2022他汀类降脂药治疗高脂血症的临床研究进展(全文)

2022他汀类降脂药治疗高脂血症的临床研究进展（全文）
降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为减轻个体和人群的动脉粥样硬化性血管疾病（ASCVD）负担，欧洲心血管疾病预防指南最近得到更新并得到12 个学会的认可[1]。

血脂异常管理是新预防指南的重要组成部分。

虽然最终LDL-C 目标与2019 年ESC/EAS 血脂异常指南保持不变，但治疗决策更加个性化，采用逐步方法，考虑到患者概况、合并症和偏好[2]。

新的风险分层已得到改进，SCORE2 和SCORE OP模型基于更现代的数据来确定老年人的总心血管风险，并针对不同的地理区域进行了调整。

重点强调了健康生活方式的重要性。

已经为明显健康的人定义了特定年龄的风险阈值，并定义了新的风险修正值。

为了传达降低LDL-C 的重要性，有图表可以计算健康人LDL-C每降低1 mmol/L 所获得的平均无心血管疾病年数。

20世纪60年代，由于对降胆固醇药物的研究，Akira Endo首次发现了他汀类药物。

诺贝尔奖获得者Michael Brown和Joseph Goldstein 的研究证明了他汀类药物抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶与LDL 降低之间的关系。

在经典模型中，他汀类药物的临床益处，如预防心肌梗死，归因于降低LDL。

随着他汀类药物使用的扩大，新的生化和临床益处被发现，导致了多效模型的发展，该模型提出了多种积极作用机制。

除胆固醇研究外，研究发现下游抑制类异戊二烯中间体形成可影响典型Ras和Rho级联反应，后来证明其对心脏纤维化有益。

通过上调内皮型一氧化氮
合酶（eNOS），他汀类药物的血管舒张作用使心脏和血管均能获得益处。

他汀类药物通过抑制巨噬细胞蛋白激酶C信号通路和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-AKT通路等机制增强抗炎作用，这也有助于预防恶性肿瘤。

其他抗肿瘤机制包括下调Raf/丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径，增加肿瘤抑制因子p21和p27的持久性[3]。

SWEDEHEART试验调查了LDL-C 变化和他汀类药物强度与现实世界中心肌梗死后预后之间的关系。

该研究入选了40 607例患者并中位随访3.78 年，研究结果显示，心肌梗死后早期LDL-C 降低幅度更大和他汀类药物治疗更强化与降低所有心血管结局和全因死亡率的风险相关[4]。

降脂对于患有以下疾病的患者尤为重要，包括家族性高胆固醇血症，ASCVD 风险高，但根据全球登记处的记录，家族性高胆固醇血症普遍诊断不足和治疗不足。

欧洲动脉粥样硬化学会家族性高胆固醇血症研究合作全球登记处报告了56个国家的61 612例。

该登记表明大多数患者诊断较晚；诊断为家族性高胆固醇血症的中位年龄为44.4 岁。

未服用降脂药物的患者的中位LDL 胆固醇为5.43 mmol/L，服用降脂药物的患者为4.23 mmol/L。

单药治疗很少能达到指南推荐的LDL-C浓度，需要更多地使用联合治疗和早期诊断，以减少家族性高胆固醇血症的全球负担[5]。

尽管他汀类药物治疗对缺血性卒中具有二级预防的效果，但在某些情况下，他汀类药物治疗反而会增加颅内出血的风险。

TST试验旨在对预先指定的颅内出血事件预测因子进行了探究。

在既往3个月内有缺血性卒中或既往15 d内出现短暂性脑缺血发作且有脑血管或冠状动脉粥样硬化证据的患者按1:1的比例随机分配至降脂治疗目标为LDL-C<70mg/dL或
100±10mg/dL，受试者所使用的降脂药物为他汀类药物或依折麦布。

该研究纳入了2 860例患者，在中位随访3年期间，共发生了31例颅内出血病例（降脂治疗较低和较高目标组颅内出血病例分别为18例和13例，3.21人/1000名患者每年和2.32人/1000名患者每年）。

虽然没有颅内出血的基线预测因子，但在试验期间，未控制的高血压（HR=2.51）和使用抗凝剂治疗（HR=2.36）是颅内出血重要的预测因素。

治疗期间低LDL-C 不是颅内出血的预测因子。

由此可见，与降脂治疗为100±10mg/dL相比，将动脉粥样硬化缺血性卒中患者LDL-C控制在<70mg/dL并不会显著增加颅内出血的风险。

颅内出血事件与较低的LDL-C水平无关。

未受控制的高血压和抗凝治疗与颅内出血相关，具有重要的临床意义[6]。

HOPE-3试验表明，在降低中危人群的长期心血管事件方面，使用低剂量他汀类药物而非降压药的固定剂量治疗优于安慰剂。

对HOPE-3 人群进行的他汀类药物和抗高血压治疗的遗留效应的调查，对原始人群的3.1 年随访中进行了检查。

在这个延长的随访阶段，最初随机分配到瑞舒伐他汀组的受试者的主要心血管不良事件相对风险比安慰剂组额外降低
了20%，安慰剂组在整个8.7 年的随访中持续，这表明瑞舒伐他汀治疗有遗留效应，而没降压治疗则无[7]。

众所周知，随机对照试验和观察性研究报告的他汀类药物相关性肌病（SAMS）不存在或发病率低之间存在差异，这促使试验的发展来定义那些报告了他汀类药物和安慰剂相似症状的人。

在200例考虑停用他汀类药物或在过去3年内因肌肉症状而停止他汀类药物治疗的患者，在2 个月随机分配的治疗期中，对每天20 mg 的阿托伐他汀与安慰剂的反应进行了
比较。

他汀类药物和安慰剂期间的平均肌肉症状评分没有差异（他汀类药物减去安慰剂的平均差-0.11）[8]。

在试验结束时的临床医患讨论中，88% 的人表示该试验有助于他们决定是否重新开始使用他汀类药物，66% 的人表示他们已经或打算继续服用他汀类药物[9]。

另一项试验招募了60 例患者，这些患者之前因在开始用药后2 周内报告的副作用而停用他汀类药物。

参试者进入了一项双盲3 组N-of-1 试验，以确定每天20 mg 阿托伐他汀或安慰剂是否会诱发症状。

每位患者收到四瓶含有阿托伐他汀20 mg、安慰剂和空瓶，他们被要求在1 个月的时间内使用每瓶的内容物，并使用智能手机应用程序报告症状强度，范围从0 到100。

在总共60 例参与者中，无药片月份的平均症状强度为8.0，安慰剂月与无药片月相比为15.4，阿托伐他汀与无药片月相比为16.3。

试验完成6 个月后，50% 重新开始他汀类药物治疗，在因副作用而停止服用他汀类药物的患者中，90% 报告的他汀类药物治疗引起的症状也由安慰剂引起[10]。

他汀类药物与他汀类药物之间的关联一级预防的不良事件在62 项试验中通过成对、网络和剂量反应荟萃分析进行了系统评价，包括总共120 456 例参与者，平均随访时间为3.9 年。

他汀类药物治疗与自我报告的肌肉症状风险轻度增加相关（HR=1.06），但与临床证实的肌肉疾病无关。

它们在一级预防中的功效超过了报告或观察到的不良反应的风险。

作者还发现，不同类型的他汀类药物与不良反应发生率之间没有一致的剂量反应关系[11]。

一项研究比较了基于指南标准和基于随机对照试验（RCT）证据所制定的他汀类治疗方案对个体ASCVD事件风险的影响。

该研究入选了7
9171例年龄在40~75岁的丹麦裔白人受试者，排除既往有ASCVD、使用他汀类药物或在基线检查中缺失协变量者。

根据ACC/AHA、CCS、NICE 和ESC/EAS指南、计算有直接RCT证据证明的他汀类药物治疗比例及预防1次ASCVD事件所需治疗（NNT）的估计数量。

研究结果显示，在符合两种指南的他汀类药物治疗的患者中，使用高强度他汀类药物预防1次ASCVD事件的NNT范围为19~21；使用符合指南标准和RCT证据的NNT范围为30~32；使用符合RCT证据但不符合指南标准的NNT范围为48~60；而两种都不符合的NNT范围为105~125。

中度他汀类药物组间存在类似的相对差异，尽管NNTs普遍较高。

该研究结果提示，绝大多数符合指南推荐的他汀类药物一级预防的患者都有直接的RCT证据支持。

在预防ASCVD事件时，根据指南标准开具他汀类处方比仅根据RCT 证据更有效，且NNT更低[12]。

小结
大量可靠的证据表明，多数ASCVD高危患者可通过大幅降低LDL-C ≥50%而获益。

然而，但这类患者通常由于发生率不高的不良反应而没有接受高强度他汀治疗，使降脂带来的心血管事件减少的益处大打折扣。

对于ASCVD高危患者，临床医生应该尽可能使用高强度他汀以降低LDL-C 水平，并定期监测疗效，在没有确切不良反应发生的情况下坚持治疗。

中等强度他汀联合依折麦布、胆汁酸螯合剂或bempedonic acid也可作为备选方案。

对任何剂量他汀都不耐受的ASCVD患者，应考虑使用PCSK9抑制剂[13]。