糖蛋白药物的研究

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P-糖蛋白相关的药物不良反应研究进展

P-糖蛋白相关的药物不良反应研究进展

P-糖蛋白相关的药物不良反应研究进展陆蕴红【摘要】P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是一种三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)依赖的外排型药物转运蛋白,对药物的体内过程起重要调控作用.由P-gp介导的药物相互作用及多药耐药蛋白1(multidrugresistance protein 1,MDRl)基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)引起的个体化差异是P-gp底物在临床用药过程中产生不良反应的主要原因.本文对P-gp 相关的不良反应研究进展进行综述,为提高相关药物的临床疗效及安全性提供依据.【期刊名称】《复旦学报(医学版)》【年(卷),期】2016(043)004【总页数】5页(P495-499)【关键词】P-糖蛋白;药物不良反应;基因多态性;药物相互作用【作者】陆蕴红【作者单位】复旦大学附属中山医院药剂科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R968;R969.2药物在人体内的吸收、分布及消除等过程受多方面因素影响,药物转运蛋白是影响上述过程的重要因素之一。

目前已发现的药物转运蛋白按功能可分为以下几类:多药耐药蛋白 (multidrug resistance protein,MDR)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)、有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter,OAT)、有机阴离子转运多肽 (organic anion transporting polypeptide,OATP)、有机阳离子转运蛋白 (organic cation transporter,OCT)及寡肽转运蛋白 (peptide transporter,PepT)[1]。

其中,研究最为深入的是由多药耐药基因MDR1编码的P-gp,广泛分布于肠道、血-脑屏障、肝、胆管等组织器官,参与多数药物体内过程的调控,故P-gp介导的药物相互作用及MDR1基因多态性可能会影响许多药物的临床疗效和安全性。

糖蛋白药物糖基化及其表达系统的研究进展

糖蛋白药物糖基化及其表达系统的研究进展
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关键 词 : 蛋 白 ; 基 化 ; 达 系统 糖 糖 表
Th o e o l c n n g y o r t i n l c p o en e p e so y t m e r l fg y a s i l c p o en a d g y o r t i x r s i n s se
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安 徽 医 药
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糖 蛋 白药 物 糖 基 化 及 其 表 达 系统 的研 究 进 展
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P-糖蛋白非多药耐药功能的研究进展

P-糖蛋白非多药耐药功能的研究进展
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Pg 是 A P 结 合 盒 ( T -idn ast , — P T A Pbn ig csee t A C) 运 超 家 族 的 一 个 成 员 , 对 分 子 质 量 为 B 转 相 16 0U, 18 .8×1 由 20个 氨 基 酸组 成 , 一 和 c端 形 N端 一 成相 似 的两部分 结构 , 氨基 酸序列 具有 高度 同源 性 。

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生 理 科 学进 展 2 1 0 2年 第 4 3糯 第 1期
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林桂先 毛 建文 张 文军
( 广东药学院基础学院 , 广州 50 0 ) 10 6
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摘要
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糖蛋白药物的多糖结构解析进展

糖蛋白药物的多糖结构解析进展

糖蛋白药物的多糖结构解析进展刘艳玲;刘晓志;赵伟;王志明【摘要】细胞表达的治疗性单克隆抗体多数是糖蛋白.附着在蛋白质上的多糖直接影响蛋白质药物的稳定性、生物活性及免疫原性.因此,应对糖蛋白产品上的多糖进行充分分析,以控制产品质量.然而,糖蛋白上多糖的复杂性对检测带了艰巨挑战.介绍了糖蛋白上多糖分析的最新进展,以及利用凝集素芯片技术的高通量多糖分析法,重点介绍了用于检测糖基化位点、糖链结构和含量的测定分析方法,以期为糖蛋白药物的研发提供参考.【期刊名称】《生物技术进展》【年(卷),期】2016(006)004【总页数】5页(P244-248)【关键词】治疗性糖蛋白药物;多糖分析;凝集素芯片技术【作者】刘艳玲;刘晓志;赵伟;王志明【作者单位】华北制药集团新药研究开发有限责任公司,抗体药物研制国家重点实验室,石家庄050015;华北制药集团新药研究开发有限责任公司,抗体药物研制国家重点实验室,石家庄050015;华北制药集团新药研究开发有限责任公司,抗体药物研制国家重点实验室,石家庄050015;华北制药集团新药研究开发有限责任公司,抗体药物研制国家重点实验室,石家庄050015【正文语种】中文细胞表达的生物技术药物多数是糖蛋白,包括单克隆抗体、重组蛋白、融合蛋白、生长因子、细胞因子、酶和激素。

这些药物被用于癌症、自身免疫性疾病及其他危及生命的疾病的治疗。

适度糖基化对药物的溶解性、稳定性、生物活性、安全性、药代动力学和药效动力学等特征具有重要影响。

药物糖基化不但可以增加药物体外稳定性,还可以保护蛋白药物免受体内蛋白酶的降解。

非糖基化促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)较糖基化EPO,更易受到化学物质、pH变化或是加热引起的变性或降解。

蛋白质糖基化可以影响蛋白药物PK/PD特征,研究显示,末端半乳糖部分糖基化蛋白,较末端唾液酸完成糖基化蛋白具有更短的循环寿命。

由于肝细胞表达的唾液酸糖蛋白受体同半乳糖结合,促进了肝脏对部分糖基化蛋白的清除。

P-糖蛋白抑制剂研究进展

P-糖蛋白抑制剂研究进展

P-糖蛋白抑制剂研究进展雷燕;张建华;张明;陈赓;孙宝英【摘要】化疗是治疗肿瘤的最重要手段之一,但多药耐药的发生是导致化疗失败的重要原因.其中最重要的多药耐药机制之一是肿瘤细胞膜P-糖蛋白的高度表达和它参与的药物外排引起的多药耐药.本文介绍了P-糖蛋白结构、P-糖蛋白转运药物的机制及P-糖蛋白抑制剂的发展.P-糖蛋白抑制剂是逆转多药耐药的重要方法之一,可以有效实现肿瘤多药耐药的逆转.因此,高特异性、低副作用及优良疗效的新型P-糖蛋白抑制剂的研究必将成为未来的研究重点.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2016(044)006【总页数】4页(P27-30)【关键词】P-糖蛋白;多药耐药;多药耐药抑制剂【作者】雷燕;张建华;张明;陈赓;孙宝英【作者单位】内蒙金属材料研究所, 内蒙古包头 014034;内蒙金属材料研究所, 内蒙古包头 014034;内蒙金属材料研究所, 内蒙古包头 014034;内蒙金属材料研究所, 内蒙古包头 014034;内蒙金属材料研究所, 内蒙古包头 014034【正文语种】中文【中图分类】R1肿瘤的多药耐药(MDR)由Biedler和Riehm[1]于1970年首次提出,是指肿瘤细胞对某种抗癌药物产生耐药作用以后,对作用靶点、作用机理和化学结构完全不同的抗癌药物也会产生耐药的现象。

肿瘤的多药耐药性分为两类,即内在性耐药和获得性耐药,前者是指在化疗前就存在于肿瘤细胞中,即对首次化疗就产生耐药现象;后者是指肿瘤细胞对首次抗癌药物高度敏感,在化疗的过程中,不仅对已经使用过的抗癌药物产生耐药,而且对其他作用机制不同及结构各异的药物也产生耐药的现象[2]。

肿瘤多药耐药发生的机制有很多,且很复杂。

在众多关于肿瘤多药耐药产生机制的研究中,肿瘤细胞膜P-糖蛋白的高度表达与其介导的药物外排引起的多药耐药机制被最早发现,是目前的研究热点,获得最为广泛和深入的研究[3] 。

P-糖蛋白(P-gp)最早是由Juliano R L和Ling V[4]于1976年在耐药的中国仓鼠卵巢肿瘤细胞膜上发现的第一个ABC转运蛋白。

糖蛋白质的生物学功能及其在疾病中的作用

糖蛋白质的生物学功能及其在疾病中的作用

糖蛋白质的生物学功能及其在疾病中的作用糖蛋白是一种复杂的生物大分子,主要由糖和蛋白质两部分组成。

它在生物学中具有重要的功能,包括细胞间的信号传递、细胞识别和免疫反应等。

然而,在一些情况下,糖蛋白的异常表达或功能受损,也会导致许多疾病的发生和发展。

一、糖蛋白的生物学功能糖蛋白质分为N-糖蛋白和O-糖蛋白两类,它们还可以根据糖基的种类和构造分为多种亚型。

糖蛋白质广泛存在于细胞膜、细胞外基质以及某些蛋白质的表面。

糖蛋白在生物体中具有以下生物学功能。

1.细胞间的信号传递糖蛋白作为细胞表面的受体,能够感知细胞的外界环境和毒素的存在,并通过信号转导机制将这些信息传递到细胞内。

特别是在免疫反应中,糖蛋白的信号传递作用显得尤为重要。

2.细胞间的识别糖蛋白分子上的不同糖基构型和数量,能够作为细胞标记物,实现细胞间的识别。

例如,红细胞表面上的ABO血型抗原就是由不同的糖基组成的。

细胞因子也利用糖蛋白作为受体进行细胞识别和调节,对于促进细胞生长、凋亡和分化具有重要作用。

3.免疫反应作为免疫细胞的一部分,B细胞和T细胞都是产生和表达糖蛋白的细胞。

糖蛋白在免疫细胞的功能中发挥着重要的作用,如T 细胞表面的糖蛋白CD4和CD8是免疫反应中的重要受体。

二、糖蛋白的疾病作用糖蛋白异常表达或功能受损,是很多疾病的根本原因之一。

例如:1. 癌症糖蛋白的异常糖基修饰和异常表达,是许多肿瘤细胞的特征之一。

糖蛋白在肿瘤生长、转移和转化中均发挥着重要作用。

例如,肝癌细胞表面的糖蛋白AFP(α-胎蛋白)和CA19-9在肿瘤的早期诊断和治疗中广泛应用。

2. 肝病糖蛋白的函数失调也是许多肝病的重要因素之一。

例如,肝病患者的血清中α-1酸性糖蛋白的水平增高,预示着肝细胞坏死和炎症反应的发生。

3. 糖尿病糖尿病是一种糖代谢障碍性疾病,主要特征之一是高血糖。

糖蛋白在糖代谢调节中发挥着极其重要的作用。

例如,糖尿病患者的红细胞和糖蛋白上糖基的含量增高,说明糖代谢的异常对糖蛋白的表达和调节起到了影响。

糖蛋白抗肿瘤作用及其机制的研究进展

糖蛋白抗肿瘤作用及其机制的研究进展

糖蛋白抗肿瘤作用及其机制的研究进展王慧昀;吴杰连;袁野【摘要】Based on the introduction of glycoprotein structure, the antitumor mechanism of P-glycoprotein is described from the aspects of preventing the absorption of hazardous substances and output of mediated materials, inducing apoptosis of tumor cells, and influencing organism cell apoptosis through the effect on reactive oxygen. The new direction for glycoprotein research is prospected, and the paper also points out that the focus of glycobiology research will gradually transform to the direction of sugar chain structure analysis and its role in disease.%在介绍糖蛋白结构的基础上,从P-糖蛋白防止机体对有害物质的吸收和介导物质的输出、诱导肿瘤细胞凋亡及通过影响活性氧影响机体细胞凋亡方面阐述了其抗肿瘤机制,展望了关于糖蛋白研究的新方向,指出糖生物学的研究重点将逐渐向糖链结构的解析及其在疾病中的作用等方向转变。

【期刊名称】《宁夏农林科技》【年(卷),期】2012(053)006【总页数】3页(P119-121)【关键词】糖蛋白;抗肿瘤;免疫调节;抗菌【作者】王慧昀;吴杰连;袁野【作者单位】江西科技师范大学,江西南昌330013;江西科技师范大学,江西南昌330013;江西科技师范大学,江西南昌330013【正文语种】中文【中图分类】Q279在海洋天然产物的开发与研究中,人们发现有许多具有生物活性的糖蛋白,这些糖蛋白具有结构新、活性强的特点,在抗肿瘤、抗菌、免疫调节以及免抑制等方面起着非常重要的作用。

生物大分子药物的研究与开发

生物大分子药物的研究与开发

生物大分子药物的研究与开发随着生物技术的不断发展,生物大分子药物研究与开发正在成为一个热点领域。

生物大分子药物可以治疗很多人类疾病,如肿瘤、心血管疾病、精神障碍和免疫性疾病等。

本文将从生物大分子药物的概念、分类、研究进展和市场前景四个方面探讨生物大分子药物的研究与开发。

一、生物大分子药物的概念和分类生物大分子药物是指由生物大分子(如蛋白质、核酸、多肽、抗体等)制造的药物。

相比于化学药物,生物大分子药物在选择性、安全性、效能、稳定性等方面表现出优越性,因此,可用来治疗药物难以治愈的疾病。

通常情况下,制备生物大分子药物需要使用重组基因技术,这是科技领域里一项相对年轻的技术。

根据不同的特性和应用范围,生物大分子药物可以分为以下几类。

1. 蛋白质药物:如生长激素、纤溶酶原、白介素、干扰素、转化生长因子等。

2. 抗体药物:如单克隆抗体、人化单克隆抗体、重组抗体、抗体偶联物等。

3. 核酸药物:如RNA干扰、寡核苷酸、抗旋转病毒几种都是最新的药物,核酸药物的研究前景极为广阔。

4. 糖蛋白药物:如结构多样的糖蛋白、新陈代谢糖蛋白等。

5. 多肽药物:如降钙素、肾上腺素自发性素、细胞因子、体素等。

二、生物大分子药物的研究进展随着生物大分子药物研究的不断深入,各类生物大分子药物的研究和开发也在不断的发展。

以下是一些生物大分子药物的研究进展:1. 抗体药物的研究:抗体药物已成为生物大分子药物研究领域的热门话题。

目前,已经开发出一系列的抗体药物,如人源抗体、单克隆抗体和单克隆人源抗体等。

其中,单克隆人源抗体对于白细胞计数变异性坏死性协病理和医院感染预防等具有重要的临床应用价值。

另外,一些先进的谷胱甘肽过氧化物酶防酸抗体药物也被应用于治疗肿瘤、糖尿病和其他疾病。

2. 核酸药物的研究:核酸药物是近年来研究的一个热门领域,例如对抗 RNA的CAS9等,多系统营养不足配合小分子化合物使用治疗三种不同类型的肌萎缩便秘综合症的方法大有可行性,许多新型的药物疗法正在研究中,如寡核苷酸(ON),CRISPR(一种新型的基因组编辑技术),以及siRNA(选择性 RNA 干扰)等,有望用于治疗癌症、冠心病和神经退行性疾病等疾病。

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糖蛋白药物的研究进展(上)
糖蛋白(glycoproteins)以溶解状态或与细胞膜结合状态广泛存在于细胞内外。

其相对分子质量从 1.5×104至大于106,含糖量差异也很大,从1%~ 85%不等。

糖蛋白在生物体内是重要的生物活性物质,其糖链和蛋白相互作用介导细胞的专一性识别,调控各种生命过程如受精、发育、神经系统的维持,在目前炎症及癌细胞异常增殖、自身免疫系统中起重要作用。

笔者就其糖蛋白的结构、功能、分离纯化技术及糖蛋白药物国内外研究现状做一综述。

1 结构
糖蛋白通过糖肽键(carbohydrate-peptide linkage)将糖链和肽链两部分连接起来,连接方式主要分为β-构型的N-糖苷键和α-构型的O-糖苷键,另外还有阿拉伯糖羟脯氨酸(Ara-Hyp)、半乳糖羟赖氨酸(Gal- Hyl)等。

目前所知,组成糖链的单糖超过百种,动物糖蛋白主要有9种,包括半乳糖、甘露糖、葡萄糖、岩藻糖、葡萄糖胺、半乳糖胺、木糖、N-乙酰神经氨酸、N-羟乙酰神经氨酸,它们通过1-2,1-3,1-4,1-6 键连成糖链或分枝结构。

参与糖肽键组成的有5 种氨基酸:天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸和羟赖氨酸,以前3种为主。

2 代谢
2.1 糖蛋白的生成合成糖蛋白肽链的生物合成包括多肽链的合成和多肽链的糖基化作用,糖多肽链的合成受基因控制,而多肽链的糖基化作用不受基因调控,由糖基转移酶将糖基转运至肽链上。

糖蛋白糖链的合成按糖肽键性质不同可分为N-糖苷键型寡糖和O-糖苷键型寡糖两种生物合成方式。

影响糖链合成的因素很多,如神经系统的控制等。

2.2 糖蛋白的降解糖蛋白的降解主要由位于溶酶体的蛋白水解酶和糖苷酶催化。

参与糖链降解代谢的大多数糖苷酶是外切酶,要使糖链彻底水解,必须具备全套外切糖苷酶,如缺乏某个酶类,将使糖链降解中断,相关代谢物堆积产生遗传疾病如糖类过多症等。

3 生物学功能
3.1 构成α-构型血抗原的基本物质构成血型的抗原为血型糖蛋白,是一组含大量唾液酸糖链的跨膜蛋白,无论ABO血型系统或MN血型系统都是由血型糖蛋白决定。

寡糖链的识别作用决定着细胞的识别、集聚和受体作用。

3.2 黏膜保护作用由于糖蛋白的高黏度特性,可作为机体的润滑剂,防止蛋白水解酶的水解作用;还可防止细菌、病毒的感染或机械作用的损伤。

3.3 构成细胞表面受体,与细胞识别和黏着有关一些外源凝集素、毒素以及病原体的受体均是糖蛋白。

一些植物凝集素可使血液细胞发生凝集,动物凝集素不仅在体液免疫中起作用,还和肿瘤转移作用有关。

不同性别性细胞相互作用成合子或聚集成组织,都以糖和与糖专一结合的蛋白质间的识别和结合为前奏,特别是与糖链的结构与识别功能有关,为医疗上避孕提供了新的可能途径。

利用精细胞表面糖蛋白特异结合的特性,将外源基因导入成熟精子,使外源DNA进入卵中受精,可借此产生优良品种。

病原体感染宿主也是通过病毒上的糖蛋白与宿主细胞膜上的糖基专一结合导致的,生物体内,具不同糖链结构的分子乃至细胞可被不同器官或细胞识别、吸收并降解,这些糖蛋白的糖结构决定它们不能长期存在于血液,只能限制在特定部位,此即归巢现象。

3.4 物质运输功能一些糖蛋白如运血红蛋白、转铁蛋白受体等可与各种特有的物质结合,将其运输。

糖蛋白兼有传递信息功能,在糖蛋白激素中,糖链在激素信号传入细胞过程中担负重要作用。

3.5 其他功能糖蛋白还和免疫反应及神经传导有关。

如一种Glycodelin A糖蛋白在生殖免疫过程中,在母胎抗排斥免疫中发挥重要作用。

某些细胞膜的糖蛋白还有酶活性。

在以上诸多糖蛋白的生理功能中可以看出,糖链的结构起决定性的作用。

Stanley总结糖链在糖蛋白中的作用主要分为两大类,即分子内作用,如蛋白质的正确折叠、细胞内定位、生物活性、抗原性、生物半衰期、蛋白酶敏感性等;分子间作用,如趋靶于溶酶体、组织、细胞-细胞黏附病原体。

总之是一种介与专一的“识别”和“调控”生物过程。

4 分离纯化及鉴定技术
糖蛋白在提取、分离、纯化方面已取得一定进展。

柱色谱技术被广泛采用,如采用离子交换树脂 DE-52-纤维素,DEAE-Sephadex, Ecteola-纤维素提取分离糖蛋白,用凝胶色谱进行纯化等。

从糖蛋白获得多糖通常有碱提法和蛋白酶水解法。

近年来蛋白酶水解法已取代碱提法而成为从组织中提取多糖最常用方法。

常用蛋白酶有胃蛋白酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶等。

为水解完全通常采用多种酶混合作用。

对于含糖量很高的糖蛋白来说,糖链的阻挠使酶不易接近酶切位点,其用酶量比纯蛋白的酶解要多几倍,时间也更长。

糖蛋白分析鉴定技术包括纸电泳、醋酸纤维素电泳、凝胶电泳、等电聚焦及毛细管电泳等。

气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)以及红外光谱、核磁共振等用于糖蛋白的测定。

质谱早已应用于糖类化合物分析,GG-MS可测定单糖组成,大气压电喷雾 (ESI)质谱系统可分析pmol级未衍生样品,基体辅助激光解析一电离质谱(MALDI-MS)可快速、灵敏、准确测得ng级葡萄糖及糖蛋白的相对分子质量。

5 糖蛋白药物的国内外研究现状
5.1 抗肿瘤从体液及各种生物中分离出的糖蛋白,具有各种抗菌、抗凝血、抗肿瘤等生物活性。

糖蛋白类及细胞的定向归巢、糖蛋白毒素及激素作用机制,可使药物选择性地集中到病灶,提高药效,而不影响正常组织的生长和免疫系统的功能,降低不良反应。

例如,将乳糖接到门冬酰胺酶上,利用乳糖定向归巢到肝细胞,使门冬酰胺酶进入肝细胞,可治疗肝癌。

不同来源的糖链结构有相似之处,说明以体液糖蛋白代替膜上复合糖类或在高等动物以外寻找利用于人体的半抗原糖类作为药物是可能的。

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