第二章药物代谢
第2章 药物代谢动力学
药量---时间关系
血药浓度 A（给药量）可代替C
时
n=1：一级动力学
间
n=0：零级动力学
正值：表示吸收动力学 负值：表示消除动力学
一级消除动力学（first-order elimination kinetics
----体内药量以恒定的百分率进行消除(恒比消除（) 掌握）
一级消除动力学特点
----线性动力学(掌握)
pH=7
pH=4
总量 A + H+HA
100001 105
1
HAH+ + A 总量
1
102 101
10pH-pKa =
[ A ] [HA]
= 107-2 = 105
10pH-pKa =
[ A ] [HA]
= 104-2 = 102
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿 内排出？
F、Vd、 T1/2、 CL
(掌握) 简单扩散
（掌握）
首关消除 药酶诱导/抑制 尿液PH对药物排泄影响
（掌握）
一级消除动力学 零级消除动力学
Css 、F、Vd、 T1/2、 CL
被动转运 药物跨膜转运方式
滤过 水溶性扩散
简单扩散 脂溶性扩散
载
易化扩散
体 扩
主动转运
膜
散
动
转
运
1.滤过（Filtration) --水溶性扩散(了解）
3．易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) （了解
）
▲有载体协助的顺差转运，有饱和、竟争现象。
第二章 药物代谢动力学
4）D类（危险）：临床有资料表明对胎儿有危害 ，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物 ，权衡利弊后再应用。如抗惊厥药苯妥英钠，链 霉素等。 5）X类（高度危险）：证实对胎儿有危害，禁用
第二章
选药原则： 有A不选B类，X绝对禁选；选AB不选CD， 无药替代才选CD.
三、代谢（生物转化）
定义： 药物 代谢产物
1.4－3.4
=
[ A- ]
[HA]
= 10 -2 =1/100
血浆中：10 7.4－3.4 =
[ A- ]
[HA]
= 10 4 = 10000/1
酸酸少易；酸碱多难
第二章
• 某弱酸性药物的pKa是3.4，该药物在血浆（ 血浆pH=7.4）中的解离百分率约为（ ） • A．1% • B．10% • C．90% • D．99% • E．99. 99%
二、影响药物通过细胞膜的因素
第二章
（二）药物的浓度差、膜通透性、面积厚度
（三）血流量——影响膜两侧药物浓度差 （四）细胞膜转运蛋白的量和功能
分子量小，脂溶性高，解离度小的药物易转运
第二节 药物的体内过程
一、吸收：
定义：给药部位 影响因素 血液循环
第二章
1. 给药途径 2. 理化性质
3. 吸收环境
dC/dt = － keC
恒量消除 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) 非线性动力学消除 n=0 dC/dt = － ke
第二章
血 药 浓 度 半 对 数 血 药 浓 度
零级 一级
零级
一级
时间
时间
浓度越大，消除速度越快 浓度越小，消除速度越慢
一、一级消除动力学
2023年执业药师药物代谢动力学习题及答案
第二章药物代谢动力学一、最佳选择题1、决定药物每天用药次数旳重要原因是A、吸取快慢B、作用强弱C、体内分布速度D、体内转化速度E、体内消除速度2、药时曲线下面积代表A、药物血浆半衰期B、药物旳分布容积C、药物吸取速度D、药物排泄量E、生物运用度3、需要维持药物有效血浓度时，对旳旳恒定给药间隔时间是A、每4h给药一次B、每6h给药一次C、每8h给药一次D、每12h给药一次E、每隔一种半衰期给药一次4、以近似血浆半衰期旳时间间隔给药，为迅速到达稳态血浓度，可以初次剂量A、增长半倍B、增长1倍C、增长2倍D、增长3倍E、增长4倍5、某药旳半衰期是7h，假如按每次0.3g，一天给药3次，到达稳态血药浓度所需时间是A、5～10hB、10～16hC、17～23hD、24～28hE、28～36h6、按一级动力学消除旳药物，按一定期间间隔持续予以一定剂量，到达稳态血药浓度时间长短决定于A、剂量大小B、给药次数C、吸取速率常数D、表观分布容积E、消除速率常数7、恒量恒速给药最终形成旳血药浓度为A、有效血浓度B、稳态血药浓度C、峰浓度D、阈浓度E、中毒浓度8、药物吸取抵达血浆稳态浓度时意味着A、药物作用最强B、药物吸取过程已完毕C、药物消除过程正开始D、药物旳吸取速度与消除速率到达平衡E、药物在体内分布到达平衡9、按一级动力学消除旳药物有关稳态血药浓度旳描述中错误旳是A、增长剂量能升高稳态血药浓度B、剂量大小可影响稳态血药浓度抵达时间C、初次剂量加倍，按原间隔给药可迅速达稳态血药浓度D、定期恒量给药必须经4～6个半衰期才可达稳态血药浓度E、定期恒量给药达稳态血药浓度旳时间与清除率有关10、按一级动力学消除旳药物，其消除半衰期A、与用药剂量有关B、与给药途径有关C、与血浆浓度有关D、与给药次数有关E、与上述原因均无关11、某药按一级动力学消除，其血浆半衰期与消除速率常数k旳关系为A、0.693／kB、k／0.693C、2.303/kD、k／2.303E、k／2血浆药物浓度12、对血浆半衰期(一级动力学)旳理解，不对旳旳是A、是血浆药物浓度下降二分之一旳时间B、能反应体内药量旳消除速度C、根据其可调整给药间隔时间D、其长短与原血浆浓度有关E、一次给药后经4～5个半衰期就基本消除13、静脉注射1g某药，其血药浓度为10mg／dl，其表观分布容积为A、0.05LB、2LC、5LD、10LE、20L14、在体内药量相等时，Vd小旳药物比Vd大旳药物A、血浆浓度较低B、血浆蛋白结合较少C、血浆浓度较高D、生物运用度较小E、能到达旳治疗效果较强15、下列论述中，哪一项与表观分布容积(Vd)旳概念不符A、Vd是指体内药物达动态平衡时，体内药量与血药浓度旳比值B、Vd旳单位为L或L／kgC、Vd大小反应分布程度和组织结合程度D、Vd与药物旳脂溶性无关E、Vd与药物旳血浆蛋白结合率有关16、下列有关房室概念旳描述错误旳是A、它反应药物在体内分却速率旳快慢B、在体内均匀分布称一室模型C、二室模型旳中央室包括血浆及血流充盈旳组织D、血流量少不能立即与中央室达平衡者为周围室E、分布平衡时转运速率相等旳组织可视为一室17、影响药物转运旳原因不包括A、药物旳脂溶性B、药物旳解离度C、体液旳pH值D、药酶旳活性E、药物与生物膜接触面旳大小18、药物消除旳零级动力学是指A、消除半衰期与给药剂量有关B、血浆浓度到达稳定水平C、单位时间消除恒定量旳药物D、单位时间消除恒定比值旳药物E、药物消除到零旳时间19、下列有关一级药动学旳描述，错误旳是A、血浆药物消除速率与血浆药物浓度成正比B、单位时间内机体内药物按恒比消除C、大多数药物在体内符合一级动力学消除D、单位时间机体内药物消除量恒定E、消除半衰期恒定20、有关一室模型旳论述中，错误旳是A、各组织器官旳药物浓度相等B、药物在各组织器官间旳转运速率相似C、血浆药物浓度与组织药物浓度迅速到达平衡D、血浆药物浓度高下可反应组织中药物浓度高下E、各组织间药物浓度不一定相等21、对药时曲线旳论述中，错误旳是A、可反应血药浓度随时间推移而发生旳变化B、横坐标为时间，纵坐标为血药浓度C、又称为时量曲线D、又称为时效曲线E、血药浓度变化可反应作用部位药物浓度变化22、药物在体内旳半衰期依赖于A、血药浓度B、分布容积C、消除速率D、给药途径E、给药剂量23、依他尼酸在肾小管旳排泄属于A、简朴扩散B、滤过扩散C、积极转运D、易化扩散E、膜泡运送24、药物排泄旳重要器官是A、肾脏B、胆管C、汗腺D、乳腺E、胃肠道25、有关药物排泄旳描述错误旳是A、极性大、水溶性大旳药物在肾小管重吸取少，易排泄B、酸性药在碱性尿中解离少，重吸取多，排泄慢C、脂溶性高旳药物在肾小管重吸取多，排泄慢D、解离度大旳药物重吸取少，易排泄E、药物自肾小管旳重吸取可影响药物在体内存留旳时间26、下列有关肝微粒体药物代谢酶旳论述错误旳是A、又称混合功能氧化酶系B、又称单加氧化酶C、又称细胞色素P450酶系D、肝药物代谢酶是药物代谢旳重要酶系E、肝药物代谢专司外源性药物代谢27、药物旳首过消除也许发生于A、舌下给药后B、吸入给药后C、口服给药后D、静脉注射后E、皮下给药后28、具有肝药酶活性克制作用旳药物是A、酮康唑B、苯巴比妥C、苯妥英钠D、灰黄霉素E、地塞米松29、下列有关肝药酶旳论述哪项是错误旳A、存在于肝及其他许多内脏器官B、其作用不限于使底物氧化C、对药物旳选择性不高D、肝药酶是肝脏微粒体混合功能酶系统旳简称E、个体差异大，且易受多种原因影响30、下列有关肝药酶诱导剂旳论述中错误旳是A、使肝药酶旳活性增长B、也许加速自身被肝药酶旳代谢C、可加速被肝药酶转化旳药物旳代谢D、可使被肝药酶转化旳药物血药浓度升高E、可使被肝药酶转化旳药物血药浓度减少31、增进药物生物转化旳重要酶系统是A、单胺氧化酶B、细胞色素P450酶系统C、辅酶ⅡD、葡萄糖醛酸转移酶E、胆碱酯酶32、下列有关药物体内转化旳论述中错误旳是A、药物旳消除方式是体内生物转化B、药物体内旳生物转化重要依托细胞色素P450C、肝药酶旳作用专一性很低D、有些药物可克制肝药酶活性E、有些药物能诱导肝药酶活性33、不符合药物代谢旳论述是A、代谢和排泄统称为消除B、所有药物在体内均经代谢后排出体外C、肝脏是代谢旳重要器官D、药物经代谢后极性增长E、P450酶系旳活性不固定34、药物在体内旳生物转化是指A、药物旳活化B、药物旳灭活C、药物化学构造旳变化D、药物旳消除E、药物旳吸取35、不影响药物分布旳原因有A、肝肠循环B、血浆蛋白结合率C、膜通透性D、体液pH值E、特殊生理屏障36、有关药物分布旳论述中，错误旳是A、分布是指药物从血液向组织、组织间液和细胞内转运旳过程B、分布多属于被动转运C、分布达平衡时，组织和血浆中药物浓度相等D、分布速率与药物理化性质有关E、分布速率与组织血流量有关37、影响药物体内分布旳原因不包括A、组织亲和力B、局部器官血流量C、给药途径D、生理屏障E、药物旳脂溶性38、药物通过血液进入组织器官旳过程称A、吸取B、分布C、贮存D、再分布E、排泄39、药物与血浆蛋白结合A、是不可逆旳B、加速药物在体内旳分布C、是可逆旳D、对药物积极转运有影响E、增进药物旳排泄40、药物肝肠循环影响药物在体内旳A、起效快慢B、代谢快慢C、分布程度D、作用持续时间E、血浆蛋白结合率41、下列有关药物吸取旳论述中错误旳是A、吸取是指药物从给药部位进入血液循环旳过程B、皮下或肌注给药通过毛细血管壁吸取C、口服给药通过首过消除而使吸取减少D、舌下或直肠给药可因首过消除而减少药效E、皮肤给药大多数药物都不易吸取42、丙磺舒可以增长青霉素旳疗效。
药物代谢动力学
2021年2月9日
中药学专业《药理学》
碱化酸化体液和尿液
通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠 可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用 此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提 高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意 义。
弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容 易跨膜转运，在酸性胃液中吸收较快；但如用 药碱化尿液pH变大，则解离度增大而妨碍原形 排泄的药物在肾小管中的重吸收，促进药物从 体内排泄。
2021年2月9日
中药学专业《药理学》
Байду номын сангаас
被动转运（passive diffusion）
特点： 顺浓度梯度转运 不耗能 不需要载体 无饱和性、无竞争性
影响因素：分子大小、脂溶性、极性、 两侧浓度差、解离度等
2021年2月9日
中药学专业《药理学》
被动转运（passive diffusion）
1）简单扩散：因为生物膜的脂质特性， 药物的被动扩散主要与药物的脂溶性（油水 分布系数）与解离度有关。非极性物质、解 离度小或脂溶性强的药物容易通过膜的类脂 相，极性大、解离形式或脂溶性小的药物， 一般不易通过生物膜。大多数药物的转运方 式属于简单扩散。
（Placental barrier）
是指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。 胎毛细血管内皮对药物转运的选择性
脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通 过；>1000 不能)
母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内 易离解
胎盘有代谢（如氧化）药物的功能
转运方式和其它细胞相同：简单扩散
二、分布
药物以各种途径给药后自给药部位吸收入血， 随血液转运到组织脏器，称分布。研究药物的分 布对探讨药物的作用机制、不良反应的产生，发 现新药以及新的用途，均可得到启示。影响分布 的因素主要有：组织血流量及药物与组织细胞的 亲和力、屏障现象及药物与组织蛋白的结合等。
第二章 药物代谢动力学
第二章药物代谢动力学1、药物代谢动力学：简称药代动力学、药动学，时研究药物在体内变化规律的学科2、研究内容：1）机体对药物的处置，即药物的体内过程，包括吸收、分布、代谢、排泄（ADME）随时间变化规律2）利用药代动力学原理及数学模型定量地描述血药浓度随时间变化的规律及机体对药物的处置速率过程第一节药物在体内过程一、药物的跨膜转运及药物转运体（一）药物的转运方式1、被动转运：是指药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度或电位差，以电化学势能差为驱动力，从高浓度侧向低浓度侧扩散（1）简单扩散1）脂溶扩散：药物通过溶于脂质膜而被动扩散，是药物最常见、最重要的形式影响脂溶扩散因素：膜两侧药物浓度梯度和药物的脂溶性2）水溶扩散：膜孔扩散、限制扩散，借助膜两侧流体静压和渗透压被水带到低压一侧影响水溶扩散因素：膜两侧浓度差3）影响简单扩散的因素：A）膜两侧浓度差：浓度差越大，扩散越快B）药物的脂溶性：脂溶性越大，扩散越快C）药物的解离度：解离型药物难以通过膜D）药物所在环境的pH4）简单扩散为一级动力学，遵循Fick定律（2）易化扩散：顺浓度差、不消耗能量、需要载体或通道介导、存在竞争抑制现象（扩散速度大于简单扩散）2、主动转运：逆流运动、上山运动，药物从低浓度侧向高浓度侧转运（1）特点：1）消耗能量2）有饱和现象3）有竞争抑制现象4）需要载体参与（2）原发性主动转运：一次转运，直接利用ATP分解成ADP释放的游离自由能来转运物质的方式1）特点：A）转运体为非对称性，并具有与ATP结合的专属性结构区域B）将酶反应与离子转运相结合通过转运体构象改变来单向转运离子（3）继发性主动转运：二次性主动转运，间接利用细胞内代谢产生的能量进行转运3、膜动转运：大分子物质转运伴有膜的运动，包括胞饮和胞吐（二）药物转运体1、易化扩散型或继发性主动转运型的可溶性载体，分子量在40~90kDa2、原发性主动转运型的ATP结合盒式转运体，分子量大二、药物的吸收及给药途径吸收：药物由给药部位进入血液循环的过程。
药理学第二章药物代谢动力学PPT课件
半衰期（T1/2）
总结词
描述药物在体内消除一半所需时间的参数。
详细描述
半衰期是药物在体内消除一半所需的时间，它是药物代谢动力学的重要参数之一。T1/2值越短，药物 消除越快。药物的消除途径、代谢速率和排泄速率等因素都会影响T1/2值。
清除率（Cl）
总结词
描述肾脏清除药物的能力的参数。
详细描述
清除率是指肾脏清除药物的能力，它是药物代谢动力学的重要参 数之一。Cl值越大，肾脏清除药物的能力越强。药物的排泄速率 、尿液pH值和尿液流量等因素都会影响Cl值。
二室模型
总结词
二室模型考虑了药物在体内分布的不均 匀性，将身体分为中央室和周边室两个 部分。
VS
详细描述
二室模型将身体分为中央室和周边室两个 部分，中央室包括血液和主要的脏器，周 边室包括其他组织。该模型适用于药物在 体内分布不均匀，且在中央室和周边室的 转运速率不同的情况。
微生物模型
总结词
微生物模型是用于描述药物在微生物中的代谢和消除过程的模型，常用于药物制剂的微 生物学质量控制。
05
药物代谢动力学的实际应用
个体化给药方案设计
根据患者的年龄、体重、性别、生理状态等因素，制定个性化的给药方案，确保 药物在体内达到最佳的治疗效果。
通过监测患者的药物代谢情况，调整给药剂量和频率，以实现最佳的治疗效果并 减少不良反应。
新药研发与评价
药物代谢动力学是新药研发的重要环 节，用于评估药物的吸收、分布、代 谢和排泄等特性。
疾病状态
疾病状态可以影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，导致药 物代谢动力学参数的变化。
肝肾功能不全的患者对药物的代谢和排泄能力较弱，需要调 整药物剂量。
第二章 药物代谢动力学
第二章药物代谢动力学基本要求重点难点讲授学时内容提要1 基本要求[TOP]1.1 掌握膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。
1.2 熟悉药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。
1.3 了解药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。
2 重点难点[TOP]2.1 重点1．药物的跨膜转运：被动转运和主动转运(重点阐明单纯扩散的理论和实际意义)。
2．吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。
3．基本参数及概念：生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、•表观分布容积、清除率和房室概念。
肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。
4．药物消除动力学：零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2)•的理论与实际意义。
连续多次给药的血药浓度变化：经5个t1/2血药浓度达稳态坪值；首次负荷剂量。
2.2 难点1．药代动力学数据的意义和应用2．如何应用这些参数优化治疗方案和个体Wq21270;用药3 讲授学时[TOP]建议3学时4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节第四节第五节第六节第七节药物代谢动力学第一节药物分子的跨膜转运[TOP]一、药物通过细胞膜的方式药物分子通过细胞膜的方式有滤过（水溶性扩散）、简单扩散（脂溶性扩散）和载体转运（包括主动转运和易化扩散）。
（一）滤过（filtration）（二）简单扩散（simple diffusion）绝大多数药物按此种方式通过生物膜。
第二章 药物代谢动力学
A
14
当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可 明显影响药物的解离度，从而影响药物 的跨膜转运。
归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离 少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中， 解离多，吸收少，排泄多。
A
15
归纳为：“酸酸少易，酸碱多难”。
解释为：“酸酸少易”-弱酸性药物在 酸性体液中解离少，容易透过细胞膜； “酸碱多难”- 弱酸性药物在碱性体液 中解离多，则很难透过细胞膜。
C.机械门控通道——受膜两侧的机械力学因 素变化来控制开闭的通道。
A
22
电 压 门 控 通 道
A
23
化学门控通道
（配体门控通道）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
A
24
机 械 门 控 通 道
A
25
2、主动转运（active transport）：
药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一 侧的转运，又称逆流转运、上山运动。
主动转运的特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和现象及竞争性抑制
从细胞内转运到胞外，即胞吐。
A
33
A
34
A
35
受体介导入胞则是通过被转运物质与膜 受体特异结合，二者一同凹入细胞内， 再分离，细胞膜与受体均可以重复使用。 通过这种方式入胞的物质很多，包括胰 岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、 神经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结 合了铁离子的运铁蛋白、结合了维生素 的运输蛋白质、抗体及一些细菌等。它 与一般的入胞比较，速度快，特异性高。
A
38
二、药物的吸收及给药途径
药物的吸收：药物自给药部位进入血液循 环的过程。 静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有 吸收过程。 吸收速率和程度受药物的理化性质、剂型、 吸收部位的血流量、给药途径等因素影响。
2第二章 药物代谢动力学
三、代谢 （生物转化）
（biotrans formation）
药物在体内的化学结构的变化称为生物转化。
主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性大、水溶性高 的代谢物而利于排出。生物转化与排泄统称为消除 （elimination)。 1、生物转化步骤： 第一步为氧化、还原或水解，通常使药物失效，但少数反 而活化，如环磷酰胺转化为醛磷酰胺才有抗癌作用。 第二步为结合，结合后的产物药理活性降低或消失，水溶 性增加易经肾排出。
2、肝药酶：是肝微粒体混合功能氧化酶系统的简 称，主要成分是细胞色素p-450酶系统，简称CYP （还原型CYP与一氧化碳结合时，在波长450nm 处有一最大吸收峰，故名）。参与许多生理代谢 物及数百种药物的转化。
特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受 药物的诱导或抑制。 肝药酶诱导剂 ：是指能诱导提高肝药酶活性的 药物，是药物产生耐受性的原因之一。 肝药酶抑制剂：是指能降低、抑制肝药酶活性 的药物，如氯霉素等与苯妥英钠的合用。
4、乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高 的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排泄。
5、其他途径排泄：肺、汗腺、唾液及泪液等，但量很少。
第三节
体内药量变化的时间过程
时效关系：药物效应随时间的推移而变化的关系。 时量关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。 峰值浓度（Cmax）：药物在体内达到的最大浓度。 达峰时间（Tpeak）：从给药时至峰值浓度的时间。
. 4-3.4 = [ A - ] = 104 = 10000/1 血浆中：107
[HA]
[A-] 占99.99%
[HA] 占0.01%
离子障 ：是指非离子型药物可以自由透过生物膜，而
离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。
药理学 第2章 药物代谢动力学
等量等间隔多次给药血中积累药物总药量
t1/2数
给药后的
经过半衰期药量
1
100% A0
50% A0
2
150% A0
75% A0
3
175% A0
87.5% A0
4
187.5% A0
93.8% A0
5
193.8% A0
96.9% A0
6
196.9% A0
98.4% A0
7
198.4% A0
99.2% A0
常用药动学参数
1.. 血浆半衰期：
Half-life (in Conc.-Time Curve)
是临床用药间隔的依据
Half-Life The amount of time required to rid the body of half of the initial concentration of the drug.
三、药物的分布：
影响药物分布的因素： 1.药物与血浆蛋白结合； 2.局部器官的血流量； 3.体液pH； 4.组织亲和力； 5.体内屏障，包括血脑屏障和胎盘屏障。
血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
D＋P
DPc
可逆性（Reversible equilibrium） 可饱和性（Saturable）
血脑屏障
(Blood-brain barrier, BBB)
由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成
Blood Brain Barrier
四、生物转化 （transformation / metabolism）
又称为药物代谢，是药物在体内发生的 化学变化，药物经转化后成为极性高的 水溶性代谢物而利于排出体外。
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立体位阻对水解速度的影响
阿托品（Atropine）有较大位阻
–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢
取代基的电子效应对水解速度的影响
供电子取代基使酯的水解速率降低 吸电子基团可加速水解代谢的进行
酰胺水解反应的速度较酯慢 ������
������ 出 普鲁卡因 普鲁卡因 在体内可迅速水解 酰胺约60%药物以原型从尿中排
R'
CH2N
CH2R'''
R' R''
CH2 NH CH2
O HC R'''
CH2R''
R' R'''
CH2 NH CH2 ,
R'' R'''
CH2 NH CH2
O HC R'' ,
O HC R'
胺类化合N-脱烷基化和脱胺反应必须有α－H 对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应
速度比仲胺快
2．N-氧化反应 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。
前药
水解酶在体内广泛分布
水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径
把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯 –以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作 用后发挥药效的药物
第一节
Ⅱ相代谢
药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内 源性的小分子结合 –葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 –以酯、酰胺或苷的方式 结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外
举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小
的对位形成一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CO C H5C2 CO NH NH C O H5C2 HO C CO CO NH C NH O
举例：保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松，
抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代 谢后活化的例子。
C2H5O C2H5O P O S
NO2
C2H5O C2H5O P O O
NO2
S-氧化反应
S N SCH3 S N
O SCH3
N CH3 硫利达嗪
N CH3
醇和醛的氧化
含醇羟基
醇脱氢酶
伯醇 羰基化合物 仲醇
[O]
醛 酮
[O]
羧酸
二、还原反应
还原酶系组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、醛 -酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶
（六）醚及硫醚的氧化 含O化合物的氧化
CH3 N
O-脱烃基
CH3 N
CH3O
O 可待因
OH
HO
O 吗啡
OH
CH3O N O Cl 吲哚美辛
COOH
HO N O Cl
COOH
S-脱烷基化
SCH3 N N N N H N
SCH2OH N N N H N
SH N N N H
氧化脱S
O C2H5 NH S H9C4 HC NH CH3 O 硫喷妥 H9C4 HC NH CH3 O C2H5 O NH O
硫酸结合药物的结构特点
类似甾类激素的药物
������
类似儿茶酚的药物
–沙丁胺醇
–异丙肾上腺素
三、氨基酸结合
含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基酸形成 结合代谢物 –如甘氨酸、谷氨酰胺等
四、谷胱甘肽结合
半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用 形成S-取代的谷胱甘肽结合物
–与带强亲电基团的结合
正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、核酸 等起保护作用
药物代谢中的氧化反应，主要通过氧原子的引入，形成羟基 或氧化物 ，使分子的极性和水溶性增大，或改变原有的官能团使 成为极性更大的基团，新形成的羟基和羧基等易和内源性的葡萄 糖醛酸等结合成水溶性更大的代谢产物而排出体外。水溶性的增 加多使药物的药效降低或消失，并有利于排泄。 大多数结构类型的药物在代谢中都要经过氧化反应，反应都 是在各种氧化酶的催化下进行的。 氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素P-450为主体的双功 能氧化酶系，是对多种结构类型的外源性药物进行生物氧化的主 要代谢酶系。 非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱氢酶、醛脱氢酶、 黄嘌呤氧化酶和胺氧化酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、 嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选择性。
体内药物浓度监测
一些体内经乙酰化代谢的药物在人群中反 映出乙酰化速率的个体差异较大 ������ 如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差 异的不同，必要时需调节用药量 ������ 使疗效好、毒副作用少
3、年龄的差异
幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代谢，结 合代谢能力均低于成年人 –幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难 以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应
芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合
–酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原 后形成的氨基
–都可能进行乙酰化结合
有效的解毒途径
一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性 较小的产物
N-乙酰化种族差异
N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的 影响较大 ������ 故有些药物的疗效、毒性和作用时 间在不同民族的人群中有种族差异
含有羟基的药物
代谢的常见形式
成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形式
–含羟基、羧基的药物较多
������ 可通过官能团代谢得到羟基和羧基
–体内的葡萄糖醛酸的来源丰富
含氨基、硫基的药物
������ 可与葡萄糖醛酸结合形成
–N-葡萄糖醛酸苷
–S-葡萄糖醛酸苷
������
如磺胺，丙基硫氧嘧啶
结合物的排泄 ������
第二章
药物代谢
本章主要内容：
Ⅰ相反应
Ⅱ相反应
药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下 进行的。主要有药物在酶的作用下发生的氧 化、还原、水解等以官能团转化为主的生物 转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。
药物的代谢反应类型 Ⅰ相反应 氧化反应 还原反应 水解反应 Ⅱ相反应（结合反应）
第一节 Ⅰ相代谢 一．氧化反应
酯的水解
酰胺的水解
体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些只水解芳香 羧酸酯。如可卡因在用人肝脏酶体外水解时，只水解 芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好 相反。
体内酯酶水解有的具有高度特异性，如局麻药丙胺卡因， 在体内只有R-(-)-异构体被水解，生成邻甲苯胺，而邻甲 苯胺的氧化代谢物能引起高铁血红蛋白症。
–用动物进行药物代谢的研究的资料 不能直接采用到人体身上
抗凝血药双香豆乙酯
在人体内生成羟基化代谢产物
在兔中生成游离酸
2、个体差异性
人群中药物代谢的个体差异性十分明显
–同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪 后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍以上
造成个体差异的一个重要原因为遗传因素影响了 酶的水平
������
催化含有环氧化物
大剂量对乙酰氨基酚中毒
导致肝中毒
–代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径
������ 体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽
–但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物 N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积
–亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合
对乙酰氨基酚 的肝中毒
五、甲基化反应
（一）羰基的还原
S－构型
O OH ph O 华法林 O
（二）硝基和偶氮化合物的还原 偶氮基的还原→ 氢化偶氮化合物 → 氨基化合物 硝基的还原→ 亚硝基、羟胺→芳 香氨基
三、水解反应
酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆 碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为 羧酸和醇。 酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解， 也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰 胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。
对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少， 药物的代谢速率减慢
OH H S N Cl HO S N Cl
CH2CH2CH2NMe2
CH2CH2CH2NMe2
卤代苯和多环芳烃的环氧化物较稳定，为活性中间体， 易和具有活性亲核基团的蛋白质和核酸等大分子与环氧 化物共价键合，是产生毒性反应的分子基础，在一定条 件下可致癌或引起肝坏死。胎儿和新生儿缺乏结合代谢 酶系，对环氧化物的解毒无能为力。故孕期和哺乳期妇 女用药，要避免使用能产生环氧化物等活性中间体的药 物，以免毒害胎儿和新生儿。
CH3 N O CH3 N O OH Cl N Cl N
（四）脂环的氧化
饱和脂环容易羟基化
（五）胺的氧化
H N CH H N CH N CH N CH
O H N CH NH
O
OH N CH
胺类化合物的氧化代谢
（五）胺的氧化 1．N-脱烷基化和脱胺反应
R CH R' R CH R' NHCH2R'' R' O R C R' NH2CH2R'' R CH NH2 H NH2 R O C R' NH4 O C R''
对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的作用
������
肾上腺素
甲基化反应特点
含N、O、S的基团都能进行
需在甲基化转移酶催化下进行
–在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT) 的催化下，可使儿茶酚结构的药物甲基化 –苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化苯 乙醇胺类如麻黄素甲基化
六．乙酰化结合
一．氧化反应
（一）芳环的氧化
含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在 芳环上加入一个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环 氧化物不稳定，自发地重排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。 含芳环的药物经氧化代谢大多得到对应的酚类化合物，羟基 化反应主要发生在芳环的对位。如苯妥英和保泰松 芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响，如芳环上 有吸电子取代基，羟基化反应就较困难，甚至不发生反应，如可 乐定；若同时有两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的 芳环上，如氯丙嗪；还受立体异构体的影响。