星点设计
星点设计—效应面优化法在中药提取中的应用
Ｅｘ ｔ ｒ ａ ｃ ｉ ｔ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｔｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ
Ｈａ ｎＷ ｅ ｉ Ｌｉ ｕＡｏ ｘｉ ａ Ｃｈｅ ｎ ｇＹｕ ｅ ＧｕＸｕ ｈ ａ ｎ Ｘｉ ａＹｕ ｔ ｉ ｎ ｇ
（ Ｅ ｎ ｇ ｉ ｎ ｅ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ Ｃｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ Ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ￣ｃ ｍｅ Ｍｏ ｄ ｅ ｒ ｎ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， Ｅ ａ ｓ ｔ Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ
ｐ ｒ ｅ ｄ ｉ ｃ ａｂ ｔ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ，ｅ ｘ ｐｅ ｒ ｉ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｓ ｉ ｍｐ ｌ ｉ ｃ ｉ ｙ ｔ ｎｄ ａ ｈ ｉ ｇ ｈ ｅ ｉｃ ｆ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙ ，ａ ｎ ｄ Ｃ ｎ ａ ｂ ｅ ｕ ｓ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｉｅ ｆ ｌ ｄ ｏ ｆ ｅ ｘ ｒ ｔ ａ ｃ ｔ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｅ ｆｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ
Ｇ ｏ ｎ ｇ ｃ ｈ ｅ ｎ ｇ ｇ ｏ ｎ ｇ ｙ ｉ ｙ ｕ Ｓ ｈ ｅ ｂ ｅ ｉ ◆ 工 程 工 艺 与 设 备 －
星 点设 计一 效 应 面优化 法在 中药提取 中的应用
韩 伟 刘傲 霞 成 悦 谷旭晗 夏玉婷
（ 华 东 理工 大 学 中药 现 代化 工 程 中心 ， 上海 ２ ０ ０ ２ ３ ７ ）
星点设计-效应面法优化玄参提取工艺
［］ ４ 龙光远 ， 彭招兰 ， 郭德选 ， 龙脑 樟矮林作业 技术和效益 分析 ［ ］ 等． Ｊ．
林 业 科 技 开 发 ，０ ０，４ ６ ：０—３ ． ２０ １ （ ）３ １ ［ ］ 国 药 典 ． 部 ［ ］ ２０ ４ ． ５中 一 Ｓ ．０ ５：０
从 本 实验 的结果 中可 以看 出 ， 应用 程 序升 温 ， 用 仅 １ ｍｉ 能 分 析 测 定 出 龙 脑 樟 枝 叶挥 发 油 的 化 学 成 ５ ｎ就
世界 中医药
２１ ０ ２年 ９月第 ７卷 第 ５期
・５ ４ ５・
离子 流 图 ， 中各色 谱 峰 经 气质 工 作 站 标 准 图库进 行 图 检索 ， 用峰 面 积归 一化 法确 定 各 组 分 在 挥 发 油 中 的 利 质 量 分 数 。鉴 定 的 ３ ４个 化 合物 占总成 分 的 ９．３ ， ８５ ％
分 。所 鉴定 出 的 ３ ４个 化 合 物 中 以萜 类 及 其 衍 生 物 为 主， 主要 为单 萜 和倍 半 萜 。单 个 化 合 物 以龙 脑 的 含量 最 高 ， 到 ６ ．７ ， 次 ，Ｒ—Ｏ一蒎烯 、 Ｓ 达 ７ １％ 其 １ ｔ （ ）一１一甲
基 一 ４一（ １一甲基 乙烯 基 ）一环 己烯 和 桉 叶脑 也 各 自 占据 挥发 油 相对含 量 的 ３ 以上 。我们 对 龙 脑樟 枝 叶 ％ 挥 发 油进 行分 析鉴 定 ， 旨在 更 全 面 了解龙 脑 樟 的化 学 组成 ， 为更 有效 地 开发 和利 用 龙 脑 樟 资 源提 供 理 论 依
摘 要 目的 ： 优选 玄参 中哈 巴苷和哈 巴俄苷的提取 工艺。方 法： 采用星点设计 一效应 面法 ， 以哈 巴苷与哈 巴俄 苷总提取 率为指
标 ， 察 提 取 溶 剂 、 料 比和 提 取 时 间对 其 的 影 响 。 结 果 ：８ ～ ２ 乙醇 ， 考 液 １％ ３ ％ 液料 比 ２ ： ２ ： ， 取 ３ ４ ｍｉ 玄参 总提 取 ０ １～ ６ １ 提 ０～ ８ ｎ时
星点设计法优化布南色林-泊洛沙姆温敏水凝胶处方及含量测定
星点设计法优化布南色林-泊洛沙姆温敏水凝胶处方及含量测定王占璋，卢浩扬，倪晓佳，张明，胡晋卿，邓书华，朱秀清，谭亚倩，李路，谢煥山，陈宏镇，尚德为，温预关*(广州医科大学附属脑科医院，广东广州510370〉摘要：目的优化泊洛沙姆温敏水凝胶体系负栽布南色林，并对凝胶中布南色林含量进行测定方法采用直接混合法配备含药温敏水凝胶体系，倒置小管法测定胶凝温度（Tgel)以T gel为因变量,25%泊洛沙姆407体积（X,)、50%.泊洛沙姆188体 积（D和1%布南色林药物混悬液为考察因素，通过星点设计法优化制剂处方。
采用高效液相串联质谱外标法测定凝肢中布南色林含量结果随着泊洛沙姆407体积增加，T gel呈下降趋势；泊洛沙姆188体积增加，Tge丨呈增加趋势；最终选 定处方= 0.45),,布南色林浓度在1~200ng.ml/1范围内线性良好，选择性（y= 32 148. U'+ 6 066.60,«2= 0.999 3)、灵敏度、精密度、准确度均符合要求：水凝胶中布南色林浓度为（0.79±0.06)mg.mL'_,结论衣研究提供一种基于 星点设计法优化布南色林-泊洛沙姆温敏水凝胶处方的方法，为难溶性药物通过温敏水凝胶体系实施缓释给药途径提供经验和思路,，关键词：布南色林；泊洛沙姆；温敏水凝胶；高效液相串联质谱中图分类号：R917 文献标志码：A文章编号：I674-229X(2021)0丨-00丨8-05Doi：10.12048/j.issn.1674-229X.2021.01.003Formulation Optimization of Blonaaserin-poloxamer Thermo-sensitive Gel via Central Composite Design and DeterminationWANG Zhanzhang, LU Haoyang, NI Xiaojia, ZHANG Ming, HU Jinqing, DENG Shuhua, ZHU Xiuqing, TAN Ya(|ian,l,l Lu, XIE Huanshan, CHEN Hongzhen, SHANG Dewei, WEN Yuguan* (The Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical Universit v, CiKingzhou , Guangdong ,510370, China)A B STR A C T ： O B JE C T IV E To estahish a thermo-sensitive gel system for the delivery of blonanserin, and to determinatethe content of blonanserin in gel. M E T H O D S Prepared L)lonanserin-pol〇xamer thermo-sensitive gel by direct mixing, and detected the gelation tem perature(T gel) through inverting the lul>e. The formulation of blonanserin-poloxamer thermo-sensitive gel was optimized by central compositt* design method.Tgel was set dependent variable,and volumes 〇(25c/c poloxamer 407(^,) ,50%poloxamer 188(/Y2)an d1% drug sus[H»nsion( ) were set as variables in the method.The conte*nt of !)lonanserin in gel was determined by high performance liquid roupleui with mass spectrom etn with external reference method. R ESU LTS The Tgel was descended with increasing volume of poloxamer 407, and was elevated with increasing volume of poloxamer 188. The optimal formulation was contained 3.7mL of 25% poloxamer 407 and 0.45 mL of l %drug suspension in 5mL.The content detection method of blonanserin in gel had good linearin the range of 1-200 ng*ml. The selectivity ( v = 32 148. 1a;+6 066.60,/?: =0.9993) , precision and accuracy were met requirements.The concentration of blonanserin vvas( 0.79±0.06) mg • ml. 1in gel. CO N C LU SIO N This research provides a method for a formulation optimization method of blonanserin-poloxamer thermo-sensitive gel via central composite design, which can give experience for the sustained release of vvater-insoluhle drug by thermo-sensitive gel.KEY W O R D S： blonanserin ；poloxamer；thermo-sensitive g el；high performance liquid coupled with mass spertrometry布南色林是一种非典型抗精神分裂症药物，于 布南色林对多巴胺D2和5-HT2A受体均具有高度选2008年和2017年分别在日本和中国正式上市1]。
星点设计-响应面法优化米拉贝隆缓释片处方
摘
要 目的： 优化米拉 贝隆缓释 片处方。方法 ： 采用聚氧 乙烯 （ Ｐ Ｅ Ｏ） 和 羟丙 甲基纤维素（ ＨＰ ＭＣ Ｋ４ Ｍ） 为缓释 骨架材料 ， 以粉 末
直 压 法制 备 米拉 贝 隆缓 释 片 。 以 １ 、 ３ 、 ５ 、 ７ ｈ的 累积释 放 度 为 指 标 ， 采 用星点设计． 响 应 面 法优 化 处 方 中 Ｐ Ｅ Ｏ、 ＨＰ ＭＣ Ｋ ４ Ｍ 和 包 衣
的片芯却分别含有含 药层和助推层 ， 在压片 的时候 多采 用２ 次 填料 、 ２ 次加 压 的方 法进 行压 片 。 因此 ， 相 比而 言， 单层 渗透泵 片 的制 备工 艺较简单 ， 生 产成本相 应也 较低 。而且单 层渗 透泵 片还可 以降低 打孔型渗 透泵 片 释药孔 所造成 的在溶 出介 质 中局 部药物 质量浓 度过 高 所引起 的副作 用 ， 减小 药物对人 胃肠道 的刺激作 用 。 目前 ， 已经报道 的有关黄芩苷 的缓 释剂型主要有缓 释滴
液（ ０Ｐ Ａ ＤＲ Ｙ ０ ） 的 用量 ， 并进行验证 。 比较所制缓释 片与原研 片（ Ｍｙ ｒ ｂ ｅ ｔ ｒ ｉ ｑ Ｍ） Ｔ 在 不 同ｐ Ｈ介 质（ 水、 ｐ Ｈ １ ． Ｏ 的人 工 胃液、 ｐ Ｈ ４ ． ５ 醋 酸
盐缓 冲液 、 ｐ Ｈ ６ ． ８ 磷 酸盐缓冲液 ） 中不 同转速 （ １ ０ ０ 、 ５ ０ ｒ ／ ｍｉ ｎ ） 下的 累积释放度 ， 计算相似 因子， ； ， 拟合缓释 片的释 药模型 。结果 ： 优
线的 均大 于６ ５ ； 缓释 片释 药符合零级释 药特征 。结论 ： 优化处方制备的米拉 贝隆缓释 片与原研 片的释放 行为相似 。
关键 词 米拉 贝隆 ； 缓释 片； 星 点设 计 ． 响应面法； 处方优化 ； 累积 释 放 度
星点设计响应面法
因数 X1（时间） X2（pH） X3（温度）
上水平 4 4 35
下水平 2 2 25
平均 3 3 30
标准差 1 1 5
变量 值
上水平
实际变量X
X1
X2
X3
2
2
25
零水平
3
3
30
下水平
4
4
35
上极值 4.682 4.682 38.41
下极值 1.328 1.328 21.59
首先，X1, X2, X3都是有范围的，且连续的变量。
1.通过经验，确定各因素的上水平（X12, X22, X32） 各因素的上水平（X12, X22, X32）
求出各因素的零水平（X10, X20, X30），零水平为上下水平的平均数、 各因素的标准差∆=（上水平 - 下水平）/ 2
例如，温度的上水平X12 =35℃，下水平X11 =25℃ 那么温度的零水平X10 =30℃ 标准差∆=5℃
星点设计-响应面法
概念
设，变量y 与x1, x2…xp 有关系，设为 y= f （ x1, x2…xp ） 例如，变量y 与x1, x2有关系，设为 y= f （ x1, x2 ）
因此，如果知道 y= f （ x1, x2…xp ）具体表达式， 那么y与x1, x2…xp 的关系就全面掌握了
所以，关键在于如何得出解析式。
三因素试验，F为8，r = 1.682
因此，各因素的水平点共有五个，即（-r, -1, 0, 1, r） 根据上下水平的具体值，可以将标准化的 r值 换为具体值。
以三因素X1, X2, X3为例，说明设计点的步骤
因此，各因素的水平点共有五个，即（-r, -1, 0, 1, r） 根据上下水平的具体值，可以将标准化的 r值 换为具体值。
星点设计-效应面优化法优选连钱草中总黄酮超声提取工艺
中图号： ２３６ Ｒ ８ ．
文献标志码 ： Ａ
文章 编 号 ：６ ２ｏ８ ｆ０ ２ 一２ ９０ １ ７一４ ２ ２ １ ）０ ６ —３
Ｏｐｔｍ ｉａ ｉ ｎ ｏｎ Ｅｘ ｒ ｃ ｉｎ ｆＴｏｔ ｌＦｌ ｖ ｎ ｄ ｒ ｉ ｚ ｔｏ ｔａ ｔｏ ｏ ａ ａ ｏ ｏｉｓ ｆｏｍ ｅ ｈｏ ａ ｌ ｎｇｔ ｂａ ｗｉｈ Ｕｌｒ ｓ ｎｉ ａ ｅ ｂｙ Ｃｅ ｒ ｌＣｏ ｐ ｓｔ ｓｇ ‘ ‘ Ｇｌｃ ｍ ｏ ｉｕ ｔ ｔ ａ ｏ ｃ Ｗ ｖ ｎｔａ ｍ ｏ ｉｅ Ｄｅ ｉｎ‘ ・ Ｒｅ
ｓ ｎ ｅＳｕ ｆ ｃ ｅ ｈ ｄ ｐｏ ｓ ｒ ａ ｅ Ｍ ｔ ｏ
Ｙ ＡＮＧ ｉ ￣ Ｊ ｎ ，Ｐ ＡＮ ｉ — ｕ ， ＥＩ Ｘｉ Ｊｎｈ ｏ Ｍ ｎ
（ｃ ｏ ｌ ｆ Ｐｈ ｒ ｃ Ｓ ｈ ｏ ａ ｍａ ｙ，Ｎａ ｊ ｎ ｉｅｓｔ ｆ ｈ ｎ ｓ ｄｉｉ ｅ ｏ ｎ ｉｇ Ｕｎ ｖ ｒｉ ｏ Ｃ ｉｅｅＭｅ ｃｎ ，Ｎａ ｊｎ ｙ ｎ ｉｇ，２ ０ ４ ，Ｃ ｉａ １０ ６ ｈｎ ）
ＡＢＳ ＲＡＣＴ： Ｊ ＣＴ ＶＥ Ｔｏ ｓ ｕ ｙ ｔ ｅ ｏ ｔ ｕ ｃ ｎ ｉ ｏ ｆｅ ｔ ａ ｔ ｎ ｆ ｒｔ ｅ ｔ ｔ ｌ ｌｖ ｎ ｉ ｓｉ ｅ ｈ ｍａ ｌｎ ｉｕ ａｂ ｅ — Ｔ ＯＢ Ｅ Ｉ ｔ ｄ ｈ ｐ ｉ ｍ ｏ ｄ ｔ ｎ ｏ ｘ ｒ ｃ ｉ ｏ ｈ ｏ ａ ａ ｏ ｏ ｄ ｎ Ｇｌ ｃ ｏ ｏ ｇ ｔ ｂ ｙ ｃ ｎ ｍ ｉ ｏ ｆ ｔａ ｏ ｒ ｌ ｍｐ ｓｔ ｅ ｉ ｎ ｒ ｓ ｏ ｓ ｕ ｆ ｃ ｔ ｏ Ｍ Ｅ ｃ ｏ ｉ ｄ ｓｇ — ｅ ｐ ｎ ｅ ｓ ｒａ ｅ ｍｅ ｈ ｄ． ｅ ＴＨＯＤＳ Ｉ ｄ ｐ ｎ ｅ ｔ ｖ ｒａ ｌｓ ｗｅ ｅ ｍｅ ｈ ｎ ｌｃ ｎ ｅ ｔ ａ ｉｎ， ｕ ｔａ ｏ ｉ ｎ ｅ ｅ ｄ ｎ ａ ｉｂ ｅ ｒ ｔ ａ ｏ ｏ ｃ ｎ ｒ ｔ ｏ ｌｒ ｓ ｎ ｃ ｔｍｅ ａ ｄ ｓ ｌ ｅ ｔ ｉ ｎ ｏ ｖ ｎ ．ｗｈ ｌ ｅ ｅ ｄ ｎ ａ ｉ ｂ ｅ ｒ ｈ ｏ ｔ ｎ ｆ ｔ ｔ ｌｆ ｖ ｎ ｉ ｓ ｉ ｄ ｐ ｎ ｅ ｔｖ ｒａ ｌ ｓ ｗｅ ｅ ｔ ｅ ｃ ｎ ｅ ｔ ｏ ｏ ａ ｌ ｏ ｏ ｄ ．Ｃｅ ｔａ ｏ ｏ ｉ ｅ ｉ ｎ ｒ ｓ ｏ ｓ ｕ ｆ ｃ ｅ ａ ｎ ｒ ｌ ｃ ｍｐ ｓｔ ｄ ｓｇ — ｅ ｐ ｎ ｅ ｓ ｒａ ｅ ｅ ｍｅ ｈ ｄ （ ＣＤ－ ｔｏ Ｃ ＲＳＭ ）ｗｅ ｅ ｕ ｅ Ｏ ｏ ｔｍｉｅ ｔ ｅ ｅ ｔａ ｔ ｇ ｐ ｏ ｅ ｓ ＲＥＳ ＴＳ Ｔｈ ｏ ｔ ｎ ｆｅ ｔａ ｔ ｎ ｃ ｎ ｉ ｏ ｓ ｗａ ５ ｒ ｓ ｄ ｔ ｐ ｉ ｚ ｈ ｘ ｒ ｃ ｉ ｒ ｃ ｓ ． ｎ ＵＬ ｅ ｃ ｎ ｅ ｔｏ ｘ ｒ ｃ ｉ ｏ ｄ ｔ ｎ ｓ ５ ｏ ｉ ｍｅ ｈ ｎ １ ｈｒ ｓ ｕ ｄ ９ ｎ ａ ｄ ８ ｔ ｅ ｈ ｍｏ ｎ ｆｓ ｌｅ ｔ ＣＯＮＣＬ Ｉ ｔ ａ ｏ ．ｕ ａ ｏ ｎ ０ ｍｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｅ ａ ｕ ｔ ｏ ｖ ｎ ． ｍ ｏ ＵＳ ＯＮ ＣＣ ＲＳ ｃ ｎ ｂ ｓ ｄ ｔ ｐ ｉ ｚ ｘ ｒ ｃ ｉ ｎ Ｄ－ Ｍ ａ ｅ ｕ ｅ ｏ ｏ ｔ ｍｉｅ ｅ ｔａ ｔ ｏ ｏ ｏ ａ ｌｖ ｎ ｉ ｓｏ ｅ ｈ ｍ ａ ｌｎ ｉ ｂ ，ａ ｄ ｔ ｅ ｏ ｔ ｕ ｍａ ｈ ｍａ ｉ ｍｏ ｅ ｉ ｈ ｇ ｌ ｒ ｄ ｃ ｉ ｅａ ｄ ｔ ｅｅ ｐ ｒｍｅ ｔ ｌ ｅ ｉ ｎ ｆｔ ｔ ｌｆ ｏ ｏ ｄ ｆ ａ Ｇｌｃ ｏ ｏ ｇ ｔ ａ ｎ ｈ ｐ ｉ ｍ ｔ ｅ ｔ ｄ ｌ ｓ ｉ ｈ ｙ ｐ ｅ ｉｔ ｎ ｈ ｘ ｅ ｉ ｎ ａ ｓｇ ｕ ｍ ｃ ｖ ｄ ｍ ｅｈ ｄ ａ ｅ ｈ ｇ ｅ ｅｉ ｂ ｌ ｙ． ｔ ｏ ｓ ｈ ｖ ｉｈ ｒｒ ｌ ｉ ｔ ａ ｉ
星点设计
2.4星点设计星点设计（central composite design,CCD）―效应面法(response surface methodolody,RSM)是集数学和统计于一体的实验设计方法，近年国外常用的实验优化方法，相比于正交试验和均匀设计，具有试验次数少、精密度高、预测性好等优点[6]，并能通过总评“归一值”(over desirability，OD)反应各指标间的相互作用。
2.4.1 考察因素与评价指标单因素试验中，对丹参酮ⅡA投药量、S100与SDC比例、S100/SDC总浓度、水化介质的pH值和水化温度对丹参酮ⅡA混合胶术载药量、药物浓度及包封率的影响分别进行进行考察。
结果显示：水化介质应采用超纯水；选择室温25℃条件下进行水化即可；且丹参酮ⅡA投药量、S100与SDC比例、S100/SDC 总浓度对丹参酮ⅡA混合胶术载药量、药物浓度及包封率有较大影响。
我们以丹参酮ⅡA投药量（x1），S100与SDC比例（x2%，w/w），S100/SDC总浓度（x3，w/v）为考察因素，以药物浓度（Y1，w/v）、包封率（Y2%）或载药量（Y3%）作为评价指标。
2.4.2 实验安排实验设计和结果见表2-8及表2-9。
表2-8 丹参酮ⅡA混合胶术制剂星点设计实验因素和水平安排表Element -1.732 -1 0 1 1.732X1/mg 0.13 0.5 1 1.5 1.87X2/% 63.4 100 150 200 236.6X3/mg·mL-121.34 25 30 35 38.66表2-9 丹参酮ⅡA混合胶术制剂处方优选实验安排及效应值表NO. X1/mg X2 /% X3/mg·mL-1Y1/mg·mL-1Y2/% Y3/%1 -1 -1 -1 0.046 90.2 0.1752 1 -1 -1 0.077 49.1 0.3073 -1 1 -1 0.032 61.4 0.1304 1 1 -1 0.069 46.9 0.2785 -1 -1 1 0.047 93.3 0.1406 1 -1 1 0.112 75.2 0.3177 -1 1 1 0.042 79.8 0.1228 1 1 1 0.098 64.3 0.2789 -1.732 0 0 0.014 107.7 0.04710 1.732 0 0 0.124 66.5 0.39811 0 -1.732 0 0.057 55.4 0.19212 0 1.732 0 0.040 38.9 0.12813 0 0 -1.732 0.054 52.9 0.24914 0 0 1.732 0.088 87.9 0.22215 0 0 0 0.096 95.4 0.31816 0 0 0 0.094 94.1 0.30717 0 0 0 0.096 95.2 0.32118 0 0 0 0.093 92.8 0.30219 0 0 0 0.092 92.1 0.29920 0 0 0 0.095 93.9 0.316以X1、X2、X3为自变量、Y1、Y2、Y3值为因变量，使用Statistic10.0统计学处理软件进行二次多项式拟合，拟合模型如下：Y1=0.094+0.027X1-0.005X2+0.010X3-0.008X12-0.015X22-0.007X32-0.0004X1X2 +0.007X1X3-0.0004X2X3 (r1=0.9914)Y2=93.917-11.469X1-6.000X2+8.973X3-1.928X12-15.245X22-7.495X32+3.650X1X2 +2.750X1X3+0.825X2X3 (r2=0.9922)Y3=0.310+0.087X1-0.017X2-0.006X3-0.027X12-0.048X22-0.023X32-0.001X1X2 +0.007X1X3+0.002X2X3（r3=0.9898）X1、X2、X3分别代表优化实验中的丹参酮ⅡA投药量、S100与SDC比例（w/w）、S100/SDC总浓度（w/v），Y1、Y2、Y3分别代表胶术药物浓度（w/v）、包封率（%）或载药量（%）。
星点设计效应面法在药学试验设计中的应用
星点设计效应面法在药学试验设计中的应用摘要：星点设计效应面法是一种常用的试验设计方法，广泛应用于药物开发中。
本文将介绍这一方法的原理、特点及其在药学试验设计中的应用。
方法的优势在于省时省力且能够同时考虑多个因素的影响，适用于药物毒理学、药代动力学等不同领域的试验设计。
关键词：星点设计效应面法；药学试验设计；试验优化；药物开发引言药物开发是一个漫长而费力的过程，需要多方配合和多个环节的努力。
其中试验设计是重要的一环，能够决定试验的效率和精度，从而影响整个药物开发。
星点设计效应面法是一种常用且有效的试验设计方法，广泛应用于药物开发中。
本文将介绍这一方法的原理、特点及其在药学试验设计中的应用。
一、星点设计效应面法原理星点设计效应面法是一种常用的试验设计方法，其原理是将多因素试验的设计过程分为两个阶段。
在一组固定的实验点上对多个因素进行测试，生成一个初始实验数据；然后，通过对初始数据进行统计分析，寻找最优的实验条件，从而确定下一轮实验点的位置和参数取值。
这样不断迭代下去，直到达到预定的目标或是实验数据不再产生显著差异为止。
最终得到的实验结果能够反映多个因素的相互作用，从而确立药物优化的方向和方法。
二、星点设计效应面法特点1. 考虑多个因素的相互作用星点设计效应面法能够考虑多个因素的相互作用，因而更能反映真实的药物作用情况。
该方法能够将多个因素的作用贡献量对实验点的测量结果进行综合计算，从而排除干扰因素，提高实验结果的信度和准确性。
2. 省时省力相对于全因素实验设计，星点设计效应面法省时省力，能够在保证实验结果准确的前提下，尽可能快地找到最优实验条件，节约研究资源，缩短药物开发周期。
3. 可视性强星点设计效应面法能够将实验结果可视化，通过绘制若干个实验点的散点图或者曲面图，直观地显示多个因素对实验结果的影响，更便于科学家进行理解和解释。
三、星点设计效应面法在药学试验设计中的应用星点设计效应面法是一种灵活性强的试验设计方法，适用于药物毒理学、药代动力学等不同领域的试验设计。
星点设计效应面法在药学试验设计中的应用
星点设计效应面法在药学试验设计中的应用从目前情况分析，药学制剂工艺中需要考虑到多种影响因素，而在处方筛选过程中同样不能忽略，通过对比结果实施优化，如果因素水平相对较多的情况下，必须要考虑到试验成本，同时衡量试验周期。
现阶段应用较多的是星点设计效应面优化方法，进行试验设计，本文将对此展开具体的阐述，主要论述这种方法在药学试验中的应用效果。
星点设计效应面法通过实际验证效果极为显著，特别是在药学试验中发挥了非常关键的作用，而之所以这种方法在药学实验中得以广泛推广，主要是因为其自身具有的优势性，比如试验次数少、精准度高、应用方便等等。
本文中简要概述了星点设计原理，介绍试验设计过程中的优势与弊端，重点探究这种方法于药学试验设计中的应用。
一、基本原理分析简单而言，所谓效应面优法，是借助拟合效应变量，考虑因素变量效应面，也就是借助数形模型来模拟函数，继而描绘效应面，从中筛选最优效应率，获得最佳试验条件。
从某种意义上来说，模拟近似程度，直接影响到效应面近似度，同时还关系到优选条件精准度。
所以，针对效应面优化过程来说，需要考虑以下因素：第一，选择试验次数少，建立可靠线性模拟设计，同时构建非线性模型试验设计；第二，构建效应及因素相应关系式，然后借助相关统计学，从而检验模型拟合度；第三，利用效应面优，筛选最佳工艺条件。
而针对效应和因素来说，两者关系很有可能是线性，同时也可以是非线性的，主要体现在效应面上，线性主要是平面，而非线性是曲面。
根据模型具体情况，可以应用解方程的形式，从而获得极值，或是限定效应范围，最终确定最佳工艺条件，最为直接的方法就是描绘效应面。
二、基本概念阐述在药学制剂工艺中，还有处方筛选中，通常需要从整体角度进行考虑，不同因素对于结果是否存在影响力，然后优化结果。
一旦因素水平数很多，不仅需要考虑到试验成本，更应该考虑到试验周期，最好选取试验次数较少的方法。
从国内发展现状分析，应用较多的是均匀设计法，还有非常成熟的正交试验，针对上述两种试验方法来说，在处理过程中获取最佳点，对于一般试验可以获得良好的效果，然而却存在精度不够的现状，试验值仅仅是最佳取值，无法精确。
(参考课件)星点设计效应面法
四、CCD效应面法操作步骤
4.1 考察因素水平范围的确立
• 事实上，效应面优化法为一循序渐进的方法，试验者可从 任一水平入手，这时可能离较优区较远，效应面的弯曲度 不大，可用较简单的线性模型模拟，通过线性模型采用最 速下降法 (steepest descent) 向较优区逼近。当进入较优 区后，该处面弯曲度增大，表明线性模型模拟已不再适 合，须用两次以上的非线性数学模型拟合，选取该处因素 水平范围以获得较佳优化效果。
5
二、CCD效应面法基本概念
• 自x2，变…量，与x效n表应示变；量考：察所指考标察称的结因果素或为为自效变应量变，量用x1， (response) ，用y表示。CCD效应面优化法主要考察自 变量对效应变量的作用并对其优化。自变量必须连续 且可由试验者准确控制。
• 效应面与效应面函数：效应与考察因素之间的关系可 用函数y =f (x1，x2，…，xn) +ε表示 (ε为噪音即偶然误 差) ，则f称为效应面函数，该函数所代表的空间曲面 称为效应面。
• 模拟效应面与模拟效应面函数：在实际操作中，常用 近' 称似为函模数拟y效= f应' (面x1函，数x2，，…该，函x数n)所+ε代估表计的真空实间函曲数面f，为则模f 拟效应面，也是优化法实际操作效应面。
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二、CCD效应面法基本概念
• 效应面可用三维效应面图(或称因变量面图)或者二维等高 线图表示。从效应面上可以直观地找到自变量取不同值时 的效应值，反过来在效应面上选取一定效应值亦可以找出 相对应的自变量取值，即在效应面上选定较佳效应值范围 后可对应求出较佳试验条件。
前两种较少使用，星点设计是效应曲面中最常用的 二阶设计，是由二水平析因设计加轴点及中心点组成， 是多因素五水平的试验设计。集数学和统计学方法于一 体。是一种新型的试验设计方法，它具有试验次数少， 试验精度高等特点，其在药学领域的应用已比较成熟。
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汇报概要
• 1 星点设计-效应面法的简介 • 2 星点设计-效应面法应用流程
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静思笃行 持中秉正
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效应面优化法 (Response Surface Methodology, RSM)是集 数学和统计学方法于一 体的实验设计，首先通 过描绘效应对考察因素 的效应面，然后从效应 面上选择较佳的效应区， 从而最终回推出自变量 取值范围，即最佳实验 条件的优化法。
P>a时拒绝一些系数，即回归模型成立； （3）标准差（残差）即RMSE 越小越好。
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模型的优化
1.固定中值， 带入方程，用Origin
软件绘制三维效 应面和二维等高图
确定自变量范围
2.选取效应和综合 指标较佳的区域， 确定自变量范围
3.根据自变量范围， 确定最佳效应，结合实际
当试验者欲考察因素对效应的作用时,并不知道从哪一个水平开始合适,只有 试探性地在几个水平上进行实验后才能初步确定因素对效应影响的趋势。
目前多数研究者均采用在预试验的基础上凭经验直接确定水平范围的办法, 一般所选范围为实验所允许的最大可能取值范围。
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实验设计
2 .因素水平的确定
1/4)
(k≥ 5时,采用后者公 式)
中心点次数＝5
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x1
x2
x3
1 +1 + 1
+1
2 +1 +1
–1
3 +1 – 1
+1
4 +1 – 1
–1
5 –1 +1
+1
6 – 1 +1
–1
7 –1 –1
+1
8 –1 –1
–1
9 +1.682 0
0
10 – 1.682 0
0
11 0 +1.682
20
4 16 8 2.000 7
31
5 32 10 2.378 10
52
5(1/2) 16 10
2.000 6
32
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2. 星点设计-效应面法应用流程
实验设计
模型建立
模型确立、 工艺参数确定
模型的优化 模型的预测
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实验设计
1 .确定因素水平的范围
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析因设计
优点：考察全面 缺点：实验次数太多
均匀设计
优点：均匀分散 缺点：精度不够
预测性差
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正交设计
优点：均匀分散、整齐可比 缺点：精度不够、预测性差
设计 方法
星点设计
优点：精度高 预测性强
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名称辨析：central composite design （CCD）星点设计！
3 .确定考察指标
指标测定值（可设多个）
Y1 Y2
Y3
Y4
Y5
OD值 Y6
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（1 ) 各效应分别求“归一值“
Hassan法：
对于越小越好的效应：dmin=(ymax－yi)/(ymax－ymin)
对于越大越好的效应：dmax=(yi－ymin)/(ymax－ymin)
得到具体的工艺参数
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1 .单个指标的数据处理
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2.多个指标的数据处理 OD在0.6~0.8
比较合理
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模型的预测
用确定的工艺参
数试验，得到实 际效应值
与预测值进行比 较
偏差大小决定模
型的拟合程度，
以及所带来的工 艺参数的可靠性
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1. 星点设计-效应面法的简介
RSM最早用于普通剂型处方的筛选,实验设计 有因子分析、基于单纯形的球面设计、CCD计等, 近年来新型给药系统处方筛选和工艺优化应用较 多,实验设计主要为CCD设计,考察的水平数多为2 、3、4因素。
采用CCD设计法的RSM可以很好地应用于药 学领域,有推广应用价值。
代码 因子
—
磷脂质量 N1 浓度 (X1) 药脂比 (X2) T1
水油相体
t1
积比 (X3)
水
—1
0
N 3 (N1 + N5) 2
平
+1
+
N2
N3
N4
N5
T2
T3
T4
T5
t2
t3
t4
t5
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- (- ) (1)
N1 N5
N 5 N 4 静思笃行 持中秉正
0
12 0 –1.682
0
13 0
0 +1.682
14 0
0
–1.682
15~20 0 0
0
析因设计部分F＝2k=8
=(23)1/4=1.682
星点部分次数＝2k=6 中心点次数＝6
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k
2
F
4
星点数
4
1.414
中心点数
5
（均一精密）
实验总次数 13 （均一精密）
3 8 6 1.682 6
(3) 中心点部分( 0 )
x1 x2 …
xk
0 … 0
0 … 0
0 0 …
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x1 x2 +1 + 1 +1 – 1 –1 + 1 –1 –1
+ 0 – 0 0 + 0 –
00
析因设计部分F＝2k=4 星点部分次数＝2k=4
= (2k)1/4 或 = 2k×1/2(或
主要特点：多因素五水平，由二水平的 析因设计加上中心点和星点组成。
五水平：，1，0
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因素数
(1) 析因设计部分：2k或2k×1/2（+1,-1） (2) 星点部分：star point为各因素的极值水平(+,-,0)
x1
－ －1
0
+1 +
(,0,…,0) (0, , …,0) (0,0,…, )
Y=b0+b1X1+b2X2+b3X3
Y = b0+ b1X1+ b2X2+ b3X3+ b4X21+b5X22+ b6X23+ b7X1X2+ b8X1X3+ b9X2X3
模型检验
R2 、t、F
R2、F、P、RSME
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（1）相关系数R2 越接近1，说明方程越显; （2）F越大说明方程越显著；与F对应的概率p越小越好，
Harrington法:
特殊的效应如：释放度数据P1、t85用: d=e-(e)y 。
(2) 各“归一值”求几何平均值
OD=(d1d2…dk)1/k
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模型拟合
因 素、 效应值
多元线性拟合 Design-expert、SAS软件
二项式拟合
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模型的预测
根据优化工艺参数，平行制备 3 份样品，所得传 递体各指标实测值与理论预测值接近，表明建立的 回归方程预测性良好。
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