异烟肼和利福平联用致小鼠肝损伤实验模型的建立
NF-κB在一线抗结核药物诱导小鼠肝损伤中的作用
NF-κB在一线抗结核药物诱导小鼠肝损伤中的作用结核病是一种由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，其病变可累及多个组织和器官，其中肝脏是常见的受累部位之一。
一线抗结核药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，是结核病治疗的基石，但其不良反应却成为影响疗效和安全性的重要因素。
其中肝损伤是最常见的不良反应之一，严重时会影响治疗持续性和疗效，甚至危及患者生命，因此探讨导致抗结核药物肝损伤的机制和途径，对于减轻不良反应、提高疗效具有重要意义。
NF-κB（核因子κB）是一个重要的介导炎症反应的转录因子，其在炎症和免疫过程中发挥关键作用。
NF-κB愈早被激活，炎症反应便愈强，长期激活会导致细胞内氧化应激的加剧、线粒体功能下降和细胞凋亡等一系列生物学效应。
抗结核药物肝损伤是炎症反应的结果，NF-κB与其关系密切，目前已有一些实验研究证实：NF-κB在抗结核药物诱导的小鼠肝损伤中发挥了重要作用。
一项研究分别将健康小鼠随机分为空白组、利福平组、异烟肼组和乙胺丁醇组，连续给药14天后检测各组肝脏的生物化学指标和炎症因子水平。
结果发现，与空白组相比，药物组小鼠的丙氨酸转移酶（ALT）和谷氨酸转移酶（AST）升高，肝脏中的IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子水平显著升高；同时，NF-κB的活性也在炎症反应的同时被激活，并参与了细胞凋亡和线粒体功能异常等生物学效应的发挥。
另一项研究进一步探讨了NF-κB在利福平诱导的小鼠肝损伤中的作用。
研究结果显示，利福平诱导了小鼠肝脏中NF-κB的激活，并引起了严重的肝脏损伤，包括肝细胞坏死和肝脏组织的炎症反应。
当利用NF-κB抑制剂（如PDTC）处理小鼠之后，肝损伤程度明显减轻，表明NF-κB在利福平诱导的肝损伤中起着重要作用。
综合以上研究结果，可以得出以下结论：NF-κB在一线抗结核药物诱导的小鼠肝损伤中发挥了重要作用，其激活和炎症反应可能是导致肝损伤的主要机制之一。
因此，抑制NF-κB的活性对于减轻抗结核药物肝损伤的发生和发展具有一定的潜在意义。
淫羊藿总黄酮对异烟肼和利福平肝损伤小鼠的保护作用
淫羊藿总黄酮对异烟肼和利福平肝损伤小鼠的保护作用蔡大伟;尹晓飞;刘顺良;李冬梅;史宇翔【期刊名称】《西南国防医药》【年(卷),期】2007(17)6【摘要】目的:研究淫羊藿总黄酮对异烟肼和利福平肝损伤的保护作用.方法:异烟肼和利福平造成小鼠肝损伤模型,测定肝脏指数(LI);血清谷丙转氨酶(SGPT);肝组织谷丙转氨酶(LGPT);甘油三酯(TG);总胆固醇(TC);丙二醛(MDA);超氧化物歧化酶(SOD)以及谷胱甘肽(GSH)等指标,采用光镜观察肝脏组织学变化.结果:与异烟肼和利福平模型组比较,经淫羊藿总黄酮(TFE)预防性治疗后,SGPT、LGPT、TG、TC和MDA含量均明显降低(P＜0.05,P＜0.01),SOD活力明显增强(P＜0.05),GSH含量有所升高时.通过病理学切片观察,TFE能明显改善肝组织的病理变化.结论:TFE对异烟肼和利福平造成的小鼠肝损伤具有保护作用.【总页数】4页(P688-690,封4)【作者】蔡大伟;尹晓飞;刘顺良;李冬梅;史宇翔【作者单位】解放军第251医院,河北,张家口,075000;解放军第251医院,河北,张家口,075000;解放军第251医院,河北,张家口,075000;解放军第251医院,河北,张家口,075000;解放军第251医院,河北,张家口,075000【正文语种】中文【中图分类】R242/521【相关文献】1.维生素D3对异烟肼联合利福平所致小鼠肝损伤的保护作用 [J], 宋佳奇;高晓丽;晋梦頔;汪求真;迟菁华;寇廷艳;杜宝利;孙立;李园园;胡一丹;李茂2.桔梗对异烟肼和利福平致小鼠肝损伤的保护作用 [J], 张瑶纾;吴志丽;王焕;姚智3.三七总皂苷对异烟肼和利福平合用所致小鼠肝损伤的保护作用 [J], 樊文研;罗力元4.柿叶水提物对异烟肼和利福平联用所致小鼠肝损伤的保护作用及机制研究 [J], 王翠荣;成芳梅;黄斌;罗娇娇;农炳炳;黄仁彬5.青藤碱对异烟肼和利福平联用致小鼠肝损伤的保护作用 [J], 於鹏飞;柴佳园;李俊峰;王康;刘文洪因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肝功能损伤小鼠模型制备方法
可以参考以下步骤来制备肝功能损伤小鼠模型：
实验动物选择：选择SPF级Balb/c小鼠，雄性，周龄为4w~6w，体重为20g-22g。
实验分组：实验分六组：正常对照组、模型组、阳性药组、受试药组三个剂量组。
建模方法：建立小鼠慢性肝损伤模型。
具体方法为腹腔注射20%CCL4油溶液（5ml/kg），一周2次，连续注射12周。
在12周末次给药3d后，腹腔注射D-Gal（1g/kg）、LPS（10ug/kg）。
干预给药：分别给药TSA（Trichostatin A），正丁酸钠，NF-κB抑制剂（PDTC）等。
模型评价：待小鼠清醒后放回饲养室饲养，密切关注小鼠的状态及生存状况并做好记录。
在建模完成后，处死各组小鼠，取血并分离血清用于生化检测；取肝组织、肠组织进行病理检测。
生化指标包括ALT、AST；取肝组织时，经固定、脱水、包埋后，制石蜡切片；取肠组织进行HE染色。
四氯化碳致小鼠急性肝损伤模型建立与考察
基金项目!河南省科技创新人才计划C杰出青年项目"%&)%""&%""!"$%国家-十三五.科技重大专项课题"!"%'RU%"$!&&"+C""!$ 作者单位!%"""(#北京解放军总医院第五医学中心中医肝病科"付双楠#宫?$%河南中医药大学"高达#郭佳佳#苗明三#朱平生$ 通信作者!朱平生#!"#$%!LE)8$,65E+,6! %!+*(G"%宫?#!"#$%!6G,6"#,("!!%+(*(G"
期间自由饮水(摄食#第'天开始联苯双酯组以&*+!& "6+96灌胃#空 白 对 照 组 及 模 型 组 灌 胃 等 剂 量 蒸 馏 水#每天%次#连续灌胃$'%第%&天腹腔注射"*%? 浓度 44=) 橄榄油溶液制备急性肝损伤模型#分别于 造模后((+(%!和!)E后处理各组动物#以%"?水合 氯醛按"*"( "=+%"6麻醉动物#摘眼球取血#) \# )""";+"$,离 心 %& "$,#取 血 清#采 用 全 自 动 生 化 分 析仪测各组生化指标 2=K 及 2IK'
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利福平对小鼠的肝毒性及胆酸代谢基因的影响
利福平对小鼠的肝毒性及胆酸代谢基因的影响徐永吉;李文楷;刘杰;陆远富【摘要】Aim Toexamineliverdamagebyrifampi-cin and hepatic gene expression related to bile acid me-tabolisminmice.Methods Adultmalemicewere given rifampicin(180 mg·kg-1 ,po)daily for 30 daysand(90 mg·kg-1 ,po)daily for 90 days,blood bio-chemistry,histopathology,and gene expression were examined.Results Rifampicinincreasedanimalliver index and serum enzyme activities. Histopathology showed steatosis and spotted feathery-like degenera-tion.Rifampicin increased the expression of CYP7A1 after 30 and 90 days of administration,along with in-creased FXR and SHP.Rifampicin reduced the expres-sion of BSEP after 30 days of high dose administration. Conclusion Repeatedadministrationofrifampicin may cause liver injury and intrahepatic cholestasis in mice,and these effects are associated with the altera-tion of gene expression related to bile acid metabolism.%目的观察利福平长期给药引起小鼠的肝损伤及其对胆汁酸代谢通路相关基因的影响。
改良小鼠酒精性肝损伤模型的建立
利用 简易 胃造
【 要】 目的 摘
探 索建立简便和稳定 的酒精性肝病 （ Ｌ 的动 物模 型。方法 Ａ Ｄ）
漏 的方法 ， 将实验动物分为 四组 ， 为正 常小 鼠（ Ａ组 ｎ＝１ ） Ｂ组为 胃造 瘘后 给予生理盐水 （ ２； ｎ＝１ ） Ｃ ２ ； 组为 胃造瘘后给予酒 精（ ８ｇ・ ｇ ・ ） ＝ ２ ； １ ｋ ～ ｄ （ ２ ） Ｄ组小 鼠给予 自制 的 ｚ Ｑ液 （ ２ ） ｎ＝ ２ 。实验动态 观察 ｌ ， ２周 分别 在第 ４周 、 、 、２周测 四组小 鼠肝重、 ６周 ８周 １ 体重值并 检测肝脏 Ａ Ｔ和 Ａ Ｔ水平 ， Ｌ Ｓ 同 时 收集肝脏标本经 Ｈ Ｅ染色后光镜观察肝 组织 的结构变化 。结果 Ｃ组模 型与 Ａ组 和 Ｂ组 比较也 出 现不 同程度的肝脏损害 ， 但损害的程度较 Ｄ组轻。Ｄ组小 鼠在 ４周开始 出现 了肝细胞脂肪 变性 ， ８周
（８ｇ・ ｇ ・ ａ ） （ １ ｋ ～ ｄｙ ｎ＝２ ） ｒｕ ｅｅｇ ｅ ｏ ｍａｅＺ ｕ （ ２ ；Ｇ ｏｐＤ ｗ ｒ ｉ Ｄｈｍｅ ｄ Ｑ ｆ ｉ ｎ＝２ ） ｈ ｉ ｒＡ Ｊ ａｄ ｖ ｌ ｄ ２ ．Ｔ ｅｌ ｅ Ｉ ｎ ｖ Ｔ
ＡＳ ｖ ｌ ｗｅｅ ｄ ｎ ｍｉａｌ ｎ ｔｒｄ ｆｒ １ ｅ ｋ ． Ｔ ｅ ｍｏ ｓ ｒ ｍ ｖ ｒ ｒ ｕ ｒ ａ ｕ ｅ ｉ ｅ Ｔ ｌ ｅｓ ｅ ｒ ｙ ａ ｃ ｌ ｍｏ ｉ ｅ ｏ ２ ｗ ｅ ｓ ｙ ｏ ｈ ｕ ｅ ｆｏ ｅ ｅｙ ｇ ｏ ｐ ｗｅ ｅ ｍｅ ｓ ｒｄ ｌ ｒ ｖ ｗ ｉｈ 。ｂ ｄ ｅ ｇ ｔ ｎ ｅ ｅ ｔ ｄ ｌｖ ｌ ｏ Ｔ ａ ｄ ＡＳ ｔ ｈ ６， １ ｅ ｋ ｅ ｐ ｃｉｅ ｙｗｈ ｎ ｔ ｅ ｌ ｅ ｅｇ ｔ ｏ ｙ ｗ ｉｈ ｄ ｄ ｔ ｃｅ ｅ ｅｓ ｆ ａ ＡＬ ｎ Ｔ ａ ｅ４， ８， ２ ｗ ｅ ｓ ｒｓ ｅ ｔ ｌ ｅ ｈ ｖ ｒ ｔ ｖ ｉ ｗ ｒ ｏｌｃｅ ｔ ｔ ｅ ｓ ｎｅ ｔ ． Ｔ ｅ ｐ ｔ ｏ ｏ ｉ ｈ ｎ ｅ ｏ ｈ ｐ ｔ ｉｓ ｅ ｉ ｏｈ ｇ ｏ ｐ ａ ｂ ｅ ｖ ｄ ｅ ｅ ｃ ｌ ｔｄ ａ ｈ ａ ｌ ｉ ｅ ｍｅ ｈ ａ ｌｇ ｃ ｃ ａ ｇ ｆ，ｅ ａ ｉ ｔ ｕ ｎ ｂ ｔ ｒ ｕ ｓ ｗ ｓ ｏ ｓ ｒ ｅ ｈ ｃ ｓ
急性肝损伤模型的建立
四氯化碳性肝损伤的关键点
1.急性肝损伤是一个短期过程，一般在1248h内成模，因此，分组建模、取材、标本 固定的时间安排等很重要。 2.腹腔注射CCl4溶液，要注意进针部位、深 度。对给药浓度和剂量，因为鼠源不同或 相关文献数据的不一致性，可以分组进行 不同剂量、浓度的对比性实验。 3. 在制模过程中可以加入戊巴比妥或乙醇代 替饮水，以加速肝损伤进程。
实验目的
1.掌握四氯化碳对肝脏的毒性机理，成功建 立其急性肝损伤模型。 2.熟悉建模过程中的各个环节，并能解决相 关问题，真正感受造模的过程，为将来真 正进入实验做铺垫。
四氯化碳性肝损伤的机制
关于CCl4 肝毒的作用机制,存在多种假设,但都一致公认,其主要 机制是自由基的形成及引发的链式过氧化反应。CCl4在体内可经 肝微粒体细胞色素P450 代谢激活,生成两个活性自由基(CCl3O2 和Cl) 及一系列氧活性物,可与肝细胞质膜或亚细胞结构的膜脂质 发生过氧化反应,膜磷脂大量降解,从而破坏细胞膜结构完整性,引 起膜通透性增加,最终导致肝细胞死亡。另外,CCl4 的代谢产物能 迅速与细胞成分如胞内脂质、蛋白、核脂质、核蛋白和DNA 等 多种大分子发生不可逆的共价结合而导致细胞死亡,特别是当自 由基作用于DNA 时,损伤核糖和碱基,使核酸直接破坏引起DNA 链的断裂或DNA 链与蛋白间交联,影响其信息传递功能以及转录 和复制特性。在CCl4代谢产物引起的脂质过氧化物和共价结合的 双重作用下,导致膜脂质流动性降低、钙泵抑制、谷胱甘肽活性 抑制、肝微粒和线粒体功能丧失、肝细胞内钙稳态失调及代谢紊 乱,引起肝细胞损伤加剧 。
异烟肼致肝损伤发病机制的研究进展
异烟肼致肝损伤发病机制的研究进展王玉鹏;鲍婕【摘要】异烟肼(isoniazid,INH)是化学预防、治疗结核病的重要药物之一,是四大一线抗结核病药物中至关重要的首选药物.一系列研究表明异烟肼具有肝脏毒性,而其肝损伤机制仍未阐明.对异烟肼肝毒性与其代谢物、线粒体功能障碍、氧化应激、脂质过氧化的关系进行阐述.综述现阶段潜在的异烟肼肝毒性机制研究,为后续深入揭示该方面研究工作提供参考.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2019(037)004【总页数】5页(P289-293)【关键词】异烟肼;肝损伤;机制;研究进展【作者】王玉鹏;鲍婕【作者单位】武警安徽省总队医院药剂科,安徽合肥 230041;武警安徽省总队医院药剂科,安徽合肥 230041【正文语种】中文【中图分类】R285.5结核病是由结核杆菌导致的、经呼吸道传染的威胁人类健康的一种重要传染病。
尽管近年来已经有较为有效的治疗方法及药物，但结核病的发病率依然呈逐年升高的趋势。
我国是仅次于印度的第二大结核病发病国，并且是耐药性结核病流行最严重的国家之一[1-2]。
抗结核病治疗的一线用药为异烟肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。
其中，异烟肼(isoniazid,INH)通过抑制结核杆菌细胞所特有的分枝菌酸合成，使得结核杆菌失去疏水性、耐酸性和增殖能力而导致死亡，是一线抗结核药物中不可替代的首选药物。
但抗结核病药物治疗中，最常见的不良反应是肝损伤[3-5]，一系列文献报道异烟肼具有肝脏毒性[6]，临床资料提示异烟肼的应用可以引起20%左右的患者出现肝功能改变，约1.6%的患者可发展为症状性肝炎使抗结核病的治疗中断，更有较少数患者可引起肝功能衰竭甚至出现严重的肝损伤而导致死亡，但异烟肼的肝毒性机制至今仍未阐明。
笔者对现阶段潜在的异烟肼肝毒性机制研究进行综述，为防治抗结核药物诱导的肝损伤提供新思路。
1 异烟肼代谢物与肝毒性异烟肼是一种容易被氧化的酰肼类化合物，其代谢产物乙酰肼(acetylhydrazine)和肼(hydrazine)被普遍认为与异烟肼肝毒性有关[7]，这些毒性代谢产物可在大鼠肝细胞中诱导活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)的过度产生。
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结核病又称痨病，近年来，在农村发病有上升的趋势。临 床应用的抗结核药物异烟肼、利福平和利福霉素钠等均对肝 有损害作用，是药物肝毒性临床监测的重点药物[1]。由于抗结 核药物致肝损伤的病程在临床实践中难以观察，因此有必要 建立抗结核药物致肝损伤的动物模型。目前国内外均已有关 于抗结核药物诱导肝损伤动物模型的报道，但所用的实验方 法和剂量各不相同，多选用大鼠[2，3]作为动物模型。本研究选 用小鼠作为动物模型，因为小鼠也可用于各种药物的急、慢性 毒理实验，且价格低廉，通过动态观察小鼠肝功能及其组织病 理学变化，了解抗结核药物联用致小鼠肝损伤的程度，可为抗 结核药物的预防研究提供有价值的动物模型。异烟肼和利福来自联用致小鼠肝损伤实验模型的建立
杨淑艳＊，钟秀宏，王 爽，温 娜，赵丽微（吉林医药学院，吉林市 132013）
中图分类号 R965；R978.3
文献标识码 A
文章编号 1001-040（8 2011）33-3104-02
摘 要 目的：为异烟肼和利福平联用致小鼠肝损伤实验模型的建立提供参考。方法：取 32 只小鼠，随机均分为对照组（生理盐 水）和模型组（异烟肼+利福平，各 75 mg·kg·d－1），每日定时空腹灌胃给予药物 1 次，灌胃体积为 20 mL·kg·d－1，于第 7、14 天分批处 死小鼠，摘眼球取血测定其血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）活性，取肝组织观察其病理学变化和肝匀 浆中丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）活性变化。结果：与对照组比较，模型组小鼠第 7、14 天的 ALT、AST 活性均明显 增强，第 14 天的 MDA 含量明显增加、SOD 活性明显降低；与第 7 天比较，模型组第 14 天小鼠 AST 显著增加（P＜0.05 或 P＜0.01）。 病理学观察显示，模型组第 7 天小鼠肝细胞索排列较紊乱，肝细胞体积增大，有少量的肝细胞坏死和炎细胞浸润；第 14 天小鼠肝细 胞索排列紊乱，肝细胞发生坏死较严重，并伴有明显的炎细胞浸润；对照组小鼠未见明显肝细胞损伤。结论：本方法可成功建立小 鼠肝损伤实验模型。 关键词 异烟肼；利福平；肝损伤；模型；小鼠；建立
ABSTRACT OBJECTIVE：To provide reference for the establishment of mice liver injury model by isoniazid combined with rifampacin. METHODS：32 mice were randomly divided into control group（normal saline）and model group（isoniazid and rifampacin，each 75 mg·kg·d－1）. Mice were given medicine via i.g. gtt. once every day at dose of 20 mL·kg·d－1. Mice were sacrificed on the 7th day and the 14th day. And then aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST）activity of serum were assayed. Pathological changes of liver in experimental mice were observed. Contents of malondialdehyde（MDA）and super- superoxide dismutase（SOD）activity were assayed. RESULTS：Compared with control group，ALT and AST of serum increased significantly in model group on the 7th day and the 14th day. MDA content increased significantly while SOD activity was significantly reduced in model group on the 14th day. Compared the 7th day，AST of serum increased significantly in model group on the 14th day（P＜ 0.05 or P＜0.01）. Pathological changes showed that on the 7th day liver cells arranged in cord disorders and cell volume increased. There were a small amount of liver cell necrosis and inflammatory cell infiltration in model group. On the 14th day，liver cells arranged in cord disorder，liver cells necrosis was more severe with significant inflammatory cells infiltration. No significant liver damage was found in control group. CONCLUSION：The method can establish experimental model of liver injury in mice successfully. KEY WORDS Isoniazid；Rifampacin；Liver injury；Model；Mice；Establishment