189上市前药物临床安全性评价与风险评估(三)--建立上市前安全性数据库的考虑因素
上市前药物临床安全性评价与风险评估--临床试验安全性数据的总结与评价
发布日期20071130栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评标题价作者焕部门正文容审评五部焕摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命期。
任一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。
本系列文章从技术评价角度，在分析了解国外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如保证安全性数据库的质量面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。
关于临床试验中的安全性数据如进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的容；国SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关容。
一、安全性数据的总结和分析一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。
对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。
首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的法进行分类，以合适的统计法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。
市前药物临床安全性评价与风险评估
市前药物临床安全性评价与风险评估药物临床安全性评价与风险评估是一项重要的任务，它可以帮助研究人员和监管机构了解药物的安全性和潜在风险，以保护患者的健康和安全。
本文将介绍药物临床安全性评价与风险评估的过程和方法。
药物临床安全性评价是指通过对患者接受药物治疗过程中的安全性问题进行分析和评估，确定药物在临床使用中的安全性。
评价的重点在于研究药物的不良反应、相互作用以及适应症扩展等方面，以了解药物对患者的安全性和有害事件的发生率。
药物临床安全性评价的过程通常包括以下几个步骤：1.了解药物的化学特性和药理学性质：通过对药物的化学结构和作用机制的研究，了解药物可能对患者产生的不良反应和风险因素。
2.动物实验：在动物模型中进行药物临床安全性评价的前期研究，以预测药物在人体中的安全性和潜在毒性。
3.临床试验：通过对大规模人群进行临床试验，研究药物的安全性和效果。
在试验过程中，记录患者的不良反应和意外事件，并与治疗组进行对比分析，以评价药物的安全性。
4.长期监测和后续研究：在药物上市后，继续对患者进行长期监测，并进行后续研究，以了解药物使用过程中的安全性和潜在风险。
药物临床安全性评价的方法主要包括以下几种：1.不良事件报告系统：医院、药店和监管机构设置不良事件报告系统，医生和患者可以通过这个系统报告药物使用过程中的不良反应和亚标等情况，并对其进行分析和评估。
2.药物相互作用：通过研究药物相互作用的性质和机制，了解药物在联合使用时可能产生的安全性问题和风险。
3.统计学方法：通过对临床试验数据进行统计学分析，了解药物在特定人群中的不良反应发生率和起始时间，以评估药物的安全性。
药物风险评估是指通过对不良反应和意外事件的概率和严重性进行分析和评估，确定药物使用中的风险。
评估的目的在于确定潜在风险，并采取相应措施以降低风险。
药物风险评估的过程通常包括以下几个步骤：1.风险因素分析：通过对药物的化学特性、作用机制和已知的不良反应进行分析，识别可能对患者产生风险的因素。
长期治疗用药物在上市前的临床安全性评价
◇专论◇中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办C N 3421206ΠR ,ISS N 100922501E 2mail :ccpt96@ 2008Dec ;13(12):1321-13242008212201收稿 2008212215修回T el :0102685855662538 E 2mail :yangh @长期治疗用药物在上市前的临床安全性评价杨焕国家食品药品监督管理局药品审评中心审评五部,北京100038摘要 随着在非生命威胁疾病的治疗领域中广泛、长期使用治疗用药物的需求增多,在研发这些方面的新药时,其安全性更是需要特别关注的问题。
本文参考ICH 相关指导原则和FDA 的上市前风险评估指南,在此提出临床安全性评价的考虑要点。
关键词 评价;上市前;临床安全性;长期治疗用药物中图分类号:R969文献标识码:A文章编号:100922501(2008)1221321204在目前的临床实践中,许多非生命威胁疾病的治疗领域需要长期使用治疗用药物,例如在消化系统中肝病(病毒性肝炎、脂肪肝、肝纤维化等)和某些胃肠道疾病(如溃疡性结肠炎)的治疗;内分泌系统中的糖尿病、类风湿性疾病、老年妇女的骨质疏松症等治疗;心血管系统的降压、降脂、抗凝治疗;呼吸系统某些慢性肺病[如慢性阻塞性肺疾病(C OPD )]和病毒感染性疾病(如艾滋病)的治疗、代谢疾病(如控制体重)的治疗、某些精神神经系统疾病的治疗等。
这些需要长期使用治疗用药物人群的特点是,涉及广泛的非生命威胁疾病的治疗领域、人群数量日益增多,并且有些疾病主要以中、老年人为主。
在开发这些治疗领域的新药时,上市注册前的临床试验除确证新药的有效性外,其安全性更是需要特别的关注。
另外,社会各方面也都希望所有的药品在注册前的研究中尽可能地暴露出药物特有的安全性问题。
但是,对于某些在研的新药,即使在上市前设计和完成了大规模的临床开发计划,也不能期望能够发现和确定新药相关的所有风险。
新药研发中的临床试验与安全性评估
新药研发中的临床试验与安全性评估随着科学技术的不断进步，新药研发在医药领域变得越来越重要。
在将新药投入市场之前，临床试验和安全性评估是必不可少的环节。
这些步骤的目的是确保新药的安全性和有效性，以保护患者的健康和安全。
临床试验是新药研发过程中的重要一环。
它是一种系统性的研究方法，用于评估新药的疗效和安全性。
临床试验主要分为四个阶段：I期、II期、III期和IV期。
I期试验是针对健康志愿者进行的，旨在评估新药的安全性和耐受性。
这个阶段的试验样本较小，一般在20-100人左右。
研究人员会逐步增加药物剂量，观察其对人体的反应，并记录任何不良反应和副作用。
一旦通过了I期试验，新药将进入II期试验。
这个阶段的试验对象是患有特定疾病的患者。
研究人员将进一步评估药物的疗效和剂量。
通常情况下，II期试验的样本量会比I期试验大一些，以获得更准确的结果。
III期试验是新药研发过程中最关键的阶段之一。
这个阶段的试验样本量通常较大，可能有数千名患者参与。
III期试验的目标是更全面地评估新药的疗效和安全性，并与已有的治疗方法进行比较。
这些试验通常是随机对照试验，可以提供更可靠的科学数据来支持新药的推广。
最后一个阶段是IV期试验，也被称为后市场监测。
一旦新药获得上市许可，研究人员将持续进行监测，以评估其在大规模实际应用中的疗效和安全性。
这个阶段的试验通常可以揭示一些在前三个阶段可能未能发现的副作用。
除了临床试验外，安全性评估也是新药研发过程中不可或缺的一部分。
安全性评估的目标是评估新药与人体的相互作用，以确定其潜在的风险和不良反应。
这些评估通常包括实验室测试、动物试验和临床数据的分析。
实验室测试通常包括对药物的物化性质、化学结构和药效学的评估。
这些测试可以帮助研究人员预测药物在人体内的代谢途径和排泄途径，以及其对各种器官和系统的影响。
动物试验是评估新药安全性的重要方法之一。
通过在动物模型上进行试验，研究人员可以获得关于药物的毒性和不良反应的初步信息。
新型药物的临床试验及安全性评估
新型药物的临床试验及安全性评估临床试验是新型药物研发过程中的重要一环，对于药物的临床应用的安全性和有效性进行评估具有至关重要的意义。
本文将从新型药物临床试验的概述、临床试验的设计与实施、以及药物的安全性评估等方面进行介绍。
一、新型药物临床试验的概述新型药物的临床试验是指在动物实验和体外实验阶段获得一定的预期结果后，将药物应用于人体进行试验。
其目的是评估新型药物的安全性、疗效等指标，并为药物获得批准上市提供依据。
新型药物临床试验通常分为三个阶段进行。
第一阶段是早期实验，主要关注药物的耐受性和药代动力学（包括吸收、分布、代谢、排泄等）。
第二阶段是中期实验，主要关注药物的疗效和剂量反应关系的确定。
第三阶段是后期实验，主要以药物与其他治疗方法的比较试验为主，评估药物的长期疗效和安全性。
二、临床试验的设计与实施临床试验的设计是保证试验结果的可信性和科学性的关键。
设计严谨的临床试验常采用随机对照双盲方法，通过随机分组和双盲操作来消除主观因素的影响，保证实验的客观性。
在试验过程中，临床试验必须遵守伦理原则和当地法律法规的要求，保护试验对象的权益和安全。
试验对象需经过知情同意，可以自愿选择参与，其个人信息需要得到保护。
试验过程中需要严格监测试验对象的安全情况，并及时采取措施处理不良反应。
三、药物的安全性评估药物的安全性评估是临床试验的重要内容。
药物在试验过程中可能会引发各种不良反应，如药物副作用、过敏反应等。
这些不良反应的发生频率、严重程度以及与药物的关联性需进行全面的评估。
安全性评估主要包括不良反应的报告和分析、剂量依赖关系的评估、长期用药的安全性评估等。
在安全性评估中，需要进行统计分析，确定药物的不良反应风险，并根据评估结果制定相应的使用指南和预防措施。
对于药物的安全性评估，还需要综合考虑药物的疗效与安全性之间的平衡。
临床试验结果显示，药物的疗效可能伴随着不良反应的发生，因此需要在评估过程中进行权衡，并选择适当的用药策略。
药品安全性评估步骤
药品安全性评估步骤
药品安全性评估是一项重要的过程，旨在确保药品在上市后能够安全有效地使用。
下面是药品安全性评估的主要步骤：
1. 预临床实验：在药物进行人体实验之前，需要进行一系列预实验，包括体外试验和动物实验。
这些实验旨在评估药物的基本毒性、药代动力学和安全剂量范围。
2. 临床试验：临床试验是评估药物安全性和疗效的关键步骤。
分为不同的阶段，包括I、II、III和IV期试验。
这些试验需要招募志愿者，对药物的安全性进行评估，并收集药物的疗效和副作用数据。
3. 安全性评估：在临床试验期间，监管部门和研究人员会密切关注药物的安全性。
包括对患者的严密监测、不良事件的记录和报告，以及对药物安全性的定期评估。
4. 不良反应报告和管理：一旦药物上市后，医生和患者可能会报告药物的不良反应。
监管部门会收集和分析这些报告，以评估药物的安全性，并采取相应的管理措施，如调整使用建议、发出警告和撤回许可证等。
5. 药物监测和追踪：药物上市后，监管部门会持续对药物进行监测和追踪，以确保药物的安全和有效性。
这包括定期监测药物的不良事件和效果，进行后续研究和评估，并及时采取必要的管理措施。
6. 风险评估和管理：药物安全性评估还需要进行风险评估和管理。
这包括确定药物的潜在风险，并设计相应的风险管理计划。
监管部门需要与制药公司和医疗专业人员紧密合作，以便及时管理和减少潜在风险。
总之，药品安全性评估是一个复杂而系统的过程，需要从药物的设计阶段开始，并延伸到药物上市后的监测和管理。
这个过程需要多方合作，包括制药公司、监管部门、医疗专业人员和患者，以确保药物能够安全有效地使用。
189上市前药物临床安全性评价与风险评估(三)--建立上市前安全性数据库的考虑因素
发布日期20071129栏目化药药物评价>>化药质量控制标题上市前药物临床安全性评价与风险评估（三）--建立上市前安全性数据库的考虑因素作者杨焕部门正文内容审评五部杨焕摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。
任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。
本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。
虽然合理的安全性数据库的特征是针对每个新药特有的，但也有一些通用的原则。
一般情况下，保证安全性数据库的质量和完整性的工作应当与支持有效性同样的重要。
因为对安全性进行评价时，往往要考查来自多个试验中的数据，所以特别要注意检查所用的不良反应相关的术语、评价方法以及标准术语的使用（建议使用医学用语词典-药物管理事务词典MedDRA），以确保安全性信息清晰，准确。
对研究期间停用所指定治疗的原因（如任何原因的死亡或脱落）进行确认和分析对于全面了解一个新药的安全性特性非常重要。
申请人和研究者在为新药的临床计划提出具体的临床试验方案时应当考虑下列要素，以利于对临床计划进行充分的风险评估。
(一) 长期对照的安全性研究在许多新药开发的整体临床计划中，常见多数受试者暴露的临床数据和几乎所有的长期暴露数据都是来自单组（single-arm study）或非对照的研究。
虽然这些数据有参考价值，但有些情况下最好是获得有对照的长期安全性数据。
这样的数据可以对不良事件/不良反应的发生率进行比较，利于准确判断不良事件/不良反应的发生原因。
药物开发中的临床试验与安全性评价
药物开发中的临床试验与安全性评价随着科学技术的不断发展，药物的开发已经成为一项十分精密和复杂的过程。
而药物的临床试验和安全性评价则是药物开发过程中至关重要的一环。
本文将重点讨论药物开发中的临床试验和安全性评价两个方面，以及其对药物研发的作用和重要性。
一、临床试验临床试验是药物开发过程中的一项关键环节，旨在通过对人体进行系统观察和评估，验证药物的疗效和安全性。
它通常分为三个阶段进行。
第一阶段是药物的安全性评价阶段。
在这个阶段，药物会在健康志愿者身上进行测试，以评估药物的安全性和耐受性。
这个阶段的主要目的是确保药物在人体中的代谢和排泄方式，以及相应的剂量范围。
第二阶段是药物的疗效评价阶段。
在这个阶段，药物会在患者身上进行测试，以验证药物的疗效和临床疗效。
这个阶段的主要目的是确定药物对特定疾病的疗效和适应症范围。
第三阶段是药物的安全性和疗效评估阶段。
在这个阶段，大规模的多中心临床试验将会进行，以更全面地评估药物的安全性和疗效。
这个阶段的主要目的是收集更多的数据，证明药物在不同患者群体中的安全性和疗效，同时比较药物与现有治疗方法的优劣。
临床试验不仅要遵守伦理和法律法规的要求，还需要进行严格的试验设计和数据分析，以确保试验结果的准确性和可靠性。
同时，临床试验也需要充分尊重受试者的知情同意权和自主选择权，保护受试者的权益和安全。
二、安全性评价安全性评价是药物开发过程中另一个不可或缺的环节。
它旨在评估药物在使用过程中可能产生的不良反应和风险，以确保患者在使用药物时的安全性和合理性。
安全性评价主要包括以下几个方面。
首先是药物的毒理学评价。
药物的毒理学评价主要通过动物实验来进行，评估药物在动物体内的毒性和安全性。
这个评价过程需要综合考虑药物的剂量效应关系、毒理学特性和临床可接受范围。
其次是药物的临床安全性评价。
这一评价主要通过临床试验中对患者身体状况、实验室检查结果和不良事件的监测，评估药物在临床应用中的安全性和耐受性。
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发布日期 20071129
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标题上市前药物临床安全性评价与风险评估（三）--建立上市前安全性数据库的考虑因素
作者杨焕
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审评五部杨焕
摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。
任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。
本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。
虽然合理的安全性数据库的特征是针对每个新药特有的，但也有一些通用的原则。
一般情况下，保证安全性数据库的质量和完整性的工作应当与支持有效性同样的重要。
因为对安全性进行评价时，往往要考查来自多个试验中的数据，所以特别要注意检查所用的不良反应相关的术语、评价方法以及标准术语的使用（建议使用医学用语词典-药物管理事务词典MedDRA），以确保安全性信息清晰，准确。
对研究期间停用所指定治疗的原因（如任何原因的死亡或脱落）进行确认和分析对于全面了解一个新药的安全性特性非常重要。
申请人和研究者在为新药的临床计划提出具体的临床试验方案时应当考虑下列要素，以利于对临床计划进行充分的风险评估。
(一) 长期对照的安全性研究
在许多新药开发的整体临床计划中，常见多数受试者暴露的临床数据和几乎所有的长期暴露数据都是来自单组（single-arm study）或非对照的研究。
虽然这些数据有参考价值，但有些情况下最好是获得有对照的长期安全性数据。
这样的数据可以对不良事件/不良反应的发生率进行比较，利于准确判断不良事件/不良反应的发生原因。
对照组具体使用阳性/活性对照药或者用安慰剂取决于所治疗的疾病，即对照药选择安慰剂还是阳性对照药，取决于所治疗的疾病在伦理学和医学上的可行性。
1. 阳性对照药的价值取决于所关注的不良事件/不良反应
一般情况下，发生罕见的严重不良事件/不良反应（如重度肝损伤或再生障碍性贫血等）一旦这些事件1)有明确记录，并且2)没有其他原因可以解释，都被认为是重要和有临床意义的，因为这些罕见的严重不良事件/不良反应在任何规模的人群中预期发生率基本都为零，因此，一般这种严重不良事件都能得到合理的解释，无论是否有对照组，都应被看作是值得关注的风险信号。
新药临床试验中,只要发现出现1例某种严重的ADR ,都应在后期陆续的临床研究中对此类ADR加以关注。
甚至会反映在将来的药物使用说明书中,期望引起警惕。
因此,ADR 的发现率（概率）尤为重要,特别是对于早期研究的Ⅱ期临床试验。
另一方面，在治疗的人群中要检出较常见的不良事件/不良反应发生率的升高情况，就需要设对照组（如缺血性心脏病患者中的猝死）。
如果不良事件/不良反应被认为是所治疗的疾病的表现或症状（如哮喘吸入治疗中发生的哮喘急性加重）时，设置对照组就显得特别重要。
因此，对于决定一个新药何时应当进行长期对比性安全性研究，应当根据该产品将来的适应症，即说明书中所治疗的目标患者人群（如果严重不良事件的发生率比较高，就更为有用），以及早期所进行的临床和临床前安全性评价。
尽管不会经常进行长期有对照的临床安全性研究，但如果早期开发中发现了药物的安全性问题，则此类研究就会特别有用。
这些情况下，可能比较适于采用为检验特定风险问题的假设而设计的安全性研究，随着累积暴露量的增加，就会有更多机会发现和检出所关注的安全性问题。
2. 建立对比性的安全性数据
在下列情况下，最好提供所研究的药物与阳性对照药物进行比较的有对照试验（包括安慰剂组）中得到的对比性安全性数据。
（1）不良事件的背景发生率比较高。
在单组研究中，新药的不良事件/不良反应发生率比较高，事实上，其他药物的发生率也是一样。
使用安慰剂有助于了解和阐明实际是哪种药物引起的不良事件。
（2）已有可靠的治疗对生存率或发病率（不可逆）有效。
在这种情况下，对比性数据不仅是在科学上有重要意义，而且在伦理学上也需要使用对照药，因为此时不能使用安慰剂对照，并且单组试验也帮助不大。
（3）申请人希望安全性或有效性方面具有优势。
如果希望得到对比性的有效性结果，那么研究也要解决安全性的对比问题，因为有效性方面获益有可能被伴随的安全性劣势所抵消或否决。
在已经有公认的相关治疗的情况下，最好是将新药与那种公认的治疗进行对比研究例如，一种新的非甾体抗炎药（NSAID）类药物可以与一种市场上主导的NSAID进行比较。
此类研究可以表明那种公认治疗的安全性特征大体上是否与新疗法相似，或者明确两者是否存在显著性的差异。
（二）建立多样化安全性数据库
上市前安全性数据库应当尽量包括多样化的各种人群，特别是在III 期临床研究中要纳入能充分代表药物治疗（适应症）所对应的目标人群。
在可行的情况下，只有具备明显禁忌症的患者，或者有其他临床考虑要明确排除的患者，才能从研究中排除。
入选多样化的人群可以建立起具有广泛人群代表性的安全性数据库，有时候也包括临床试验中经常排除的患者，如老年人（特别是高龄老人）、有合并症的患者、以及合并用药的患者。
III期临床试验中放宽入选标准可以增强安全性（和疗效）发现的普遍性。
虽然有些III期有效性研究可能针对的是某些人口统计学特征或疾病特征（比较窄的入选和排除标准）人群，但总体上III期
研究应当包括大量来自限制条件不多的人群数据。
（三）贯穿整体临床计划的量效关系探索
目前，新药II期临床研究之后的研发过程中，普遍见到的是只针对1个剂量，也许是针对少数几个剂量进行研究。
然而，许多II期临床试验共同的一些特征限制了提供关于暴露-效应关系方面确凿数据的能力，或不能为确定III期临床研究选择的剂量提供充分的支持。
与III期临床研究相比，II期临床试验的这些特征包括：
1．暴露持续时间比较短；
2．普遍采用药效学(PD)终点，而不是临床终点；
3．暴露的病例数比较少；
4．入选标准的限制比较严格。
虽然III期临床试验不一定需要考察剂量范围，但最好能对剂量进行探讨，特别是一般认为II期临床研究不能明确单一最恰当剂量的时候。
当在II期临床中未能确定1个剂量时，在对固定剂量的新药进行III期临床试验时应当对1个以上的剂量进行考察，以便更好地确定产品暴露与对应的临床获益/风险之间的关系。
在多剂量的III期临床试验中得到的量效关系数据将有助于更好地确定在安全性和有效性两个方面的临床反应与剂量的关系。
并且，临床试验中如果对新药的量效关系没有进行充分的探索，可能会增加安全性问题，因为说明书中推荐用剂量超过产品有效性所需要的量，可能通过剂量相关毒性增加对患者的风险，而不会获益。
III期临床试验中得到的暴露-效应数据也可以在是否需要对特殊人群进行剂量调整的问题上提供至关重要的信息。
最后，在有临床意义终点的后期临床试验中证明量效关系有助于对疗效的评价，因为针对疗效的剂量排序是很有说服力的证明有效性的证据。
III期临床试验中考察多个剂量的时候，选择合理的剂量要依据以前的疗效和安全性信息，包括早期的剂量范围探索性研究。
此种情形下，FDA建议申请人与相应的评审部门举行临床II期末的会议可能非常有益。
备注。