诱导胰腺癌的耐药性
外泌体在常见恶性肿瘤化疗耐药中的作用
外泌体在常见恶性肿瘤化疗耐药中的作用郑瑞; 浦春【期刊名称】《《临床输血与检验》》【年(卷),期】2019(021)006【总页数】6页(P664-669)【关键词】外泌体; 乳腺癌; 肺癌; 胃癌; 结肠癌; 肿瘤化疗耐药【作者】郑瑞; 浦春【作者单位】241002 皖南医学院检验学院【正文语种】中文【中图分类】R730.5外泌体是发现于体外培养的绵羊红细胞上清液中的细胞主动分泌的直径为30～100 nm，密度为1.10～1.18 g/mL的囊泡样小体，存在于大多数体液（如血液、尿液、脑脊液、唾液、乳汁、羊水、腹水等）和细胞培养液中[1]。
主要来源于细胞内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，经多囊泡体外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中。
肿瘤细胞在其发生、发展过程中会不断释放肿瘤特异性的外泌体到胞外。
外泌体含有核内体来源的蛋白，如内体分选复合物（endosomal sorting complexes required for transports，ESCRTs）、细胞内运输相关蛋白（如RabGTPase等）及细胞来源蛋白（如CD63，CD81等）等各种蛋白质和RNA[2]（表1、表2）。
最近研究表明，外泌体携带大量的功能分子，已经成为细胞间信号传导媒介的新模式，通过与靶细胞膜融合来启动细胞间通讯，传递包括miRNA 和蛋白质在内的功能性分子。
外泌体可参与到机体免疫应答、细胞迁移、细胞增殖、细胞分化、肿瘤侵袭等一系列生理活动来催化肿瘤微环境生态[12-14]。
尽管目前外泌体具体的生理作用及其生物合成、释放、摄入等规律尚不明确，但外泌体在肿瘤的发生发展及诊断、治疗中已展现出巨大的潜能，有望成为潜在的非侵入性诊断和预测生物标志物。
1 外泌体与乳腺癌耐药乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一。
根据美国癌症协会的报告，仅乳腺癌就占所有女性新增癌症诊断的29%，预计将成为20～59岁女性癌症相关死亡的主要原因[15，16]。
外泌体miRNA在肿瘤代谢的作用和诊断治疗中的价值
外泌体miRNA在肿瘤代谢中的作用及其在诊断治疗上的价值恶性肿瘤的进展受间质和癌细胞间动态串扰的影响很大。
外泌体是分泌的纳米卵泡，它通过将核酸和蛋白质转移到靶细胞和组织中而在细胞-细胞通讯中起着关键作用。
最近，microRNA（miRNA）及其在外泌体中的递送与生理和病理过程有关。
在肿瘤微环境中与基质细胞相互作用，调节肿瘤的进展、血管生成、转移和免疫逃逸。
改变细胞代谢是癌症的特征之一。
许多不同类型的肿瘤依赖于线粒体代谢，通过触发适应性机制来优化它们的氧化磷酸化与它们的底物供应和能量需求有关。
外源性外泌体可通过恢复癌细胞的侵袭和抑制肿瘤生长而诱导代谢重编程。
参与癌代谢调控的外体miR可能用于更好的诊断和治疗。
引言实体肿瘤由支持肿瘤血管系统的细胞外基质（ECM）包围的癌细胞和广泛的宿主衍生细胞组成，包括在动态和适应环境中共存的癌相关成纤维细胞（CAF），淋巴细胞和骨髓细胞。
活化的CAF通过分泌胶原蛋白和基质修饰酶合成，沉积和改变三维ECM支架，通过旁分泌生长因子和趋化因子促进癌细胞增殖和转移.自适应通讯在癌细胞与局部和远处环境之间尤为重要。
最近，细胞外囊泡（EV）已成为长距离传播者;它们在原发性肿瘤中的作用也可能具有全身作用，并有助于循环过程.外泌体代表一类特殊的EV，由各种细胞释放.癌细胞产生更多的外泌体肿瘤释放的外泌体诱导其受体细胞的改变，从而在肿瘤生长，血管生成和转移中发挥作用.选择外泌体货物的机制尚不清楚。
然而，外泌体内容的决定因素是供体或受体细胞的类型，以及它们的状态。
外泌体已被证明可转运蛋白质，脂质和核酸（DNA，mRNA，miR）。
越来越多的证据表明外泌体递送的miRs在癌细胞通讯中，这是一个重要且复杂的过程，允许肿瘤细胞“塑造”并影响其环境。
该综述将集中于含有外泌体的miR在与癌症相关的代谢重编程中的作用以及它们参与肿瘤基质的细胞和非细胞组分之间复杂的相互作用。
肿瘤微环境与肿瘤代谢肿瘤是由与成纤维细胞、间充质细胞（MSCs）、平滑肌细胞、周细胞、（MYO）成纤维细胞、免疫细胞、血小板和内皮细胞（ECS）等间质成分相关的癌细胞异质亚群组成的非常复杂的组织。
肿瘤相关巨噬细胞外泌体调控KRAS信号通路影响胰腺癌细胞糖酵解功能
肿瘤相关巨噬细胞外泌体调控KRAS信号通路影响胰腺癌细胞糖酵解功能迪里夏提·阿力木,郑坚江,多力坤·吐拉哈孜,阿木提江·马合木提 （新疆维吾尔自治区人民医院肝胆胰医学诊疗中心，新疆乌鲁木齐 830001）［摘要］ 目的 探究肿瘤相关巨噬细胞外泌体对胰腺癌细胞糖酵解的影响及机制。
方法 THP-1细胞诱导分化为M0型和M2型巨噬细胞，并提取二者分泌的外泌体（M0 exo和M2 exo）。
将胰腺癌细胞CAPAN-2和ASPC-1分为PBS组、M0 exo组、M2 exo组、M2 exo+siKRAS组，分别与等体积PBS、10 μg/mL M0 exo、10 μg/mL M2 exo、转染KRAS siRNA+10 μg/mL M2 exo共孵育。
透射电镜观察外泌体结构；CCK-8法检测各组细胞增殖能力；试剂盒检测葡萄糖摄取率和乳酸生成水平；Western blot检测外泌体标志物、KRAS 蛋白表达和ERK1/2磷酸化水平。
结果 THP-1诱导分化为表达标志蛋白Arg-1和IL-10的M2型巨噬细胞，M0 exo和M2 exo具有双层膜结构，粒径100 nm左右，表达外泌体标志蛋白CD9、CD81、TSG101。
与PBS组比较，M2 exo组CAPAN-2和ASPC-1细胞增殖能力、葡萄糖摄取率力、乳酸生成水平显著增加（P<0.05），KRAS表达以及ERK1/2磷酸化水平显著增加（P<0.001）。
与M2 exo组比较，M2 exo+siKRAS组CAPAN-2和ASPC-1细胞增殖能力、葡萄糖摄取率以及乳酸生成水平均显著下降（P<0.05）。
结论 肿瘤相关巨噬细胞外泌体可通过激活KRAS信号通路促进胰腺癌细胞糖酵解。
［关键词］肿瘤相关巨噬细胞；外泌体；糖酵解；KRAS信号通路［中图分类号］[；R392.2]；A ［收稿日期］2023-11-19Effect of tumor-associated macrophage exosomes on glycolysis of pancreatic cancer cells by regulating KRAS signal pathwayDilixiati Alimu，ZHENG Jian-jiang，Duolikun Tulahazi，Amutijiang Mahemuti （Center of Hepatobiliary Pancreatic Medicine Diagnosis and Treatment， People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi Xinjiang 830001， China）Abstract: Objective To investigate the effect of tumor-associated macrophage exosomes on glycolysis of pancreatic cancer cells and its mechanism.Methods The THP-1 cells were induced to differentiate into the M0 and M2 macrophages， and the exosomes （M0 exo and M2 exo） were extracted. The pancreatic cancer cells CAPAN-2 and ASPC-1 were divided into the PBS group，the M0 exo group，the M2 exo group and the M2 exo+siKRAS group，and co-incubated with equal volumes of PBS，10 μg/mL of M0 exo，10 μg/mL of M2 exo，and transfection of KRAS siRNA and 10 μg/mL of M2 exo， respectively. Transmission electron microscopy was used to observe the structure of exosomes； CCK-8 was used to detect the cell proliferation capacity； the kit was used to detect the glucose uptake rate and production level of lactic acid， and Western blot was used to detect the exosome markers expression， KRAS protein expression and ERK1/2 phosphorylation level.Results THP-1 was induced to differentiate into M2 macrophages expressing Arg-1 and IL-10 marker proteins. M0 exo and M2 exo had a bilayer membrane structure with a particle size of about 100 nm and expressed exosomal marker proteins of CD9， CD81， and TSG101. Compared with the PBS group， the cell proliferation， glucose uptake rate， production level of lactic acid of CAPAN-2 and ASPC-1 cells in the M2 exo group increased significantly （P<0.05），and the KRAS expression and ERK1/2 phosphorylation level were significantly increased （P<0.001）.Compared with the M2 exo group，the proliferation，glucose uptake rate and production level of lactic acid of CAPAN-2 and ASPC-1 cells in the M2 exo+siKRAS group decreased significantly （P<0.05）.Conclusion Tumor-associated macrophage exosomes can promote the glycolysis of pancreatic cancer cells via the activation of KRAS signaling pathway.Keywords: tumor-associated macrophages； exosomes； glycolysis； KRAS signaling pathway胰腺癌是发病于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，其早期发病隐匿，缺乏诊断的标志物，患者生存时间短，被称为“癌中之王”，因此探究胰腺癌诊断的标志物和治疗的新靶点一直是研究的重点领域[1-2]。
外泌体miRNA在肺癌诊疗中的研究进展
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5p 表达升高的肺腺癌患者总生存期降低,将这 3
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ima等 33 发现血 浆 外 泌 体 miR21 和 miR4257
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在复发的肺 癌 患 者 中 表 达 水 平 上 调, 而 无 病 生 存 期 降 低。
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DOI10 3760 cmajcn131368
20200927
00877
肺癌是严重威胁人类生命 的 一 种 肿 瘤, 其 发 病 率 与 病
死率极高。目 前 肺 癌 的 诊 断 金 标 准 仍 是 病 理 活 组 织 检 查,
因其操作的有创 性, 并 发 症 的 危 险 性, 需 要 探 索 一 种 更 为
泌体是一种具有细 胞 通 讯 功 能 的 胞 外 小 泡, 近 年 来 广 受 关
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药物载体人工改造的外泌体传递miRNA和化疗药物逆转了肿瘤的耐药性
药物载体人工改造的外泌体传递miRNA和化疗药物逆转了肿瘤的耐药性结直肠癌（CRC）是世界范围内第三大致死癌症，由于其侵袭性强、预后差和缺乏靶向治疗，因此发病率较高。
基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的化疗在CRC的治疗中起了重要作用。
然而，由于长期使用5-FU会产生多药耐药性（MDR），从而严重削弱了治疗效果[1, 2]。
最近，科学家们发现癌症耐药株中miRNA在耐药性方面起了重要作用，且药物抗性的分子靶点和机制也被阐明[3, 4]，如miR-21可通过下调CRC中人类DNA MutS homolog2（hMSH2）诱导对5-FU 的耐药性[5]。
文献进一步报道，恢复失调的miRNAs可以有效克服耐药性。
因此，作者推测共传递MDR-reversing miRNA和化学治疗药物将是一种有望克服癌症化疗中MDR的有效方法。
但是，安全有效的靶向给药系统是CRC治疗的关键。
外泌体（exosomes）是由多泡体（MVB）与质膜融合时释放到细胞外环境的一种膜泡[6]，在不同细胞的外泌体中都可以检测到mRNAs、miRNAs和蛋白质的存在，以此挖掘外泌体介导细胞间通讯的潜在机制。
文献报道了外泌体可以有效地传递生物药物，且通过分子途径可以靶向识别肿瘤细胞，实现精准药物递送[7]。
但是利用外泌体进行功能RNAs和化疗药物共递送尚未被分析透彻，还需要进一步研究。
近期东南大学肖忠党课题组通过对外泌体进行改造，同时用外泌体共递送5-FU和miR-21抑制剂（miR-21i）靶向结肠癌细胞，经体外和体内研究表明了用工程化外泌体递送5-FU和miR-21i可有效逆转耐药性，并显著增强了5-FU耐药癌细胞的毒性[8]。
和元生物可提供从实验设计、外泌体分离、外泌体鉴定、外泌体高通量检测、外泌体示踪到体内外功能验证的整体服务。
实验结果：1.外泌体的分离和表征为了使外泌体具有靶向性，作者将Her2亲合体与人Lamp2的胞外N端融合，根据以前的研究，Lamp2蛋白在外泌体膜中被大量发现。
外泌体miRNA与胰腺癌关系的研究进展
外泌体ｍｉＲＮＡ与胰腺癌关系的研究进展姜文凯，周文策，李 昕ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｅｘｏｓｏｍａｌｍｉＲＮＡｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒＪＩＡＮＧＷｅｎｋａｉ，ＺＨＯＵＷｅｎｃｅ，ＬＩＸｉｎＴｈｅＳｅｃｏｎｄＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＧａｎｓｕＬａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｅｘｏｓｏｍｅｓａｒｅａｋｉｎｄｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓｗｉｔｈａｄｉａｍｅｔｅｒｏｆ４０～１００ｎｍ，ｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｖａｒｉｅｔｉｅｓｏｆａｃ ｔｉｖｅｃｅｌｌｓ，ａｎｄｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）ｉｎｅｘｏｓｏｍｅｓｉｓｗｉｄｅｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｕｍｏｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｓｔｈｅｄｉｇｅｓｔｉｖｅｔｒａｃｔｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｗｉｔｈｏｃｃｕｌｔｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｒａｐｉｄｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｉｔｉｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔｔｏｄｉａｇ ｎｏｓｅｉｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅａｎｄｈａｓｐｏｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｓｏｍｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｅｘｏｓｏｍａｌｍｉＲＮＡｐｌａｙｅｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｉｎｖａｓｉｏｎ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｃｈｉｓｏｆｇｒｅａｔｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｔｏｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅＥｘｏ－ｍｉＲＮＡｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｅｘｏｓｏｍｅｓ，ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ，ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０７）：１２６７－１２７０【指示性摘要】外泌体直径在４０～１００ｎｍ，是多种活性细胞分泌产生的胞外囊泡，其内的微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）广泛参与肿瘤疾病的发生进展。
肿瘤的自我促进——外泌体miR-934诱导巨噬细胞M2极化促进CRC肝转移
肿瘤的自我促进——外泌体miR-934诱导巨噬细胞M2极化促进CRC肝转移越来越多的证据表明肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和外泌体在转移前niche（生态位）形成中发挥重要作用。
TAMs是转移前生态位形成和结直肠癌肝转移(CRLM)的基础。
然而，肿瘤来源的外泌体miRNAs 与TAMs相互作用的分子机制仍然很大程度上未知。
本研究发现肿瘤来源外泌体miR-934可以诱导巨噬细胞M2极化，进而促进CRC的肝转移。
该文于2020年11月发表在《Journal of Hematology and Oncology》IF：11.059期刊上。
技术路线主要实验结果1、miR-934表达升高与CRLM进展及预后不良呈正相关为了揭示参与CRLM的miRNA，作者基于TCGA数据库比较了CRC的1期肿瘤和4期肿瘤的miRNA表达谱，发现miR-934是在4期肿瘤中高表达差异表达最显著的miRNA（Fig. 1a,b）。
此外，作者将110个CRC组织按有无肝转移分为两组，发现肝转移组与未转移组相比，组织和血清miR-934表达上调（Fig.1c, d）。
接下来，为了研究miR-934在CRLM进展中的作用，使用ISH比较了miR-934在包含308个CRC样本的组织芯片(TMA)中的表达，与正常粘膜组织相比，CRC组织中miR-934的表达明显上调;miR-934表达增加与T分期、M分期、晚期AJCC分期和肿瘤复发呈正相关，尤其是在肝转移的病例中（Fig. 1e）。
以上数据提示，miR-934异常高表达与结直肠癌肿瘤进展及肝转移显著相关。
生存分析显示，与miR-934表达较低的患者相比，miR-934表达较高的患者总生存期(OS)和无病生存期(DFS)较低（Fig. 1f, g）。
因此，在CRLM患者中，miR-934高表达与CRLM 进展和预后不良呈正相关。
图1 miR-934表达升高与CRLM进展及预后不良呈正相关2、miR-934存在于CRC细胞衍生的外泌体中miR-934在HCT-8和LoVo的CM中的表达显著高于其它细胞（Fig. 2a）。
外泌体在胰腺癌转移中的作用 李瑞
近组织诱导上皮间质转化（ ， －
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皮细胞促进血管生成和改变血管通透性来促进胰腺癌的侵袭
ＥＭＴ）、促进血管生成，在远隔器官处参与形成转移前微环境以 和转移。内皮细胞是一种位于各类器官微毛细血管床上的异
及抑制机体免疫等方式参与胰腺癌的侵袭及转移。
Ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ
， ， ， ， （ ， ＬＩ Ｒｕｉ ＺＨＡＮＧ Ｈａｉｒｏｎｇ ＺＨＡＮＧ Ｊｉｎｇｌｉ ＺＨＡＮＧ Ｙｕｙａｎ ＬＩ Ｒｕｏｃｈａｎｇ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ ， ， ） Ｋｕｎｍｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｋｕｎｍｉｎｇ ６５００３２ Ｃｈｉｎａ
外基质和其他细胞因子组成的一个复杂异质性环境，与肿瘤的 和血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）的水平，从而促进胰腺癌中
发生发展及转移过程密切相关［１１］。外泌体是肿瘤细胞与肿瘤 血管的生成。Ｃｈｉｂａ 等［２４］研究中，胰腺癌细胞释放的外泌体可
微环境之间信号传导的重要媒介。胰腺癌来源的外泌体通过 以促进体外人脐静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣ）的增殖；进一步研究
原发部位，经循环系统扩散至全身各部位，然后在转移部位定 的促进血管生成［２１］。另一方面增加血管的通透性也促进了肿
植的复杂多步骤过程。近年来研究发现外泌体在胰腺癌的转 瘤的浸润及转移。胰腺癌细胞产生的外泌体中的核酸物质、蛋
移过程中发挥着重要作用；胰腺癌来源的外泌体通过作用于邻 白质等生物活性分子释放到肿瘤微环境中，通过作用于血管内
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CancerRes：巨噬细胞外泌体转移miRNAs诱导胰腺癌的耐
药性
胰腺导管腺癌（PDAC）在癌症相关死亡中排名第四。
尽管进行了数十年的研究，但该疾病的治愈率依然低得令人失望（<5％）。
这种令人沮丧的预后是因为发现时已是晚期，以及肿瘤对所有已知治疗方案抵抗。
吉西他滨（Gemcitabine）是用于治疗PDAC的一线药物，是一种胞苷类似物，通过阻止DNA复制来抑制细胞生长。
由于内在的抵抗力和环境因素，在治疗开始后数周内对吉西他滨产生耐药性。
吉西他滨通过脱氧胞苷激酶（dCK）在细胞内代谢成活性磷酸核苷；将这些核苷掺入DNA和RNA导致复制停滞。
已知引起吉西他滨耐药的机制包括膜转运蛋白的缺失，dCK的缺乏，与新生CTP的竞争，以及胞苷脱氨酶（CDA）的上调，该酶将吉西他滨代谢为其无活性形式。
用nab-紫杉醇治疗显示降低CDA表达并增强吉西他滨功效；这凸显了CDA在调节耐药性中的重要性。
巨噬细胞与PDAC预后不良有关，并且显示出分泌可诱导PDAC细胞吉西他滨耐药的可溶性因子。
研究人员假设肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌囊泡，将分子信号转移到癌细胞，从而诱导抗药性。
该研究展示了一种通过外泌体在TAM和癌细胞之间传递miRNAs 介导化学抗性的机制。
该研究使用PDAC的遗传小鼠模型和电子显微镜分析，结果显示TAM通过分泌~90 nm囊泡与肿瘤微环境通信，囊泡被癌细胞选择性内化。
将人工dsDNA转染至鼠腹膜巨噬细胞并注射给携带PDAC肿瘤的小鼠，发现原代肿瘤和肝转移中片段的浓度比正常组织高4个数量级。
这些巨噬细胞衍生的外泌体（MDE）在体外和体内显著降低PDAC细胞对吉西他滨的敏感性。
这种作用是由MDE中miR-365的转移介导的。
miR-365通过上调癌细胞中的三磷酸核苷酸库和诱导胞苷脱氨酶来抑制吉西他滨的活化。
在携带PDAC的小鼠中，miR-365在TAM诱导的吉西他滨抗性中的过继转移，而miR-365拮抗剂的免
疫转移恢复了对吉西他滨的敏感性。
外泌体分泌所需的Rab27 a/b基因缺陷的小鼠对吉西他滨的反应明显优于野生型。
这些结果将MDE确定为PDAC中吉西他滨耐药的关键调节剂，并证明阻断miR-365可以增强吉西他滨反应。
重要性：
这些结果描绘了一种关键且尚未探索的机制，通过该机制，浸润的巨噬细胞特异性地将信号引导至癌细胞。
利用外泌体作为antagomiR-365的传递途径增强了化疗对抗癌症的作用，并开启了针对恶性肿瘤的新治疗选择，其中对核苷酸类似物的抗性仍然是需要克服的障碍。
肿瘤相关巨噬细胞诱导吉西他滨耐药机制的总结
参考文献：
Binenbaum Y, Fridman E,Yaari Z, Milman N, Schroeder A, Ben
David G, Shlomi T, Gil Z. Transfer of miRNAin macrophages-derived exosomes induces drug resistance of pancreaticadenocarcinoma. Cancer Res. 2018 Jul 24. pii: canres.0124.2018. doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-0124. [Epub ahead of print]
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