肝移植移植后免疫抑制策略的研究
肝移植的免疫抑制治疗
肝移植的免疫抑制治疗肝移植是一种常见的外科手术，是治疗肝脏疾病的有效方法。
但是肝移植术后，免疫排斥问题成为了最大的挑战。
为了有效控制移植后的免疫应答和排斥反应，需要采用免疫抑制治疗。
一、肝移植后的免疫反应及排斥反应肝移植术后，移植物与受体之间的免疫相容性问题会引起机体的免疫反应。
免疫反应主要包括细胞免疫和体液免疫两种类型的免疫反应。
细胞免疫主要由T淋巴细胞介导，其作用是识别和攻击异体细胞，导致细胞的损伤和死亡。
体液免疫主要由B淋巴细胞分泌抗体介导，造成组织和器官的损伤和破坏。
肝移植术后，机体会出现排斥反应。
排斥反应分为急性排斥反应和慢性排斥反应。
急性排斥反应多在手术后几周内发生，主要表现为移植物损伤和肝功能异常。
慢性排斥反应则常常出现在术后数月或数年，慢性排斥反应的病理特点主要是肝脏纤维化和肝硬化。
二、肝移植后的免疫抑制治疗为了控制移植后的免疫反应和排斥反应，需要采用免疫抑制治疗。
免疫抑制治疗主要通过药物治疗的方式抑制机体的免疫系统，以达到控制免疫反应的目的。
常用的免疫抑制药物包括：1. 糖皮质激素糖皮质激素是免疫抑制药物的基础。
其主要机制是抑制T淋巴细胞的增生和分化，从而减少免疫反应。
糖皮质激素常用的药物有泼尼松、甲泼尼龙等。
2. 骨髓抑制剂骨髓抑制剂主要通过抑制T淋巴细胞的增殖和分化来实现免疫抑制的效果。
骨髓抑制剂常用的药物有环磷酰胺、苯丁酸氮芥等。
3. 钙调神经磷酸酶抑制剂钙调神经磷酸酶抑制剂主要通过抑制T淋巴细胞信号传导来起到免疫抑制作用。
钙调神经磷酸酶抑制剂常用的药物有环孢素和他克莫司等。
三、免疫抑制治疗的副作用免疫抑制治疗虽然能够有效控制移植后的免疫反应和排斥反应，但是常常会引起副作用。
常见的副作用包括：1. 感染免疫抑制治疗会抑制机体的免疫系统，使得机体容易受到病原体的感染。
感染的病原体包括细菌、病毒、真菌等。
2. 白细胞减少免疫抑制治疗药物会抑制机体的免疫系统，因此会导致白细胞减少，从而使机体的免疫能力下降。
肝脏移植术后抗排异治疗策略研究
肝脏移植术后抗排异治疗策略研究第一章引言肝移植自从第一例肝移植成功报告以来，已经发展了近50年的时间。
尽管在这些年里，医生和科学家们在技术和治疗方案等方面都进行了广泛的研究，但是移植手术后仍然存在很多问题，其中最重要的问题就是排异反应。
排异反应是移植手术后经常出现的一种并发症，因为移植手术本身就是将一种异种组织植入到患者的身体中。
排异反应不仅会影响到受体的生命质量和生存期，还会对受体的肝脏造成严重的损伤，造成肝功能衰竭等问题。
因此，寻找有效的方法和治疗策略来对付排异反应，对于提高肝移植的治疗成功率和患者的生存率具有非常重要的意义。
第二章肝移植术后排异反应的类型1.急性排异反应急性排异反应是肝移植手术后最常见的一种并发症。
通常在1~2周内出现。
病情严重的患者可能表现为恶心、呕吐、腹泻、发热、轻度黄疸等。
2.慢性排异反应慢性排异反应是指自移植手术后6个月左右到数年内发生的排异反应。
早期患者可能表现为高胆红素、肝功不全等临床症状，而晚期病情可能会导致肝硬化或肝癌等并发症。
第三章血液学检测在抗排异治疗中的作用1.外周血淋巴细胞计数外周血淋巴细胞计数是检测排异反应的最常用方法。
外周血淋巴细胞计数是检测排异反应的最常用方法。
对于患者，如果外周血淋巴细胞数低于正常水平，那么很可能是排异反应的一个信号。
2.T细胞亚群比例T细胞亚群比例是另外一个检测排异反应的方法。
T细胞亚群是指人体T淋巴细胞的不同亚型，如CD4+T细胞和CD8+T细胞等。
如果T细胞亚群比例失衡，那么很容易引发排异反应。
第四章抗排异治疗策略1. 全身性免疫抑制剂全身性免疫抑制剂是抑制排异反应最常用的方法之一。
这些药物可以抑制移植手术后的免疫反应，从而减少排异反应。
一般情况下，肝移植后的患者将从术后的第一天开始使用这些药物。
2.定制化免疫抑制疗法定制化免疫抑制疗法是基于患者的个体免疫情况来进行选择和调整药物治疗的方法。
这种方法可以最大限度地减少药物的副作用和毒性。
器官移植免疫抑制剂方案合理选择与讨论
上海市器官移植临床医学中心
应用CsA还是FK506？
两种中任何一种都是目前移植免疫抑制剂的主力
虽然两者之间有许多明显的不同，但实际上都是非常类 似的强效免疫抑制剂。活性作用都是阻断细胞质磷酸 脂酶的钙调神经素，从而阻断了关键细胞因子基因， 特别是IL-2活性因子穿透细胞核膜的过程。
两种药物的肾毒性均已证实，在病理上无法区分。转移 生长因子（TGF-β）在急、慢性肾毒性和恶性肿瘤的 自然发生发展过程中可能起关键作用。
抑制剂
上海市器官移植临床医学中心
病例简介
黑人妇女： 48岁，
原发病：系统性红斑狼疮15年、口服了大量类固醇和 硫唑嘌呤，血透治疗6年。 肥胖（肥胖指数33kg/M2）、有高血压家族史和个人 史以及II型糖尿病家族史，无潜在性活体供肾者。 每月检测PRA一次：DTT吸收前50%~80%、吸收后 20%~40%。 因内瘘处经常出现血栓并发症而11次住院治疗。
上海市器官移植临床医学中心
使用何种辅助免疫抑制剂？
雷帕霉素 (Sirolimus)在1999年后期应用于临床 生化特性与FK506十分相似，结合同一种受体，但作用
方式独特。它以蛋白质为作用靶点，即雷帕霉素靶受 体(TOR)，在细胞周期发挥关键作用，但不抑制钙调 神经素。 目前还不清楚雷帕霉素在什么时间、什么范围内取代 MMF。雷帕霉素和MMF都可以与CsA和皮质类固醇合 用。注册后研究显示：MMF、FK506和强的松可构成 一个有效的联合用药方案。
上海市器官移植临床医学中心
使用何种辅助免疫抑制剂？
最初人们认为雷帕霉素和FK506不能同时使用，因为它 们结合同一受体 (FK相关蛋白)。但此后的初步研究提 示两者联合应用也是可行而有效的。因为即使两者联 合应用，其受体也不会饱和。
肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗
第１２卷 第３期２０２１年５月Ｖｏｌ． １２ Ｎｏ．３Ｍａｙ ２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】 原发性肝癌（肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一，但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%，术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。
目前，以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效，但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应用尚有较多争议，主要原因在于其在发挥作用的同时可能会引起急性排斥反应。
本文总结了免疫治疗在肝癌肝移植术后复发转移受者中的应用进展，以期通过免疫治疗改善肝癌肝移植受者的生存率。
【关键词】 原发性肝癌；肝移植；复发转移；程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）；免疫治疗；免疫检查点抑制剂（ICI ）；急性排斥反应；免疫逃逸；纳武单抗；帕博利珠单抗【中图分类号】 R617，R735.7 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）03-0004-08肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗刘少儒 许磊波·专家论坛·【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation in China. Nevertheless, the 5-year survival rate of liver transplant recipients is lower than 50%. Recurrence and metastasis after operation are the main causes affecting the long-term survival of the recipients. At present, immunotherapy, represented by programmed cell death protein 1(PD-1)/programmed cell death protein-ligand 1(PD-L1) immune checkpoint inhibitor, has achieved remarkable clinical efficacy in the treatment of middle-stage and advanced liver cancer. However, whether it can be applied in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer remains controversial. The main reason is that it may cause acute rejection at the same time. In this article, the research progresses on the application of immunotherapy in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer were reviewed, aiming to improve the survival rate of recipients undergoing liver transplantation for liver cancer.【Key words 】 Primary liver cancer; Liver transplantation; Recurrence and metastasis; Programmed cell death protein 1 (PD-1); Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitor (ICI); Acute rejection; Immune escape; Nivolumab; PembrolizumabImmunotherapy of recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer Liu Shaoru, Xu Leibo. Department of Biliary and Pancreatic Surgery, Organ Transplantation Center , the Memorial Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510288, China Corresponding author: Xu Leibo, Email: xuleibo3@DOI ：10.3969/j.issn.1674-7445.2021.03.004基金项目：国家自然科学基金（81772597）作者单位：510288 广州，中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科暨器官移植中心作者简介：刘少儒，男，1996年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，Email: liushr23@ 通信作者：许磊波，Email: xuleibo3@刘少儒等．肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗第３期·２７３·原发性肝癌（肝癌）的发病率和死亡率居高不下，每年全球有超过70万例肝癌患者死亡，给人类社会带来了沉重的负担[1]。
肝移植术后免疫抑制剂应用个体化探讨
肝移植术后免疫抑制剂应用个体化探讨摘要】目的总结肝移植术后个体化免疫抑制剂的临床应用经验。
方法回顾性分析2003年1月至2010年8月间在我院接受肝脏移植治疗的136例患者的临床资料。
按免疫抑制剂的应用方案的不同，分为两个阶段。
第一阶段：2003年1月至2007年6月为传统免疫抑制方案应用时期。
第二阶段：2007年7月至2010年8月为个体化免疫抑制方案应用时期。
结果第二阶段良性疾病及恶性疾病患者的生存率同第一阶段的生存率相比呈上升趋势。
第二阶段各组排斥反应的发生率与第一阶段相比无差异，第二阶段各组感染的发生率、肾功能障碍的发生率低于第一阶段的发生率。
结论针对不同病情患者，采用不同的免疫抑制方案，可提高患者的生存率，减少并发症的发生。
【关键词】肝脏移植免疫抑制剂并发症【中图分类号】R619 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）04-0051-02肝移植术后由于免疫抑制剂的应用，移植患者常出现感染、肝癌肝移植患者出现肿瘤复发、转移等，严重影响着肝脏移植患者的生存率及生活质量。
目前各移植中心均积极倡导针对患者不同情况下的病情采用合适的免疫抑制方案。
现将我院肝移植术后不同情况下免疫抑制剂应用的临床经验报告如下：资料与方法1.一般资料：我院2003年1月至2010年8月间共施行肝脏移植136例，按免疫抑制剂的应用方案的不同，分为两个阶段。
第一阶段：2003年1月至2007年6月为传统免疫抑制方案应用时期。
本期内共施行肝脏移植98例，其中肝癌肝移植38例，肝炎后肝硬化58例，自身免疫性肝病2例，并发肝移植术后肾功能障碍患者26例，肝移植术后合并感染35例，出现急性排斥反应13例。
第二阶段：2007年7月至2010年8月为个体化免疫抑制方案应用时期。
本期内共施行肝脏移植38例，其中肝癌肝移植18例，肝炎后肝硬化19例，自身免疫性肝病1例，并发肝移植术后肾功能障碍患者5例，肝移植术后合并感染3例，出现急性排斥反应4例。
肝肾联合移植术后免疫抑制药物使用经验——附1例肝肾联合移植并脾切除术长期生存报告
２ １ 术后患者一般 状况 ．
受 体 术 后移 植 肝 即有 功 能 ， 汁量 胆
平均每天 ２０ ０ｍＬ， 量 平 均 每 天 ２ ０ｍＬ。术后 １ 月 血 常 规 尿 ，０ ５ 个
恢 复 正 常 ， 后 ２个 月 除 Ｈ＆． 转 为 阳 性 外 ， ｓ ， 术 Ａｈ ＨＢ Ａｇ ｔＢ Ａ ， ｅ ， ｅ ｇ ｔ Ｖ—Ｄ ｔ ｈ ＨＢ Ａｈ ＨＢ —ＩＧ， Ｂ ｅ ｔ ＮＡ 至 今 均 为 阴性 。
移植 并脾 切除术 ， 术 过程顺 利 ， 后 移植 肝 肾功能恢 复 良 手 术
骁悉 （ Ｆ 和激 素三联用药 ， 中 Ｃ Ａ经微注泵 静脉 给药 ， ＭＭ ） 其 ｓ 剂 量 为 ２ ｇ （ｇ・ ）根 据 Ｃ Ａ 血 药 浓 度 调 整 输 注 速 度 。 ａ ｒ ／ｋ ｄ ， ｓ
２ 结 果
级 ， 脏 功 能 亢 进 ， 功 能 不 全 尿 毒症 早 期 。人 院后 患 者 每 ３ 脾 肾
～
性 ， 毛 细 胆 栓 形 成 ， 个 小 胆 管 间 质 见 极 少 数 淋 巴细 胞 浸 见 一 润， 予静 脉 注 射 甲基 强 的 松 龙 冲 击 治 疗 ｌ 后 好 转 。 周 甲基 强 的 松 龙 冲击 方 案 如 下 ： 七 ～ 三 天 甲 基 强 的松 龙 ５ ０ ｇ 第 四 天 第 ： ０ｒ ； ａ ４ ｍｇ ６ 第 五 天 ３ ｍｇ ６ ； 六 天 ２ｍｇ ６ ； 七 天 ～ 第 八 ０ ／ｈ； ０ ／ｈ 第 ０ ／ｈ 第 天 ２ｍｇ ｌｈ； 九 天 停 用 甲 基 强 的 松 龙 ， 用 强 的 松 口 服 ０ ／２ 第 改 １ ｍｇ １ｈ至 术 后 第 四 十 八 天 ， 于 血 Ｆ ０ ０ ／２ 由 Ｋ５ ６浓 度 始 终 未 达
（ｓ 、 Ｃ Ａ） 晓悉（ ＭＭＦ 和激 素三联用 药， ） 其间 曾应用普 乐可复（ Ｋ５ ６ 替代 Ｃ Ａ程顺利 ， 术后未 出现严 重排异反应 ， 移植肝和移
肝移植术后免疫抑制剂的应用
肝移植术后免疫抑制剂的应用肝移植术是一种非常复杂的手术，用于治疗慢性肝病或肝功能衰竭等严重疾病。
由于患者接受肝移植后，身体会对新肝脏进行排斥反应，因此需要使用免疫抑制剂来减弱或抑制这种排斥反应。
本文将详细讨论肝移植术后免疫抑制剂的应用。
肝移植术后免疫抑制剂主要有两个目标：第一是降低免疫系统的活性，抑制免疫应答；第二是维持移植肝脏和宿主之间的免疫平衡。
为了达到这些目标，常用的免疫抑制剂主要有以下几种：环孢素、他克莫司、罗非昔布、硫唑嘌呤和龙胆紫。
环孢素是一种广泛应用于移植术后的免疫抑制剂。
它属于一种叫做丝裂霉素类的免疫抑制剂，通过抑制T细胞的活性来起到免疫抑制的作用。
环孢素可用于预防和治疗肝移植术后的排斥反应，但由于副作用较多，如肾功能损害和高血压等，因此应根据患者情况进行剂量调整。
他克莫司是另一种常用的免疫抑制剂，属于一种叫做降钙素调节剂的药物。
他克莫司通过抑制T细胞的活性来达到免疫抑制的目的。
与环孢素相比，他克莫司的副作用较少，如肾功能损害和高血压的风险较低。
因此，在个别患者中，他克莫司被认为是更好的选择。
罗非昔布是一种新型的免疫抑制剂，它能够特异性地抑制T细胞激活，并且对B细胞、抗体产生和去髓鞘细胞等免疫细胞无影响。
罗非昔布被广泛应用于器官移植术后的免疫抑制治疗，包括肝移植。
与传统的免疫抑制剂相比，罗非昔布的副作用相对较少。
硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，通过抑制DNA和RNA的合成来抑制T和B细胞的活性。
硫唑嘌呤在实际应用中很少单独使用，通常与其他免疫抑制剂一起使用。
它被广泛用于肝移植术后的免疫抑制治疗，特别适用于有严重肾功能损害的患者。
龙胆紫是一种中草药制剂，被广泛应用于肝移植术后的免疫抑制治疗。
龙胆紫具有免疫调节和抗氧化作用，可以减轻移植后的排斥反应和保护移植肝脏的功能。
此外，龙胆紫还具有减轻免疫抑制剂的副作用、增强患者免疫功能等作用。
总之，肝移植术后的免疫抑制剂是非常重要的，它可以帮助患者减少排斥反应，促进移植肝脏成功。
肝移植术后免疫抑制剂撤退的研究进展
第 ６期
杨扬等 ．肝移植术后免疫抑制 剂撤退 的研究 进展
第 ４卷
第 ６期
器 官 移植
Ｏｒ ｇ ａ ｎ Ｔｒ ａ ｎｓ ｐ ｌ ａ ｎｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
２ ０ １ ３年 １ １ 月
Ｖｏ １ ． ４ Ｎｏ ． ６ ＮＯ Ｖ ． ２ ０１ ３
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专家论坛 ・
肝 移植 术后 免 疫 抑制 剂撤 退 的研 究 进 展
杨扬 张 英 才
【 关键 】 肝移植 ；免疫抑 制剂 ；免疫耐 受
【 中图分类号 】Ｒ ６ １ ７ 【 文献标志码】Ａ 【 文章编号 】
作者简介 ：杨扬 ，教授 、主任医师、博士研 究生导师。现任 中山大学附属第三 医院党 委书记 、副院长 ，中山大学岭 南医院执行院长，肝脏外科 （ 器官移植 ）主任。兼任 中华 医学会 器官移植学分会青年委 员会副主任委 员，中华 医学会外科 学分会 青年委 员会 副主 任委员，中华医学会外科 学分会外科手术学组委 员、秘 书，广 东省 医学会 医事 法学分会
医 学院移 植 中心 进修 。擅 长肝 脏 、胆 道 、 门静 脉 高 压 与 胰 腺 外 科 疾 病 的 诊 断 与 处 理 ，主
持或参与 １ ０ ０ ０余例 临床肝移植。对肝脏外科 、肝移植 、移植免疫、干细胞在肝脏疾病的 应 用等方面有深入的研究 ，在肝移植术后并发症 的预防和治疗方面有较为丰富的经验。
脑 血管 疾病 、机会 性感 染和 移植术 后淋 巴组织 增 生 性疹 疖 （ ｐ ｏ ｓ ｔ — ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ｌ ｙ ｍｐ ｈ ０ ｐ ｒ ｏ １ ｉ ｆ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｄ ｉ ｓ ｏ ｒ ｄ ｅ ｒ ，
Ｐ Ｔ Ｌ Ｄ ） ，严 重影 响患者 的生 活质量 和 长期 存 活 。因
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肝移植移植后免疫抑制策略的研究
肝移植是治疗肝病严重病变的有效方法，然而，肝移植后，免疫排斥反应仍然是一个严重的问题。
为了减少免疫排斥反应并提高移植后的生存率，许多研究人员一直在努力探索更有效的免疫抑制策略。
一、传统免疫抑制策略
传统的免疫抑制策略主要使用依托压力、环孢素、他克莫司等骨髓抑制剂，这些药物可以抑制淋巴细胞活性，从而减轻移植排斥反应。
然而，这些药物不仅对淋巴细胞有影响，还对其他细胞有影响，如造血干细胞、B细胞和巨噬细胞等。
这些副作用可能导致感染和恶性肿瘤等严重问题。
二、个体化免疫抑制策略
对于传统的免疫抑制策略的缺陷，研究人员开始倾向于个体化免疫抑制策略。
通过对患者的基因、免疫功能等进行分析，制定出更适合个体的免疫抑制方案，最大限度地保留移植后的免疫系统功能并降低免疫排斥反应的风险。
目前，已经有一些研究在个体化免疫抑制方案上取得了积极的成果。
1. 基因芯片技术
基因芯片技术可以同时检测大量基因表达水平，这种技术已经应用于变异区分和免疫反应的基因识别。
一些研究表明，个体化的免疫抑制方案可以通过对患者基因芯片分析来实现。
例如，一项针对肝移植的研究发现，在移植后，术前血浆中存在两种观察到的微生物区别：一种与术后肝脏活力回归相关，另一种与长度大于4周的免疫抑制需求相关。
2. 采用Tacrolimus
Tacrolimus是一种骨髓抑制剂，用于预防免疫排斥反应。
Tacrolimus的主要成分是FK506，这种成分可以生成一种琥珀酰载体，它可以调节传输蛋白的作用和
下调T细胞活性，并有效地抑制淋巴细胞活性。
Tacrolimus这种针对性较强的特性，使得它在个体化免疫抑制方案中广泛应用于肝移植等领域。
三、多重免疫抑制疗法
多重免疫抑制疗法是一种使用多种不同免疫抑制药物的技术，以缓解患者的免
疫排斥反应。
这种方法可以减轻单一药物排斥反应风险的问题，并大大提高移植后的生存率。
近年来，许多研究表明，多重免疫抑制疗法已成为临床肝移植后的主流治疗方案之一。
在一些肝移植中，使用多重免疫抑制疗法已成为实现移植成功的最有效方法之一。
四、其他策略
1. 使用广谱抗生素和抗真菌药物
在肝移植手术中，感染是一个常见的问题，以沙门氏菌和作为主要病原体。
即
便如此，在某些情况下，感染未明显，但是合理的使用广谱抗生素和抗真菌药物不仅可以防治感染，还可以预防移植后的反应。
2. 给药剂量和使用时间的优化
对给药剂量和使用时间进行适当的优化也是一项非常重要的个体化免疫抑制策略。
在制定免疫抑制方案时，需要根据患者的病情、生理参数和预测免疫反应确定最佳给药剂量和使用时间，以实现最佳的抑制免疫反应和促进移植物的长期存活。
总之，肝移植术后免疫抑制策略已成为临床研究的一个热点，对于个体化的策
略目前也有着充分的探讨和研究。
通过基因芯片、Tacrolimus、多重免疫抑制疗法
等方法的应用，个体化的免疫抑制方案已经成为减轻肝移植排斥反应风险的有效方法。
针对药物使用剂量和时间的优化也是非常重要的。
虽然仍有许多问题需要进一步探讨并解决，但是在整体上，针对个体化特点的免疫抑制策略已成为当前肝移植免疫抑制疗法的发展趋势之一。