苯巴比妥生产工艺技术可行性研究报告

苯巴比妥生产工艺技术可行性研究报告

一、概述

（一）产品基本性质

1.基本信息

化学名称5-乙基-5-苯基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮。

分子式：C12H12N203

结构式：

2. 理化性质

苯巴比妥为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。其饱和水溶液呈酸性反应。可溶解于乙醇或乙醚，在氯仿中微溶，在水中极微溶解，在氢氧化钠或碳酸溶液中溶解。熔点为174.5~178℃。[1]

3. 药理学性质

为长效巴比妥类，其中枢性抑制作用随剂量而异。具有镇静、催眠、抗惊厥作用。并可抗癫痫，对癫痫大发作与局限性发作及癫痫持续状态有良效；对癫痫小发作疗效差；而对精神运动性发作则往往无效，且单用本药治疗时还可能使发作加重。本品还有增强解热镇痛药之作用，并能诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶活性，促进胆红素与葡萄糖醛酸结合，降低血浆胆红素浓度，治疗新生儿髙胆红素血症(脑核性黄疸)。口服及注射其钠盐均易被吸收。可分布于各组织与体液，虽进入人脑组织慢，但脑组织内浓度最高。

4. 适应症

用于治疗:①镇静:如焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、功能性恶心、小儿幽门痉挛等症；②催眠:偶用于顽固性失眠症，但醒后往往有疲倦、嗜睡等后遗效应；③抗惊厥:常用其对抗中枢兴奋药中毒或高热、破伤风、脑炎、脑出血等病引起的惊厥；④抗癫痫:用于癫痫大发作和部分性发作的治疗，出现作用快，也可用于癫痫持续状态；⑤麻醉前给药；⑥与解热镇痛药配伍应用，以增强其作用；⑦治疗新生儿高胆红素血症。

苯巴比妥是一种镇静催眠和抗惊厥类药物；作为原料药，远销国内外，具有较好的市场前景。

（二）文献综述

癫痫是一种世界范围的常见神经系统疾病，癫痫发作使患者和家属深受痛苦 , 也加大了医疗保健的经济负担 ,已成为重要的公共卫生问题。我国曾在黑

龙江省牡丹江市东宁县和穆棱县、宁夏吴忠市利通区和青铜峡市两个县、山西晋城市泽州县、河南焦作市武陟县、江苏扬州市邗江县、上海市金山区等6省8个县开展癫痫防治研究。研究表明, 经过短期培训的乡卫生院医生可以担负起治疗管理农村地区癫痫患者的任务，证明苯巴比妥治疗惊厥型癫痫发作效果良好, 且少见严重不良反应；示范项目取得的经验适宜向我国广大农村地区和条件近似的发展中国家推广。[1]

苯巴比妥是目前临床上首选的抗惊厥药物，其主要通过降低脑代谢率，降低颅内压，减少颅内儿茶酚胺以及其他激素的释放等途径，发挥镇静、抗痉挛作用。李卫兵等人的研究[2]

发现，通过给予新生儿窒息患儿预防性应用低剂量苯巴比妥后发现，用药组患儿较对照组惊厥发生率明显降低，遗留神经缺陷和并发症明显减少。也同时指出苯巴比妥可能通过降低脑神经组织对氧的需求与摄取，减轻脑水肿、降低颅内压以及减轻脑血管性和细胞毒性水肿发生率等途径，来保护脑组织。

在对新生儿窒息治疗中的临床应用研究中，对57例新生儿窒息患者予以苯巴比妥治疗，同时对60例无用药组对比后发现，实验组继发HIE和惊厥风险明显降低，且临床症状缓解程度得到改善，从药物不良反应角度来看，通过密切关注病情的变化和及时的调整药物剂量，无严重并发症的发生。

二、合成原理

合成方法主要是以苯基乙基丙二酸酯和硫脲为原料，在乙醇钠催化剂下缩合而得。但是由于大量副产物生成,导致收率都较低,而且其工艺很难工业化生产。本文着重考察了巴比妥酸的5, 5-二取代衍生物—苯巴比妥的合成,通过改善其工艺路线,使总收率由原来的50%提高到75%左右,从而降低了生产成本,具有可观的工业化前景。[3]

反应式如下:

合成路线一:

合成路线二：

这是目前苯巴比妥合成工艺的路线。因为芳卤烃不活波，以苯乙酸乙酯为原料，在醇钠的催化下与草酸二乙酯缩合，酸化脱羰后，制得2-苯基丙二酸二乙酯，在经烃化引入乙基，最后与脲缩合，经酸化而成苯巴比妥。

三、 合成工艺流程框图

O [ ]ONa

[ ],CH 3ONa C=O H 2N

H 2

N

)

((I)

2H 5

-C

[ ]252H 5COOC 2H 5

COOC 2H 5

COOC 2H 5

-CH [ ] , C 2H 5ONa

OC 2H 5

25

O=C COOC 2H 5

COOC 2H 5

-C=C-ONa -CH 2COOC 2H 5

2524

CH 2CONH NH

N

O

H O

H 3C

H 3C

O

H O

N N

[水解]酯化[]，

缩合酸化消除乙酰化环合

酸析

四、各条合成工艺路线技术经济指标

1.工艺路线的选择

苯基乙基丙二酸二乙酯是由以下路线合成:

此路线虽然也以很高收率制备了苯基乙基丙二酸二乙酯, 但是其工艺复杂, 操作繁琐, 而且成本也较高,所以应选择前面的合成路线, 就很好的解决了上述问题。

2.乙醇钠的加入方式

实验中发现苯基乙基丙二酸二乙酯和碳酰二胺在乙醇钠作用下缩合时, 如果乙醇钠一次性加入, 这样反应初始阶段由于乙醇钠的过量存在, 导致苯基乙基丙二酸二乙酯发生副反应而副产物最终也将给产品的提纯带来很大困难。经过探索实验, 采用分批加入乙醇钠的加料方法, 从而有效地解决了此问题, 提高了反应收率,降低了生产成本。

在实验中发现, 在滴加乙醇钠溶液过程中, 伴随着回收乙醇, 有利于反应正向进行。但是反应温度过低, 回收速度缓慢; 反应温度过高, 会导致副反应发生, 所以最后控制一定的真空度。

由于反应中苯基乙基丙二酸二乙酯制备相对复杂, 而碳酰二胺原料经济易得, 且其在高温时不稳定, 反应中需要控制其比例较大, 同时促进了反应进行。

五、各条合成工艺路线评价与结论

（一）克莱森酯缩合与脱羰反应

在乙醇钠的催化下，原料苯乙酸二乙酯与草酸二乙酯发生克莱森酯缩合反应。苯乙酸乙酯中的酯基是吸电子基，是α-H具有活性，在强碱的进攻下容易离去，得到碳负离子，碳负离子再对草酸二乙酯的酯基进行亲核进攻，得到氧负离子，氧负离子再进攻原酯基C，脱去乙氧基，生成2-苯基-3-酰基丁二酸二乙酯。

由于羰基的吸电子作用，使得羰基与α-C、-COO-之间的电子云密度降低，碳碳键易于断裂，使羰基脱离，生成2-苯基丙二酸乙酯。

（二）乙酰化反应 两个酯基为吸电子基团，使α-H 的活性增大，在醇钠的作用下脱去，得到碳负离子，而CH3CH2Br 中的Br 带负电，CH3CH2-带正电，便使乙基结合到α-C 上，生成2-乙基-2-苯基丙二酸二乙酯。

（三）与脲缩合酸化反应 NH2-中的N 作为亲核试剂进攻酯基中的碳，得到氧负离子，两个乙基与氨基

中的氢结合，以乙醇的形式离去。氧负离子进攻原羰基碳，得到碳正离子。又因为氨基中的N

带负电，便与碳正离子形成更稳定的双键，氨基的另一个氢则与羰基上的氧形成羟基，如此便形成烯醇式结构，又烯醇式结构极不稳定，便以更稳定的酮基存在，从而形成产物苯巴比妥。

该工艺在原来路线基础上作了有效改进, 将乙醇钠加入反应混合物中, 有效避免了副产物的产生, 显著提高了反应收率,; 采用经济原料碳酰二胺过量和滴加乙醇钠时回收乙醇促进反应正向进行;为苯巴比妥的合成提供了一条方便的工艺路线。

环保问题：生产工艺中的污染源有氯化氢，氨，残渣，以及乙醇。由于氯化氢有两极降膜吸收装置，回收后的废酸可以低价卖回回收处理厂，残渣作为废渣焚烧处理，氨水已回收套用，所以乙醇的消耗是需要重点解决的问题。

六、优选合成工艺路线展望

HCl [ ]ONa (I)C 2H 5-C [ ]C 2H 5Br COOC 2H 5COOC 2H 5OOC 2H 5OC 2H 5HCl ]

2H 5ONa COOC 2H 5COOC 2H 5

-C=C-ONa -CH 2COOC 2H 5

C 2H 5OH,H 2SO 4ONH 2 NH N O H O H 3C H 3C O H O N N [水解]酯化[]，

酸化[ ]，[ ]消除乙酰化酸析HCl [ ]ONa [ ],CH 3ONa C=O H 2N H 2N ) ((I)C 2H 5-C [ ]C 2H 5Br COOC 2H 5COOC 2H 5COOC 2H 5COOC 2H 5-CH HCl

[ ] , C 2H 5ONa

OC 2H 525O=C COOC 2H 5COOC 2H 5

-C=C-ONa -CH 2COOC 2H 5

C 2H 5OH,H

2SO 4CH 2CONH 2

NH N O H O H 3C H 3C O H O N N [水解

]酯化[]，缩合酸化[ ]，[ ]消除乙酰化环合酸析HCl [ ]ONa (I)C 2H 5-C [ ]C 2H 5Br COOC 2H 5COOC 2H 5COOC 2H 5COOC 2H 5-C=C-ONa -CH 2COOC 2H 5H 5OH,H 2SO 4

NH N O H O H 3C O H N N 解]酯化[]，酸化[ ]，[ ]消除乙酰化酸析HCl [ ]ONa [ ],CH 3ONa C=O H 2N H 2N ) ((I)

C 2H 5-C [ ]C 2H 5Br COOC 2H 5COOC 2H 5COOC 2H 5COOC 2H 5-CH HCl [ ]

, C 2H

5ONa OC 2H 5

OC 2H 5O=C COOC 2H 5COOC 2H 5

-C=C-ONa -CH 2COOC 2H 5C 2H 5OH,H 2SO 4CH 2CONH 2 NH N O H O H 3C H 3C O H O N N [水解]酯化[]，缩合酸化[ ]，[ ]消除乙酰化环合酸析HCl [ ]ONa [ ],CH 3ONa C=O H 2N H 2N ) ((I)2H 5-C [ ]25COOC 2H 5COOC 2H 5COOC 2H 5

COOC 2H 5-CH HCl [ ] , C 2H 5ONa OC 2H 5OC 2H 5O=C COOC 2H 5COOC 2H 5-C=C-ONa -CH 2COOC 2H 5C 2H 5OH,H 2SO 4CH 2CONH 2 NH N O H O H 3C H 3C O H O N N [水解]酯化[]，缩合酸化[ ]，[ ]消除乙酰化环合酸析HCl

[ ]ONa

(I)C 2H 5

-C

[ ]C 2H 5Br COOC 2H 5COOC 2H 5

OC 2H 5

OC 2H 5

HCl H 5ONa

COOC 2H 5COOC 2H 5-C=C-ONa -CH 2COOC 2H 5

C 2H 5OH,H 2SO 4

ONH 2

NH N

O H O

H 3C H 3C

O

H O

N N

[水解]酯化[]，酸化[ ]，[ ]消除乙酰化酸析

O

[ ]ONa

[ ],CH 3ONa C=O H 2N

H 2N

)

((I)

C 2H 5

-C [ ]C 2H 5Br COOC 2H 5COOC 2H 5COOC 2H 5

COOC 2H 5-CH HCl [ ] , C 2H 5ONa OC 2H 5

OC 2H 5O=C COOC 2H 5COOC 2H 5-C=C-ONa -CH 2COOC 2H 5C 2H 5OH,H 2SO 4CH 2CONH 2 NH

N O

H O

H 3C

H 3C

O

H O

N

N [水解]酯化[]，

缩合酸化[ ]，[ ]

消除乙酰化环合

酸析

对于我们所选的工艺路线方案，虽然有很多优点，但是我们必须承认，合成工艺还存在一些问题：

1.乙醇的消耗是非常大的;

2.苯巴比妥生产过程的总收率并不高，仅为75%;

3.生产过程中又产生大量的废气、残渣以及污水，需要一定的装置进行净化处理;

4.合成工艺需要的设备，价格可能比较昂贵，导致成本高;

5.使用乙醚容易产生生产事故，且生产废液对环境造成一定程度的污染。

最主要的还是操作繁琐，需在无水条件下制备苯丙二酸二乙酯，并用乙醚洗出，而后用稀硫酸洗涤，再进行干燥，脱羧，蒸馏等步骤得到；为简化其操作，降低工艺的复杂度，提高劳动保护，为社会节约人力、物力和财力，可以选择一下合成路线：

以苯乙酸乙酯为原料，在醇钠的催化下，再与碳酸二乙酯进行克莱森酯缩合后，不经加热脱羧，直接得到2-苯基丙二酸二乙酯。就能很好的解决上述问题，实现苯巴比妥合成工艺的绿色化。

七、参考文献

[1] 《中国药典》2010年版二部，第432页

[2]王文志,吴建中,戴秀英,王太平,杨斌,马广玉,袁成林,洪震,赵东海.应用苯巴比妥治疗中国农村地区2455例癫癎患者效果评估[J].中华医学杂志,2006(19):1297-1300.

[3] 李卫兵，施艳.苯巴比妥预防新生儿重度窒息后脑损伤的临床观察.现代医药卫生，2006.22（4）：501.

[4]韩建国,张春文.苯巴比妥的合成研究[J].安徽化工,2007(02):42-43.