紫杉醇不良反应及在临床应用中的注意事项

ｌ不良反应
１０９／Ｌ）发生于６．７％或７．８％的患者。③贫血（＜１１０ ｇ／Ｌ） 发生于８６．７％和８９％的患者，此■良反应（没有使用Ｇ ＣＳＦ的患者）是可逆和非累积ｋ的。 １．２．２神经毒性：是临床使用紫杉醇的另一个常见毒性反 应。Ｎａｂｈｏｌｔｚ等［４１报道，紫杉醇剂量为１３５～１７５ ｍｇ／ｍ２时． 感觉神经毒性发生率为４６％～７０％，而３度或４度感觉神 经毒性发生率为３％～７％；剂量为２００～２５０ ｒａｇ／ｍ２时，４度
感觉神经毒性发生率为９％～１２％。有研究认为在有Ｇ
ＣＳＦ支持下，外周神经毒性会成为紫杉醇治疗时的剂量限 制毒性【５］。使用剂量为７５ ｍｇ／ｍ２和１００ ｍｇ／ｍ２时，分别 有３７％和４８％的患者发生感觉神经方面的症状，如感觉异 常、感觉迟钝或包括烧灼感在内的疼痛等症状。但严重的反 应仅为１．３％和３．６％，约有４％～１４％的患者有运动神经 异常反应。 １．２．３心脏毒性：紫杉醇可以引起心律失常，主要表现为 无症状性心动过缓，多数发生于药物滴注期间。可能与紫 杉醇影响心脏的自主节律与心脏传导有关。 １．２．４关节、肌肉痛：紫杉醇化疗后肌痛、关节痛较明显， 发生率为６１．３％，且有１０％的为重度疼痛。主要累及手 臂和下肢关节，常出现于用药后２～３ ｄ内，几天后即可恢 复。关节痛、肌肉痛的发生率和严重程度表现为剂量依赖。 另外，其他不良反应还有注射部位反应、肝功能异常、 脱发、毛囊炎、静脉炎、口腔溃疡、乏力、黏膜炎、严重的头皮 药物性皮炎、球结膜炎等。 ２临床应用的注意事项 ２．１用药前的预处理 ２．１．１详细询问过敏史，确认是否为过敏体质：紫杉醇易 溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇的混合溶媒中。聚氧乙烯 蓖麻油在体内降解时能释放组胺，导致严重的过敏反应。 故临床用药前须详细询问过敏史，确认是否为过敏体质，如 为过敏体质，首先要进行心理疏导，缓解紧张情绪，并要适 当加大抗过敏药的用量。有研究发现，聚氧乙烯蓖麻油可 溶解ＰＶＣ输液器中的二乙烯己基邻苯一甲酸盐，引起严重 的毒性反应瞳］，故静脉滴注紫杉醇时应选用非聚氯乙烯材 料的输液瓶和输液管，并通过所连接的过滤器将药物过滤 后再静脉滴注［６１。有文献报道，预先服用地塞米松和Ｈｚ 受体阻滞剂后，仍有一部分患者发生程度不等的过敏反应， 更有甚者发生过敏性休克及严重喉瘴挛的病例，从而影响 了紫杉类药物的ｌＩ缶床安全用药。 ２．１．２化疗前用药及治疗：提前使用抗组胺药物和激素以 及延长注射射时间可使过敏反应降至最低程度，但并不能 完全预防。①使用紫杉醇前预先用抗组胺药物苯海拉明及
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１１ Ｂｅｒｒｙ
Ｗ，Ｄａｋｈｉｌ Ｓ，Ｇｒｅｇｕｒｉｃｈ ＭＡ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ
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４
Ｎａｂｈｏｈａ ＪＭ，Ｇｅｌｍｏｎ Ｋ，Ｂｏｎｔｅｎｂａｌ ｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ
顺铂会加重紫杉醇的主要毒性；而与阿霉素或环磷酰胺联 合用药，先用阿霉素或环磷酰胺会增加紫杉醇的耐受 性口“，故临床联合用药时一定要注意用药的先后顺序。 综上所述．传统的紫杉醇制剂由于自身和溶剂的特点 可引起严重过敏反应及神经毒性等不良反应，限制了其临 床应用的安全性和有效性。目前，一些新的紫杉醇制剂，如 紫杉醇前体药物（ＤＨＡ＿紫杉醇）、生物降解聚胶粒（ｍｉｅｃｌｌｃ ｐｏｌｙ－ｍｃｒ）新技术研制的ｇｃｎｃｘｏｌ—ＰＭ和多聚谷氨酸盐紫杉 醇（ｘｙｏｔａｘ）等正在进行临床前或ｌ临床Ｉ～Ⅲ期研究，初步 结果显示，这些新剂型均不用抗过敏预处理，其在药代动力 学、药物疗效及毒性反应方面均显示了不同的优势，具有良 好的临床应用前景。相信，随着更多新的紫杉醇剂型的研 制开发及临床应用，能够进一步提高紫杉醇的疗效，降低毒 性反应，从而使其临床应用更广泛。 参考文献
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山西医药杂志２００９年７月第３８卷第７期上半月
Ｓｈａｎ】【ｉ Ｍｅｄ Ｊ．Ｊｕｌｙ ２００９，Ｖ０１．３８，Ｎｏ．７ ｔｈｅ
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紫杉醇的不良反应及在临床应用中的注意事项
中国人民解放军白求恩国际和平医院（０５００８２）
石 家 庄 市 中 医 院 刘 列 洁
悦
紫杉醇（ｔａｘ０１）是以红豆杉属植物为主要原料提取的 一种二帖类化合物，自美国化学家Ｗａｌｌ和Ｗａｎｉ首先从太 平洋短叶红豆杉中分离出紫杉醇并于１９７１年发表其化学 结构以来，美国和欧洲的科学家相继揭示出它的抗癌疗效， 尤其是对乳腺癌、卵巢癌、子宫癌具有特殊的疗效，特别是 ２０世纪９０年代以来，临床报告证明紫杉醇对抗药的晚期 卵巢癌、晚期乳腺癌及恶性黑色素癌等有显著的疗效。其 通过作用于微管系统，干扰细胞的有丝分裂，阻碍肿瘤细胞 的复制，起到抗肿瘤作用。随着紫杉醇及其化合物在临床 的广泛应用，不良反应的发生率明显增多。本文对其不良 反应进行综述，并简述临床应用的注意事项。
１．１过敏反应 １．１．１过敏性休克、支气管痉挛：主要表现为血压下降、胸 闷、支气管痉挛等。多发生在静脉滴注过程中的前３０ ｍｉｎ 内，以１～５ ｍｉｎ最常见，其发生率达２５％～３０％。治疗前 常规接受类固醇激素、苯海拉明和Ｈ。受体阻滞剂预治疗 的患者，严重过敏反应的发生率降为１．５％～３％［１］。 １．１．２皮肤反应；用药量为７５ ｍｇ／ｍ２和１００ ｍｇ／ｍ２时过 敏反应的发生率分别为４１．３％或３ｌ％。最常见的症状是 潮红，伴或不伴有瘙痒的皮疹、胸部紧缩感、后背疼痛、呼吸 困难和药物热或寒战…，其中皮疹特征主要是局限于手、 脚、双臂、脸部和胸部，在停药及对症治疗后，症状得到缓 解。此外，部分患者还伴有脱皮、指甲脱色等反应。 １．１．３胃肠道反应：一般为轻到中度反应，表现为恶心、呕 吐、腹泻和口腔黏膜炎。用药量为７５ ｎａｇ／ｍ２和１００ ｒａｇ／ｍ２ 的患者上述反应的发生率分别是４４％和４５％，严重反应发 生率为２．６％和＜５％［２］。 １．１．４液体潴留：用药量为７５ ｍｇ／ｍ２和１００ ｍｇ／ｍ２时液 体潴留的发生率均是６１％，其中９．３％和１３％的患者比较 严重。另有文献［２］报道，使用紫杉醇后有发生水肿以及胸 腔积液、心包积液、腹腔积液和体质量增加，但临床较少见。 １．２毒性反应
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１．２．１
血液学毒性反应：①最常见的毒性是中性粒细胞减
少症。临床研究报道，紫杉醇单药剂量为２００～２５０ ｍｇ／ｍ２ 时，４度中性粒细胞减少的发生率为１５％～５４％。需要粒细 胞集落刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）的支持【３】。据报道，在使用７５ ｒａｇ／ｍ２或１００ ｒａｇ／ｍ２剂量的患者中，严重的中性粒细胞减 少症的发生率分别为７３％、７５％，在可以评估的治疗周期 中，持续超过７ｄ的事件发生率分别为１．９％和２．８％。分 别有５％或２２％的患者（１．５％或７．３％的治疗周期）有伴 随发热性中性粒细胞减少症。②血小板减少症（＜１００×
ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｔａｘ０１）
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万方数据
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Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｊ。Ｊｕｌｙ ２００９，Ｖ０１．３８。Ｎｏ．７ ｔｈｅ
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类固醇激素可使过敏反应发生率降至５％左右。②恶心、 呕吐为最常见的胃肠道反应，主要机制是化疗药物引起肠 壁和呕吐中枢的化学受体触发区（ＣＴ２）内的嗜铬细胞的 ５一羟色胺（５一ＨＴ３）水平明显升高，经迷走神经、交感神经的 传人纤维和（或）ＣＴ２而作用于呕吐中枢，进而发生呕吐。 预先使用５一ＨＴ受体拮抗剂昂丹思琼以及甲氧氯普胺等， 或治疗前３０ ｍｉｎ肌肉注射西米替丁３００ ｍｇ或雷尼替丁５０ ｍｇ或法莫替丁２０ ｒｎｇ，作为预防治疗，可使症状减轻。③ 骨髓抑制的发生率为１００％，如在化疗前采取针对性预处 理（使用激索），如用药前１２ ｈ和６ ｈ分别口服地塞米松２０ ｍｇ，在化疗后２４～４８ ｈ使用Ｃ－ＧＳＦ以及将输液时间控制 在３ ｈ内，可降低毒性，提高患者用药的安全性及耐受性。 ④对于心脏毒性患者可予吸氧、卧床休息。⑤为预防神经 毒性，使用镇痛剂可缓解疼痛症状，使用甲钴胺注射液／维 生素Ｂ１、神经生长因子等效果更好。也有文献［７］报道，采 用针刺法对紫杉醇所致的神经毒性反应疗效明显。 ２．Ｉ．３治疗前严密观察生命体征，做好各项抢救预案：① 用药时用０．９％的氯化钠注射液或５％葡萄糖液稀释。因 紫杉醇的过敏反应几乎都发生在用药的最初１０ ｍｉｎ内，严 重反应常发生在用药后２ ｍｉｎ或３ ｍｉｎ内。故用药前１０ ｍｉｎ要有责任护士或主治医生床边监护，密切观察患者的 体温、脉搏、呼吸、血压等的变化，注意询问患者的Ｉ临床反 应【８］。②输注紫杉醇的过程中要加强巡视，一旦发现问题， 及时处理。有报道，输注紫杉醇类药物发生过敏性休克者 于用药第２天又出现皮疹及低热等过敏反应，提示临床应 延长观察期【。】。③采用缓慢静脉滴注法，开始滴注的速度 控制在１０～１５滴／ｍｉｎ，观察１５ ｍｉｎ如无反应再将滴速调 至４０～６０滴／ｍｉｎ，一次用药量滴注时间要＞３ ｈ［１“，一旦 发生过敏反应，立即停用紫杉醇并更换输液管，同时另开一 条静脉通路。④鉴于紫杉醇对心脏的毒性，对己有房室传 导障碍或心功能不全患者应用本品治疗时，须进行持续性 心电监护。 ２．２用药剂量和用药的周期问题 紫杉醇的主要毒性反应是血液毒性。文献报道多西紫 杉醇３周方案血液毒性较重，老年患者耐受性差，文献报道 有前列腺癌患者应用多西紫杉醇每周方案的ＩＩ期Ｉ临床研 究。患者接受每周】次多西紫杉醇治疗，剂量３６ ｍｓ／ｍ２， 连续６周，体息２周为１个周期。结果显示，４１％的患者血 清前列腺特异抗原（ＰＳＡ）下降５０％以上，其中４７％的患者 血清ＰＳＡ水平下降达８０％以上，中位疾病进展时间是５．１ 个月，中位生存时间是９．４个月，仅有３ ０Ａ的患者给药剂量 曾经下调，耐受性良好［１“。故临床应用紫杉醇应注意用药 的剂量和周期问题，以减少各种毒性反应的发生率。 ２．３联合用药时应注意用药顺序 研究表明，联合紫杉醇较单用紫杉醇治疗效果更好，故 临床多采用联合化疗方案。紫杉醇与顺铂联用时，若先用