HER2阳性复发转移乳腺癌治疗
HER2阳性转移性乳腺癌多线靶向治疗耐药后再次使用曲妥珠单抗疗效及预后分析
ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＭＢＣ）ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ
ｍｕｌｔｉ－ｌｉｎｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ２００８
ｔｏ
ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
２０１０ ａｔ
ｏｕｒ
Ｔｈｅ ｄａｔａ ｏｆ ２９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＢＣ ｗｅｒｅ
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅ・ｔｏ－ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（７ｒｒＰ）ｏｆ ｐｒｉｏｒ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｗａｓ ａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＰＦＳ）（Ｐ＜０．０００１）ａｎｄ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｂｒｅａｓｔ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；
Ｎｅｏｐｌａｓｍ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；Ｄｒｕｇ
ｔｈｅｒａｐｙ；
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｕｔｃｏｍｅ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
人表皮生长因子２（ＨＥＲ２）在２５％一３０％乳腺
癌中过表达，导致患者复发风险增高，预后差¨－。
ａ
ｗｉｔｈ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｅｒｅ
ｏｒ
ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ．Ｔｗｅｎｔｙ－ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌａｐａｔｉｎｉｂ
ｔｏ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
HER-2阳性乳腺癌全程管理
0.8
0.7 0.6
0.5
3 years 98.4%
97.5%
4 years 96.7%
96.2%
淋巴结阳性亚组(n = 3005)
1 year
1.0
98.1% 98.2%
2 years 94.9%
0.9
93.7%
0.8
0.7 0.6
0.5
3 years 92.0%
90.2%
4 years 89.9%
一例HER-2+乳腺癌患者与指南的对接
• 既往史：既往体健 • 个人史：无烟酒嗜好 • 月经史：14 5-6/28 2021-2-20 • 婚育史：已婚，G1P1,哺乳1年5个月 • 家族史：否认直系亲属肿瘤病史
一例HER-2+乳腺癌患者与指南的对接
术后病理〔1816417〕： 化疗后，外上浸润性微乳头状癌伴浸润性导
86.7% +3.2%
0.0 0
No. of patients at risk
6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months)
0.0 0
No. of patients at risk
6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months)
VON MINCKWITZ G, et al. NEJM, 2021, 377(2): 122-31.
B组 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗 +多西他赛(n = 107)
R C组 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗 (n = 107)
D组 帕妥珠单抗+多西他赛(n = 96)
曲妥珠单抗 + FEC 手 术
曲妥珠单抗 +(多西他赛 FEC)
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
HER阳性转移性乳腺癌的治疗策略
3周方案 II期3 111 否 26% 15-31% 8.0 24.4 II期4 105 否 19% 12-28% 8.3 NA
核心研究 2 222 是(2) 15% 11-21% 9.1 13
46 是 (3)
Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83. 2. Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. 3. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42. 4. Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.
HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关
无疾病生存概率
HER-2无扩增（n=52） HER-2无扩增（n=52）
HER-2扩增（>2个拷贝）
HER-2扩增（>5个拷贝）
HER-2无扩增（n=52）
HER-2无扩增（n=52）
总生存概率
HER-2扩增（>2个拷贝）
HER-2扩增（>5个拷贝）
时间（月）
H0648g:
1.0
曲妥珠单抗+紫杉醇—OS延长最多
(紫杉醇亚组、HER2 3+)
紫杉醇亚组分析
0.8
曲妥珠单抗 + 紫杉醇 紫杉醇
总 生 存 概 率
0.4
0.6
0.2
+40%
18 25
25 30 35 40 45 50
0 0 5 10 15 20
7个月
时间 (月)
13
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783 –92
HER2阳性转移性乳腺癌靶向治疗的回顾性分析
HER2阳性转移性乳腺癌靶向治疗的回顾性分析【摘要】目的：探讨Her2阳性转移性乳腺癌病人的有效治疗方法。
方法：回顾分析 2000-2016年Her2阳性转移性乳腺癌192例治疗的临床资料。
分为靶向药物+紫杉醇组98例，单纯紫杉醇治疗组94例。
对两组的治疗效果进行对比分析。
结果：靶向药物+紫杉醇治疗组治疗有效率为48.9%，明显高于紫杉醇组27.6%。
在疾病进展时间及总生存期明显高于单纯紫杉醇组。
结论：Her2靶向治疗药物曲妥珠单抗联合紫杉醇化疗相对于单纯紫杉醇化疗对Her2阳性转移性乳腺癌有显著的生存获益，有推广价值。
【关键词】 Her2阳性；转移性乳腺癌；靶向治疗；回顾分析Retrospectively analysedthe clinical data of HER2-positive metastatic breast cancer patients with anti-HER2 targeted therapyZhang Xin-fa1,zhi Xu-ting2(1.Shandong Province Coal Taishan Sanatorium,Taian271000,China ;2.Qilu Hospital of Shandong University)AbstractObjective:To study the effective treatment in HER2-positive metastatic breast cancer patients. Methods:Retrospectively analysed the clinical data of 192 patients with HER2-positive metastatic breast cancer during 2000-2016.There were 98 patients with Paclitaxel and anti-HER2 targeted therapy,the othersonly with Paclitaxel therapy.The therapeutic effects of two groupswere compared and analyzed.Results:The response rate of Paclitaxel and anti-HER2 targeted therapy group was 48.9%,the other was ony 27.6%.Itwas significantly higher.The data of TTPandOS in the first group patients was also obviously higher than other group.Conclusions:.Anti-HER2 targeted ther apy “Trastuzumab”and Paclitaxe treatment is more effective than Paclitaxel therapy to HER2-positive metastatic breast cancer patients.Keywords: HER2-positive;Metastatic breast cancer;Targeted therapy;Retrospectively analysis探讨靶向治疗药物曲妥珠单抗在Her2阳性转移性乳腺癌病人中的治疗效果和评估，回顾分析192例Her2阳性转移性乳腺癌病人，在应用紫杉醇化疗的基础上，使用抗Her2靶向治疗药物的研究组和未使用的对照组进行疗效对比和观察分析,现报道如下。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展一、本文概述乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略的发展一直受到医学界的广泛关注。
近年来，随着分子生物学和药物研发技术的飞速发展，针对乳腺癌特定分子标志物的靶向治疗已成为研究热点。
其中，HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌作为乳腺癌的一种重要亚型，其靶向治疗药物的研发和应用更是取得了显著进展。
本文旨在综述HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展，包括已上市的经典药物、新兴药物的临床试验成果，以及治疗策略的优化和创新。
通过深入分析这些药物的作用机制、疗效及安全性，以期为HER2阳性乳腺癌的临床治疗提供更为全面和精准的治疗方案，进一步改善患者的生活质量和预后。
二、HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的发展历程自20世纪90年代以来，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物经历了显著的发展和创新。
这一领域的进步主要得益于对人类基因组和蛋白质组学研究的深入，以及对乳腺癌生物学的深入理解。
早期的HER2阳性乳腺癌治疗主要依赖于传统的化疗药物，但这些药物往往存在副作用大、疗效有限的问题。
随着分子生物学的进步，人们开始关注针对HER2受体的特异性抑制剂的研发。
第一代HER2抑制剂——曲妥珠单抗（Trastuzumab）的问世标志着HER2阳性乳腺癌治疗进入了一个新时代。
曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够特异性地与HER2受体结合，从而抑制HER2信号通路的激活。
多项临床研究表明，曲妥珠单抗联合化疗可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率和生活质量。
随后，第二代HER2抑制剂——帕妥珠单抗（Pertuzumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等相继问世。
这些药物不仅增强了对HER2受体的抑制作用，还通过抑制其他与HER2相关的信号通路，进一步提高了治疗效果。
近年来，随着免疫治疗的兴起，HER2阳性乳腺癌的治疗也迎来了新的突破。
一些针对HER2受体的免疫疗法，如抗体药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体等，正在进入临床试验阶段。
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
“奇迹”：HER-2阳性乳腺癌加一个药可延长总生存期15.7个月
“奇迹”：HER-2阳性乳腺癌加一个药可延长总生存期15.7个月提起HER-2阳性受体靶向药物，大家最熟悉的还是曲妥珠单抗（赫赛汀），已经在国内上市多年，并且进入中国医保范围。
应用赫赛汀辅助治疗一年，能够有效降低复发风险，是HER-2过度表达的转移性乳腺癌患者的“救命药”。
因此，赫赛汀联合化疗也是目前国内HER-2阳性乳腺癌的标准一线治疗方案。
而另一款重磅靶向药帕妥珠单抗在2012年6月于美国上市，目前已经成为HER-2阳性的乳腺癌患者全疗程的用药选择。
HER-2阳性，双靶向联合化疗总生存期延长15.7个月Swain SM、Baselga J等研究学者实施的研究表明，帕妥珠单抗联合赫赛汀联合化疗，相比于赫赛汀联合化疗，可使得晚期患者中位总生存期延长15.7个月。
对于晚期乳腺癌患者来说，一个药物的加入，就能让总生存期平均延长1年多，堪称“奇迹”。
NeoSphere研究结果显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向联合化疗显著提高pCR率并改善患者生存。
正是基于NeoSphere的研究结果，FDA将帕妥珠单抗，纳入审评快速通道。
关于双靶向联合治疗的临床CLEOPATRA试验乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗+多西他赛、曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗治疗。
研究结果显示，相比曲妥珠单抗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗可以显著改善患者的生存期，总生存期延长16个月。
该研究有力地证明了，将HER2双抑制与化疗结合是转移性癌症治疗的首选方案。
NEOSPHERE试验同样验证了抗HER2双抑制治疗的临床效益。
在该研究中，将HER2阳性乳腺癌患者随机分为四组，标准化疗+曲妥珠单抗、标准化疗+帕妥珠单抗、标准化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（双抑制治疗组）、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。
结果显示，双抑制治疗组患者的完全缓解率是单抑制治疗组（标准化疗+曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）的两倍。
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗组的完全缓解率接近17%，表明这两种靶向药物在部分患者体内通过阻断HER2通路产生了抗肿瘤效果。
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HER2阳性复发转移乳腺癌治疗
(1)医师应充分告知所有HER2阳性复发转移乳腺癌患者，及时接受HER2靶向治疗的获益及必要性。
(2)尽管曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性复发转移乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与多种化疗药物具有协同增效作用，联合化疗效果更好。
(3)蒽环类化疗药物治疗失败的HER2阳性复发转移乳腺癌，首选曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为一线方案。
曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂，比曲妥珠单抗联合紫杉醇疗效更好；曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨(HTX)，比曲妥珠单抗联合多西他赛疗效更好。
(4)紫杉类化疗药物治疗失败的HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗也可以联合长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。
(5)在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗进一步延长患者生存。
美国NCCN指南推荐帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合紫杉类药物是一线首选方案。
但目前帕妥珠单抗尚未在国内批准上市，国内目前HER2阳性转移性乳腺癌一线首选仍是曲妥珠单抗联合紫杉类(HT)为主的化疗，可在此基础上联合卡培他滨(HTX)。
(6)HER2阳性、雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PR)阳性的复发转移乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗；部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER2靶向治疗的基础上联合芳香化酶抑制剂治疗。
对于HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。
(7)患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少6～8周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。
化疗停止后，可考虑曲妥珠单抗维持治疗。
如患者获得完全缓解，HER2靶向治疗持续时间应权衡治疗毒性、经济负担等情况，也可以在病情完全缓解后数年，部分患者暂停抗HER2治疗，病情再度进展后可恢复使用以前曾使用获益的抗HER2药物治疗。
(8)HER2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的局部治疗后，可考虑继续使用原靶向治疗方案。