蛋白质修饰与肿瘤糖代谢_李玲
糖基化修饰与肿瘤发生的关系研究
糖基化修饰与肿瘤发生的关系研究近年来，肿瘤已成为全球范围内的常见疾病之一，而其发生机理一直是许多研究人员关注的话题。
随着生物学研究的不断深入，糖基化修饰作为一种重要的生物学现象，被越来越多地研究并被认为与多种疾病相关，其中包括肿瘤。
那么，糖基化修饰与肿瘤发生的关系究竟是怎样的呢？1. 什么是糖基化修饰？糖基化修饰是一种生物学现象，也是一种非常基础的生物化学过程。
简单来说，就是糖分子与蛋白质或其他分子之间的结合过程。
这种结合是通过酶催化完成的，所以也被称为酶促糖基化修饰。
糖基化修饰通常包括两个步骤：首先是在蛋白质表面富含特定氨基酸的位置上，加上单糖或短链糖分子，这种过程被称为O-或N-糖基化。
其次，随着更多的糖分子产生，它们会被连在一起形成复杂的、分支的、线性的或分叉的碳水化合物链，这被称为多糖链的形成或多糖化修饰。
2. 糖基化修饰与肿瘤的关系在肿瘤生长和转移的过程中，细胞表面糖基化修饰的改变是一个非常显著的现象。
这种现象包括“增殖原型细胞”和“恶性肿瘤细胞”之间糖基化差异的变化。
一些研究表明，在肿瘤细胞表面上，糖基化修饰的类型、数量和位置都和正常细胞有很大的不同。
例如，在人体内，N-糖基化和O-糖基化都非常普遍，不管是在正常细胞还是肿瘤细胞中都存在。
但是，在肿瘤细胞中，N-糖基化修饰通常会比O-糖基化多，在结构上更为复杂。
这些复杂的二十四碳五糖满糖分子的堆积，会导致肿瘤细胞与正常细胞在糖基化上的差异，增加了识别和诱导肿瘤细胞凋亡或免疫系统清除的可能。
此外，其他一些研究还表明，糖基化修饰在一定程度上可以影响肿瘤的生长和转移。
例如，当人体内糖基化的酵素的活性受到调节时，它们有可能导致一些病态变化。
这些变化可能包括细胞外基质的改变、细胞-细胞相互作用和信号传导途径的调节等。
因此，了解这些基础的生物学现象对于深入研究肿瘤的生长和转移过程是非常重要的。
3. 研究趋势随着人们对肿瘤的认识越来越深入，对于糖基化修饰和肿瘤关系的研究也越来越深入，科研工作者们不断地发现许多新的糖基化修饰与肿瘤之间的关系。
Nature重大突破：全新组蛋白乳酸化修饰调控癌症和炎症等疾病
Nature重大突破：全新组蛋白乳酸化修饰调控癌症和炎症等疾病景杰学术/解读细胞生命活动会产生数千种的代谢小分子，这些小分子不仅仅是蛋白质（酶）催化的产物，同时也能够反过来通过共价修饰的方式影响蛋白质的功能。
例如，乙酰CoA是TCA循环的重要产物，以此为供体所产生的蛋白质乙酰化修饰，在基因表达调控、代谢和信号转导通路调节、癌症发生发展等过程中都发挥了重要的作用。
从应用的角度来看，组蛋白去乙酰化酶的抑制剂（HDAC inhibitor）也已经作为一类临床药物在使用。
因此，揭示这种蛋白质-代谢物的相互调节机制，对于理解生命的变化、疾病的发生、诊断和治疗，具有重大的科学意义。
从生化本质上来说，各类小分子和蛋白质共价结合发生修饰应当是一种普遍的机制。
但目前已知的这类修饰仍然非常有限，究其原因是缺乏很好的研究思路和方法，而高精度质谱技术的发展无疑为这个领域的进展提供了强大的武器。
然而，传统的质谱方法是用于检测“已知”的质量偏移，能否用来发现全新的修饰类型呢？为解决这个重要问题，芝加哥大学的赵英明教授团队于2009年在PNAS上发布了一种寻找新的质量偏移的软件工具PTMap[1]，为后续新型修饰的发现奠定了基础。
自此以来，赵英明教授课题组陆续发现了丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、琥珀酰化、丙二酰化、戊二酰化、二羟基异丁酰化、三羟基丁酰化以及苯甲酰化等多种修饰[2-3]，极大丰富了人们对酰化修饰的认识和理解。
其中赵英明教授课题组2011年发表在Cell杂志上的关于组蛋白巴豆酰化的研究被该杂志评为2011年5篇研究亮点之一；2010年12月在线发表的关于组蛋白琥珀酰化的研究入选自然子刊Nature Chemical Biology创刊十年的39篇精品论文之一。
这一系列新修饰的发现使得已知的组蛋白修饰位点数目超过了500个，其中一半以上是由赵教授课题组所发现的，这些工作极大扩充了人们对组蛋白密码（histone code）的理解[4]。
临床应用蛋白质磷酸化在肿瘤治疗中的重要性
临床应用蛋白质磷酸化在肿瘤治疗中的重要性蛋白质磷酸化是一种常见的细胞信号转导过程，通过磷酸化修饰蛋白质，可以调控细胞的生长、分化、凋亡等生物学功能。
在肿瘤发展中，异常的蛋白质磷酸化过程常常发生，导致信号通路的异常激活或抑制，从而推动肿瘤的生长和转移。
因此，对于肿瘤治疗来说，研究和应用蛋白质磷酸化具有重要意义。
1. 蛋白质磷酸化在肿瘤发生发展中的作用蛋白质磷酸化在肿瘤发生发展中发挥着重要作用。
一方面，一些肿瘤抑制基因与信号传导通路的活性受到磷酸化修饰的调控。
例如，磷酸化状态的p53可以调控细胞周期，促进细胞凋亡，从而抑制肿瘤的发生。
另一方面，一些肿瘤相关的蛋白质激酶如EGFR、HER2等的异常磷酸化活化可以激活多种信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。
2. 蛋白质磷酸化作为肿瘤治疗的靶点由于蛋白质磷酸化在肿瘤发生发展中的关键作用，研究和应用蛋白质磷酸化成为新兴的肿瘤治疗策略之一。
一方面，通过抑制肿瘤细胞中的异常磷酸化信号通路，可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。
例如，一些小分子抑制剂如EGFR抑制剂和HER2抑制剂已经在临床上得到应用，通过抑制这些激酶的磷酸化活性，达到治疗肿瘤的目的。
另一方面，研究发现一些肿瘤特异性的磷酸化修饰，这些磷酸化修饰可以作为肿瘤的生物标志物，用于肿瘤的诊断和预后评估。
3. 蛋白质磷酸化在个体化治疗中的应用个体化治疗是近年来肿瘤治疗的一个热点领域，通过研究患者的基因、蛋白质和表观遗传学变异，选择合适的靶向治疗药物。
蛋白质磷酸化作为一种重要的信号传导调控机制，在个体化治疗中也发挥着重要的作用。
通过分析患者肿瘤中的蛋白质磷酸化状态，可以更准确地指导药物的选择和调整治疗方案。
例如，对于EGFR阳性的肺癌患者，分析其肿瘤组织中的EGFR磷酸化状态，可以选择合适的EGFR抑制剂，提高治疗的效果。
4. 蛋白质磷酸化在药物研发中的应用蛋白质磷酸化在药物研发中也发挥着重要的作用。
通过研究药物与靶点之间的相互作用，可以筛选和优化候选药物。
蛋白质修饰在肿瘤发展中的作用研究
蛋白质修饰在肿瘤发展中的作用研究蛋白质是人体中最为重要的有机分子之一，它们在构成人体内部和外部结构，以及参与生长、调节、代谢等关键生命过程方面发挥着重要作用。
然而，为了完成其各种生物学功能，蛋白质通常需要经历多种不同的修饰，其中包括磷酸化、乙酰化、甲基化等。
这些修饰可以调节蛋白质的结构和功能，从而影响其在细胞和组织层面的行为。
而在肿瘤的发展过程中，蛋白质修饰的变化与异常常常与细胞的转化有关。
一、蛋白质磷酸化在肿瘤发展中的作用磷酸化是可能最常见的蛋白质修饰方式之一。
它可以调节蛋白质的结构和功能，影响其在细胞内的定位和相互作用。
在肿瘤的过程中，存在一些关键基因的磷酸化状态发生改变，从而导致相关信号通路的错乱。
这包括一些细胞周期相关蛋白、细胞凋亡相关蛋白、转录因子等（如p53、EGFR、AKT、ERK等）。
有报道表明，在肿瘤发展中常出现磷酸化水平增加或降低的情况，这些变化与肿瘤细胞的生存、增殖和侵袭能力密切相关。
因此，针对磷酸化变化的调控，可能成为肿瘤治疗的一个方向。
二、蛋白质甲基化在肿瘤发展中的作用甲基化是一种比较常见的蛋白质修饰方式，特别是对于组蛋白来说。
甲基化可以增强或减少基因的转录活性，从而调节基因的表达水平。
在肿瘤的发展中也观察到了这种蛋白质修饰方式的变化。
一些调节细胞生存和增殖的关键基因如p16, Rb, BRCA1等，在甲基化模式上发生了变化，而这些变化可能在肿瘤的发展中起到了一定的作用。
此外，在一些逆转录脚手架蛋白中也观察到了甲基化基因（如DNMT1,2,3A,3B）的变化，这也可能是肿瘤细胞增殖的另一个调节机制。
三、蛋白质乙酰化在肿瘤发展中的作用乙酰化是一种另类的蛋白质修饰方式。
它通常会出现在一些转录因子和组蛋白上。
乙酰化可以调节基因的表达水平，但也可以为一些蛋白质提供稳定性和修饰状态。
在肿瘤的发展中，一些NAD+依赖性去乙酰化酶(SIRTs)的表达与活性发生了变化，导致细胞内关键基因的乙酰化状态发生了改变。
蛋白质表达与肿瘤癌细胞中蛋白质表达的变化与治疗策略
蛋白质表达与肿瘤癌细胞中蛋白质表达的变化与治疗策略肿瘤是一种异常细胞增殖的疾病，其发展与细胞内蛋白质的表达密切相关。
蛋白质表达的变化与肿瘤的发展、预后以及治疗策略密切相关。
本文将探讨蛋白质表达与肿瘤癌细胞中蛋白质表达的变化，并分析其在肿瘤治疗中的潜在应用。
一、蛋白质表达的变化与肿瘤1.1 蛋白质表达的基本概念蛋白质是生物体中最为重要的大分子有机化合物之一，扮演着细胞内信号传导、结构支持、代谢调控等重要角色。
蛋白质的表达水平直接反映了细胞功能状态，包括细胞增殖、细胞凋亡、细胞迁移等过程。
1.2 蛋白质表达的变化与肿瘤发展与正常细胞相比，癌细胞的蛋白质表达往往发生显著变化。
癌细胞中表达上调的蛋白质可以促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、增强细胞侵袭能力，从而推动肿瘤的发展。
同时，癌细胞中抑制表达的蛋白质可以导致细胞凋亡、抑制细胞周期进程，从而抑制肿瘤的发展。
1.3 蛋白质组学在肿瘤研究中的应用蛋白质组学技术的发展为深入研究肿瘤中蛋白质的表达变化提供了有力工具。
通过蛋白质组学技术可以全面分析肿瘤细胞中蛋白质表达的差异，发现潜在的治疗靶点以及预测患者的预后。
二、肿瘤癌细胞中蛋白质表达的变化2.1 肿瘤抑制基因的失活与蛋白质表达下调癌细胞中常见的肿瘤抑制基因如P53、PTEN等的失活常常导致蛋白质表达的下调。
这些蛋白质的下调会增加癌细胞的增殖能力、减少细胞凋亡，从而促进肿瘤的发展。
2.2 肿瘤促进基因的激活与蛋白质表达上调癌细胞中常见的肿瘤促进基因如MYC、HER2等的激活往往导致蛋白质表达的上调。
这些蛋白质的上调会增加癌细胞的增殖能力、增强细胞周期进程，从而推动肿瘤的发展。
2.3 蛋白质修饰与肿瘤发生蛋白质修饰指的是蛋白质在翻译后发生的化学修饰，如磷酸化、乙酰化等。
这些修饰可以改变蛋白质的功能和表达水平，进而影响肿瘤的发生和发展。
三、蛋白质表达与肿瘤治疗策略3.1 靶向治疗根据肿瘤细胞中蛋白质表达的差异，可以针对特定的靶点进行靶向治疗。
糖代谢与抗肿瘤治疗
【 摘要】能量代谢重编程是肿瘤的十大特征之一，其中葡萄糖代谢异常是肿瘤代谢最突出的特征。在氧气充足的情况下，肿 瘤细胞依然倾向于进行糖酵解，将葡萄糖代谢为乳酸。肿瘤细胞有氧糖酵解能力是正常细胞的20 ～ 30倍，为肿瘤代谢提供 大量能量和中间产物。因此，靶向糖酵解等异常环节的代谢酶是抗肿瘤治疗的重点，目前相关研究也取得了一定的进展。 本文综述了肿瘤酵解 ；氧化磷酸化 ；肿瘤 ；靶向治疗
Glucose metabolism and anti-tumor therapy WANG Xin1,2, WANG Ge-lin1,2,3 (1. School of Pharmaceutical Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China; 2. Center for Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China; 3. Beijing Advanced Innovation Center for Structural Biology, Beijing 100084, China) Corresponding author: WANG Ge-lin, E-mail: gelinwang@ 【Abstract】Reprogramming of energy metabolism is one of the hallmarks of cancer, among which glucose metabolism dysfunction is the most prominent feature. Under the condition of sufficient oxygen, cancer cells still undergo high rates of aerobic glycolysis, metabolizing glucose to lactate. The aerobic glycolysis capacity of tumor cells is 20 ～ 30 times that of normal cells, providing large amount of energy and intermediate products. Therefore, targeting the dysregulation process of glycolysis is important for antitumor therapy, and the related drug discovery study has made significant progress. Here we reviewed the reprogramming of glucose metabolism in tumor and the target therapy studies. 【Key words】Glucose metabolism; Glycolysis; Oxidative phosphorylation; Tumor; Target therapy
蛋白质修饰的研究现状与发展趋势
蛋白质修饰的研究现状与发展趋势蛋白质是复杂的生物大分子，其结构和功能都与其所处的环境密切相关。
蛋白质修饰作为一种常见的生物学现象，是细胞内蛋白质结构和功能附加、调控以及调整的主要方式之一。
蛋白质的修饰包括糖基化、磷酸化、乙酰化、甲基化等多种形式。
其中，糖基化和磷酸化是最常见的蛋白质修饰方式。
在本文中，我们将探讨蛋白质修饰的研究现状和未来发展趋势。
一、糖基化修饰糖基化修饰是指通过碳水化合物与蛋白质结合而产生的一种化学修饰方式。
糖基化后的蛋白质又被称为糖蛋白。
糖基化修饰分为三种类型，包括N-糖基化修饰、O-糖基化修饰和糖脂修饰。
其中，N-糖基化修饰是最常见的形式。
目前，糖基化修饰已成为生物医药领域中的研究热点。
在蛋白质糖基化修饰方面，N-糖基化和O-糖基化是最常见的两种类型。
糖基化修饰对于蛋白质的结构和功能调节具有重要作用。
已有研究显示，N-糖基化修饰与癌症、糖尿病等疾病的发生和发展密切相关。
未来，随着糖组学和蛋白质组学技术的不断进步，糖基化修饰的研究将越来越深入。
二、磷酸化修饰磷酸化修饰是指磷酸酯化合物与蛋白质分子内特定的氨基酸残基相连而产生的一种共价化学修饰方式。
磷酸化修饰是生物体中广泛存在的一种蛋白质修饰方式，对于调节蛋白质的稳定性、活性和相互作用具有重要作用。
目前已经发现，磷酸化修饰与细胞信号传导、细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程有着密切的关系。
在现代医学研究中，磷酸化修饰已经成为了重要的研究方向。
目前，科学家们利用高通量技术研究了大量的磷酸化修饰模式。
这项工作为了解生物学过程提供了深入的基础，同时也为新药物和生物标志物的开发提供了启示。
未来，磷酸化修饰的研究将进一步深入，探索更多的磷酸化修饰模式及其作用，以拓展药物开发的研究领域。
三、乙酰化修饰乙酰化修饰是指乙酰基分子与蛋白质上的赖氨酸残基或其他特定的基团结合，产生共价修饰的过程。
乙酰化修饰对于蛋白质附加功能基团，增加蛋白质的运动性和改变其生物活性具有重要的作用。
活性氧调控蛋白质修饰影响肿瘤细胞行为机制的研究进展
活性氧调控蛋白质修饰影响肿瘤细胞行为机制的研究进展易静;杨洁【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2012(032)009【摘要】Reactive oxygen species ( ROS) mainly comprised of super oxide, hydrogen peroxide and hydroxyl free radicals* are the side products of cell metabolism. The level of ROS brings complex impacts on cell fate, leading to complex impacts on the occurrence and progression of the oxidative stress-related human diseases such as cancer, diabetes, and neurodegeneration, but the underlying mechanism remain to be clarified- Our research group aimed in elucidating the mechanisms how different levels of ROS affect the biological events and the fate of cells, i.e. the regulatory role of ROS in signaling determining cell proliferation, differentiation and apoptosis. We specifically focus on the signaling role of ROS-regulated post-translational modifications of proteins, e. g. oxidation, ubiquitination and SUMOylation, and their links to formation* progression and remedy of cancers. Our major findings are: (DThe sensitivity of cancer cells to arsenic* trioxide, cisplatin and doxorubicin and other apoptosis-inducing drugs is positively correlated to the inherent cellular level of ROS. The increase of ROS level by using emodin and some other compounds, or enforced expression of Nox to cause severe oxidative stress cansensitize the apoptotic susceptibility of leukemic cells and solid tumor cells. The underlying mechanisms involve in an inhibition of RhoA, HIF-1, NF-kB and other pro-survival signaling paLhways, and simultaneously an activation of caspase 9 by ROS. (z)The mild oxidative stress existed in cancer cells promotes cancer genesis and progression, which may be via an induction of SENP3 to regulate the profiles of protein SUMOylation and gene expression. We ascertained for the first lime that SUMO protease SENP3 is a redox sensing protein. Being induced by ROS, it is rapidly accumulated andthus regulates the sUMOylation status of a number of substrates in the nucleus, such as p300, PML and p53, leading to an adaptation of cancer cells to stressful environment and the more malignant phenotypes including survival, proliferation, angiogenesis and so on. Under this research direction we have dozens of paper published on the international journals and dozen of projects funded by NCSF. The academic achievement in this study is awarded by The Second Place Prize of The Education Ministry for Natural Science at 2011.%由超氧离子、过氧化氢和羟自由基组成的活性氧(ROS)是细胞代谢的副产品.活性氧水平对细胞生死有着复杂的影响,由此对肿瘤、糖尿病、神经退行性病变等氧化应激相关疾病的发生和进程带来复杂的影响,其中机制则尚不清楚.本研究组近十多年来致力于阐明活性氧水平的高低如何影响细胞的生物学活动和生死命运,即活性氧在细胞增殖、分化和凋亡中的信号调控作用,特别聚焦于活性氧调控的蛋白质翻译后修饰如氧化修饰、类泛素修饰(SUMO)化修饰等在细胞信号转导中的作用及其与肿瘤发生发展和治疗的关系.本研究组主要的发现有:①肿瘤细胞对三氧化二砷、顺铂和柔红霉素等促凋亡药物的易感性与细胞固有活性氧水平正相关,用大黄素等化合物或强制表达Nox质粒等手段提高活性氧水平,造成重度氧化应激,可以增强白血病和实体瘤细胞对药物促凋亡的易感性,其作用机制涉及升高的活性氧抑制肿瘤细胞中原有的RhoA、HIF-1 、NF-κB等抗凋亡促存活信号通路,并激活Caspase-9等促凋亡因子；②肿瘤细胞中的轻度氧化应激通过诱导SENP3影响蛋白质SUMO化修饰和基因表达格局,促进肿瘤发生发展.SENP3是SUMO蛋白酶,我们首次证明该分子是氧化还原感应蛋白,自身在活性氧诱导下快速累积,调控一系列核蛋白底物(如p300、PML和p53等)的SUMO化,介导肿瘤细胞适应氧化应激环境并强化其增殖、存活和血管生成等表型.该方向下的研究共发表国际杂志论文26篇,获得国家自然科学基金项目12项.研究成果获2011年教育部自然科学二等奖.【总页数】6页(P1122-1127)【作者】易静;杨洁【作者单位】上海交通大学基础医学院生化与分子细胞生物学系活性氧与细胞信号转导研究组,上海200025;上海交通大学基础医学院生化与分子细胞生物学系活性氧与细胞信号转导研究组,上海200025【正文语种】中文【中图分类】Q25【相关文献】1.蛋白质修饰剂、变性剂和活性氧对菠菜叶片光系统Ⅱ光失活的影响 [J], 林植芳2.活性氧介导的植物蛋白质氧化修饰研究进展 [J], 周文菲;白娟;龚春梅3.肿瘤细胞中染色质修饰与代谢的相互调控 [J], 向莹; 熊洁; 李枫4.肿瘤细胞中染色质修饰与代谢的相互调控 [J], 向莹;熊洁;李枫5.蛋白质氧化和翻译后修饰对肉品质的影响及机制研究进展 [J], 黄琳琳;张一敏;朱立贤;梁荣蓉;罗欣;成海建;毛衍伟因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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军事医学科学院生物工程研究所, 北京 100850 * 联系人, E-mail: miraclexxj@; yeqn66@ 收稿日期: 2015-04-26; 接受日期: 2015-05-17; 网络版发表日期: 2015-11-02 国家自然科学基金 ( 批准号 : 81472589, 31100604) 、北京市科技新星计划 ( 批准号 : Z141102001814055) 、北京市自然科学基金 ( 批准号 : 7132155)和军事医学科学院创新基金转化医学项目(批准号: ZHYX003)资助 doi: 10.1360/N052015-00067
李玲等: 蛋白质修饰与肿瘤糖代谢
途径(pentose phosphate pathway, PPP)获得更高的底 物浓度和反应活性, PPP 产生的戊糖和还原型烟酰胺 腺嘌呤二核苷酸磷酸 (triphosphopyridine nucleotide, NADPH)能满足肿瘤细胞合成膜磷脂的需要, 并且也 保证了肿瘤细胞的抗氧化能力以抵抗细胞凋亡 . 肿 瘤细胞可以利用糖代谢中间产物进行合成代谢 , 如 葡萄糖 -6-磷酸、丙酮酸可以参与合成脂肪酸、核酸 , 糖酵解可以直接启动肿瘤细胞对营养物质的摄取 , 为肿瘤细胞提供自主、直接的营养物质; 糖酵解代谢 产物使肿瘤周围微环境酸化 , 利于肿瘤细胞的浸润 和转移并抑制抗癌免疫效应. 在肿瘤细胞中, 一些原 癌基因 (如 c-Myc(cell-myc), HIF-1(hypoxia inducible factor-1)等)作为转录因子调控代谢酶的转录水平, 或 者是通过信号通路调控蛋白的修饰从而影响酶活或 者蛋白水平 . 糖酵解可促进缺氧诱导因子 -1(HIF1) 表达 , 通过其下游的信号传导途径促进肿瘤细胞 增殖、启动肿瘤血管生成、逃脱细胞凋亡程序等, 同 时 HIF-1 反过来可直接促进肿瘤细胞糖酵解, 从而形 成恶性循环.
并发症提供更多的理论依据.
2
2.1
蛋白质修饰与糖代谢—代表性事例
转录因子修饰与糖代谢
1.2
蛋白质修质翻译后修饰 与肿瘤糖代谢密切相关. 例如, 糖酵解过程许多代谢 酶, 如葡萄糖转运体(glucose transporters 1, GLUT1)、 己糖脱氢酶 2(hexokinase 2, HK2) 、磷酸果糖激酶 (phosphofructokinase, PFK)等均受可逆磷酸化的调控, 从而调控糖酵解反应的进行 . 乙酰化广泛修饰代谢 酶及代谢相关酶, 对代谢具有广泛调控功能. 研究发 现 , 乙 酰 化 对 清 除 细 胞 内 ROS(reactive oxygen species) 的 关 键 酶 超 氧 化 物 歧 化 酶 (superoxide dismutase, SOD)具有调控作用, 乙酰化调节的 SOD2 活力与代谢存在密切关系[1]. 精氨酸的甲基化修饰与 糖代谢相关疾病如糖尿病等密切相关 . 蛋白质精氨 酸 甲 基 转 移 酶 (protein arginine methyltransferases, PRMTs)活性下降及表达异常是糖代谢疾病的重要发 病基础. 目前研究表明, PRMTs 在糖代谢调节中起重 要 作 用 , 与 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 酶 (glucose-6-phosphatase, G6Pase) 、 磷 酸 烯 醇 丙 酮 酸 羧 化 激 酶 (phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)等糖代谢关键酶以及 与胰岛素受体-胰岛素受体配体 1-磷脂酰肌醇 3 激酶 通道等密切相关 . 深入研究蛋白质修饰与糖代谢调 节之间的联系及机制 , 可为防治糖代谢疾病及相关
中国科学: 生命科学
2015 年
第 45 卷
第 11 期
因[5](表 1). 此外, 磷酸化酶参与 HIF-1的合成过程, 调节 HIF-1的转录、表达及稳定. (2) p53. p53 是由 TP53 编码的具有抑癌功能的 蛋白, TP53 基因突变与肿瘤的发生发展密不可分. 基 因毒性损伤、缺氧、癌基因的激活等内外源性应激信 号均能激活 p53, 促进 DNA 的损伤修复、调控细胞 周期以及诱导细胞凋亡. p53 在代谢调节中也具有重 要作用 , 主要表现在对糖酵解的抑制和对线粒体功 能的维持. 近来研究表明, 泛素化对 p53 调控发挥中 心 作 用 . HAUSP(herpes virus-associated ubiquitin specific protease)是一种在体内外均能对 p53 去泛素 化的蛋白, 在 p53 负调控因子 MDM2(murine double minute 2)存在时仍可稳定 p53[6]. 磷酸化和乙酰化也 是 p53 蛋白两种重要的修饰方式, 能使 p53 稳定性增 加. DNA 损伤诱导 p53 Ser15 和 Ser20 磷酸化可减弱 p53 和 MDM2 的结合(表 1); p53 可被 p300 和 CBP 乙 酰化修饰 , 促进其在应激反应中的累积和激活 ; p53 也可被 Sirt1 去乙酰化修饰. p53 的活性和稳定性增强 会抑制其下游靶基因以及糖代谢相关靶基因的表达 , 最 终 调 控 肿 瘤 糖 代 谢 进 程 . p53 靶 向 TIGAR (TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator)降低 2,6-二磷酸果糖 (1,6-fructose diphosphate, 2,6-BFP)的 水平, 使磷酸果糖激酶-1 失去 2,6-BFP 的变构激活作 用[7]; 帕金森致病基因 Parkin 作为 p53 的靶基因与 p53 协同调节糖代谢并在抵抗氧化应激中发挥作用[8]; 此外, p53 可以直接抑制 GLUT1 和 GLUT4 的表达(图 1), 并通过 NK-B 信号通路间接抑制 GLUT3. 突变 型的 p53 可以反式激活 HK2 的表达, 将葡萄糖转化 为葡糖-6-磷酸.
关键词 蛋白质修饰 肿瘤 糖代谢
蛋白质分子链上接上某种化学基团 , 从而改变 其执行生命复杂的调控和信息传递的功能 , 这一过 程称为 “ 蛋白质修饰 ”. 常见的蛋白质翻译后修饰过 程有磷酸化、 乙酰化、 泛素化、 糖基化和甲基化等, 它 使蛋白质的结构更为复杂, 功能更为完善, 调节更为 精细, 作用更为专一. 蛋白质修饰在生命体中具有十 分重要的作用, 因为大多数翻译后修饰是可逆的, 正 常细胞常以翻译后修饰作为 “ 开关 ”, 严密调控细胞 存活、细胞增殖以及细胞周期等生命过程. 新陈代谢 是机体生命活动的基本特征 , 包括物质代谢和能量 代谢. 有机体在物质代谢过程中能量的释放、转换和 利用过程 , 称为能量代谢 . 细胞能量主要来自糖代 谢 . 正常细胞在氧气存在的情况下通过糖的有氧氧 化来获得能量, 只有在缺氧时才发生糖酵解. 而肿瘤 细胞无论是否有氧存在都主要依赖糖酵解方式进行 代谢, 消耗大量葡萄糖并伴有乳酸的产生, 这一现象
1102
(1) 缺 氧 诱 导 因 子 -1(hypoxia inducible factor-1, HIF1). 缺氧诱导因子-1 是缺氧条件下广 泛存在于哺乳动物和人体内的一种核转录因子 , 能 与缺氧反应元件上特定位点结合 , 启动靶基因的转 录 , 调节缺氧反应基因产物的合成 , 在肿瘤血管生 成、细胞能量代谢中起调控作用. HIF-1作为 HIF-1 的调节亚基和活性亚基 , 在糖代谢中发挥重要作用 , 其蛋白稳定性和转录活性均受细胞内氧浓度的调节 . HIF-1对缺氧依赖性强 , 常氧状态下经泛素 - 蛋白酶 体途径被迅速降解, 随着氧浓度的降低, HIF-1表达 量呈指数增长 , 从而导致其下游糖代谢相关酶基因 如 GLUT1, PGK1(phosphoglycerate kinase 1), PKM2 (pyruvate kinase isozymes M2), LDHA(lactate dehydrogenase)等表达增强(图 1). 据报道, HIF-1可促进 肿瘤发生中的关键步骤, 包括血管新生、 代谢、 增殖、 转移和分化. 常氧状态下 , HIF-1蛋白 ODD 结构域 (oxygen dependent degradation domain) 的 两 个 脯 氨 酸 位 点 (Pro402 和 Pro564)可以被羟基化修饰(表 1). 羟化后 的 HIF-1 蛋 白 易 于 与 E3 泛 素 连 接 酶 VHL(Von Hippel-Lindau) 相结合 , 从而通过泛素蛋白酶体途径 降解; 低氧条件下, HIF-1羟基化被抑制, 与 VHL 相 互作用减弱, HIF-1表达水平增高并迅速稳定, 入核 与 HIF-1形成异二聚体, 与辅激活因子 CBP(CREB binding protein), 环 磷 腺 苷 效 应 元 件 结 合 蛋 白 (cAMP-response element binding protein, CREB) /p300 作用, 结合到低氧反应元件上, 从而激活下游靶基因 转录 [2]. 文献报道 , 无论常氧或缺氧状态下组蛋白乙 酰化酶 p300 均能在 Lys 709 位特异性乙酰化 HIF-1, 从而降低 HIF-1泛素化水平, 增强其稳定性[3]. 乙酰 转移酶 ARD1(arrest defective 1)可以乙酰化 HIF-1 ODD 结构域的 Lys 532 位点, HIF-1乙酰化后结合 VHL 的能力增强 , 使 HIF-1 最终被蛋白酶体降解 , 其活性不受氧浓度影响 , 但低氧环境下其表达量较 常氧减少[4]. 研究发现, 去乙酰化酶 SIRT1 与 HIF-1 结合并去乙酰化 HIF-1 Lys674 位点, 通过抑制 p300 的募集使 HIF-1 失活 , 从而抑制 HIF-1 下游靶基
摘要
蛋白质分子链上接上某种化学基团, 从而改变其执行生命复杂的调控和信息传递的功
能, 这一过程称为“蛋白质修饰”. 常见的蛋白质翻译后修饰过程有磷酸化、乙酰化、泛素化、糖 基化和甲基化等, 它们使蛋白质的结构更为复杂, 功能更为完善, 作用更为专一, 调控更为精 细. 蛋白质修饰在生命体中具有十分重要的作用. 在肿瘤代谢中, 肿瘤细胞即使在氧气充足的 情况下仍进行糖酵解, 称为 Warburg 效应. 目前越来越多的研究表明, 蛋白质翻译后修饰与肿 瘤糖代谢密切相关. 本文将就常见的蛋白质修饰方式对肿瘤糖代谢的影响方面的研究进展进行 综述.