(优质医学)儿童气道过敏性疾病的变应原特异性免疫治疗
过敏原特异性免疫治疗在过敏性气道疾病中的应用进展
◇慢性气道疾病药物治疗新进展◇摘要过敏原特异性免疫治疗（allergen immu-notherapy ，AIT ）是明确患者过敏原后，给患者反复接触过敏原提取物，并逐渐增加浓度和剂量直到达到目标维持剂量，从而使患者对过敏原产生耐受，这是至今惟一一种可以调控变应性疾病发病机制进而改变其自然进程的治疗方法。
近年来国内外学者在AIT 临床实践和研究领域均取得较大进展，本文对AIT 的作用机制、疗效和给药途径等研究进展进行概述。
关键词过敏原特异性免疫治疗；过敏性哮喘；过敏性鼻炎中图分类号：R563文献标志码：A 文章编号：1009-2501(2024)04-0427-05doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.04.010过敏性疾病是一种系统性疾病，常累及全身多个脏器，这类疾病发病机制相似，具有一定的遗传易感性，发生发展过程中涉及多种炎症细胞和炎性介质参与。
这类疾病若累及上呼吸道表现为过敏性鼻炎，累及下呼吸道则表现为过敏性哮喘。
精准的病因诊断、完善的治疗方案及对患者的教育是目前过敏性气道疾病的最佳管理策略，但首要措施是教育患者避免过敏原的接触和合理的药物治疗。
经过上述治疗，若患者症状不能有效控制可进一步给予过敏原特异性免疫治疗（allergen immunotherapy ，AIT ），即在明确了过敏原后逐渐增加特异性过敏原剂量，通过调节体内免疫系统、阻断过敏性疾病发生发展的进程，从而使机体对过敏原产生免疫耐受以缓解患者临床症状。
除了避免过敏原外，目前认为AIT 是惟一可以改变过敏性疾病自然进程的治疗方法。
近年来，国内外学者在AIT 临床实践和研究领域均取得了较大进展，本文将简要介绍AIT 的作用机制和给药途径等研究进展。
1特异性免疫治疗的机制T 辅助细胞亚群失衡（Th2与Th1细胞升高）是支气管哮喘主要发病机制之一。
Th2细胞比例升高后分泌白介素（IL ）-4、IL-5等炎性介质增加、B 淋巴细胞产生特异性IgE 增多和肥大细胞脱颗粒，从而促使嗜酸性粒细胞成熟分化，释放多种炎性介质参与过敏性炎症。
儿童过敏性疾病诊断与治疗专家共识(2019年中华儿科杂志)
过敏性疾病危害日益严重
过敏性疾病是全球第六大疾病 过敏性疾病是18岁以下少年儿童的第三大常见疾病 过敏性疾病发生率在中国和其它发达国家呈快速上升趋势
WHO（世界卫生组织）已将过敏性疾病列为 21世纪最严重的公共卫生问题之一
中国儿童过敏性疾病发生率接近西方国家
1999-2009十年间重庆 0-24月龄婴儿食物过敏剧增1
二 诊断原则
儿童过敏性疾病警示征象
疾病
常见症状
特殊症状
消化道过敏
反复出现或持续存在：痉挛性腹痛、腹泻、便 伴或不伴生长发育障 血、呕吐、反流、肛周发红、便秘、拒食等 碍
确诊特应性皮炎后，若经过规范治疗，皮疹仍 无
特应性皮炎
无明显好转，且于进食后2 h内出现水肿性红
斑、风团或口周、眼周、阴茎等部位肿胀等速
• 蛋类：蛋白、蛋黄 • 奶类：牛奶、羊奶、起司、优格 • 肉类：猪肉、牛肉、羊肉、鸡肉、鸭肉 • 海产品：蟹、虾、海带、牡蛎、鱿鱼、鳗鱼、鲍鱼、蛤、鲑鱼、鱼
翅、鲔鱼、鳕鱼 • 谷类：米、荞麦、燕麦、小麦、麦麸、玉米 • 坚果类：芝麻、杏仁、大豆、绿豆、薏仁、花豆、毛豆、核桃、可
可豆 • 蔬菜类：芦笋、竹笋、包心菜、红萝卜、青菜、芹菜、黄瓜、四季
豆、青葱、韭菜、 莴苣、豌豆、马铃薯、 洋葱、青椒、 彩椒、 菠菜、番薯、芋头、椰菜、番茄、茄子、蘑菇
慢性食物过敏与急性过敏的区别
发病速度 病程 过敏源 发病机理 免疫物质 自我感觉 疾病转归
慢性食物过敏
24小时—几天 长时间，反复 多种食物，量大 迟发性过 敏反应 IgG 不易感觉是过敏 可以治愈
.
三 治疗
对因治疗 特异性免疫治疗
药物治疗
.
吸入性过敏 食入性过敏 螨虫变应原免疫制剂（尘螨过敏） 口服免疫疗法（食入性过敏）
儿童变应原特异性免疫治疗
欧洲变态反应和临床免疫学会、世
界卫生组织和美国变态反应哮喘和
皮肤点刺 免疫学联合委员会意见书推荐皮肤
点刺是诊断IgE介导的变应性疾病的
皮
主要方法（AIRA）
肤
试 验
皮内试验
吸入性变应原诊断通常不用皮内试 验，因为它与症状相关性低（AIRA）
斑贴试验 主要用于Ⅳ型变应性疾病诊断
过敏原检测方法的比较
对于吸入物变应原，皮肤试验是一线诊断方法之一。当
其结果与临床病史相关时，无需进行体外试验。如果结
果不一致，血清可能有助于对患者作出更好诊断
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皮肤
皮肤试验
模拟过敏原刺激皮肤，检测 皮肤下肥大细胞、嗜碱性粒
细胞上结合的IgE反应
体内检测（包括激发和皮肤试验）的目 肥大的细主胞要是检测与细胞模结拟合过敏的原Ig刺E激呼吸道、口
儿童变应原特异性免疫治疗
目录
概述 过敏原及其检测方法 过敏性疾病的处理原则 我院特异性免疫治疗中心介绍
变态反应的分类
1963年Coombs和Gell根据反应发生的速度、发病机制和临床特征将变态反 应分为I型、II型、III型和IV型四种
I型过敏反应 （速发型）
II型过敏反应 （细胞毒型）
III型过敏反应 （免疫复合物型）
世界过敏性疾病状况报告
Allergy is a major problem for the 21st century, and this problem is predicted to worsen as this century moves forward.
Allergy has been called the 21st century disease
皮肤点刺试验
变应原特异性免疫治疗在儿童过敏性疾病中的研究进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2012.018.017基金项目:北京市教委科技计划重点项目(K Z 201110025032)作者单位:100045首都医科大学附属北京儿童医院 北京市儿科研究所呼吸功能研究室 儿科学国家重点学科 教育部儿科重大疾病研究重点实验室通信作者:向莉,E m i a l :d r x i a n gl i @y a h o o .c o m.c n 变应原特异性免疫治疗在儿童过敏性疾病中的研究进展王静 向莉ʌ摘要ɔ I g E 介导的儿童过敏性疾病种类较多,从儿童出生后早期的食物过敏及湿疹,到青少年期逐渐出现的变应性鼻炎和支气管哮喘等,儿童过敏性疾病的发病率在近几十年有不断增长趋势㊂针对儿童的I g E 介导的过敏性疾病的治疗措施主要包括以下几个方面,避免过敏原,药物治疗以及变应原特异性免疫治疗(s p e c i f i c i mm u n e t h e r a p y ,S I T )㊂虽然避免过敏原及药物治疗可以暂时的缓解过敏性疾病的临床症状,但是只有S I T 是针对病因的治疗,可以使过敏症状达到长时间的缓解,能够真正的改变儿童过敏性疾病的进程㊂ʌ关键词ɔ 儿童;过敏性疾病;特异性免疫治疗T h e r e s e a r c ho nt h ea l l e r g e ns p e c i f i c i m m u n o t h e r a p y o fc h i l d r e na l l e r gi cd i s e a s e s WA N G J i n g ,X I A N G L i .K e y L a b o r a t o r y o f M a j o rD i s e a s e s i nC h i l d r e na n d N a t i o n a lK e y D i s c i p l i n e o fp e d i a t r i c s (C a p i t a l M e d i c a lU n i v e r s i t y ),M i n i s i t y o f E d u c a t i o n ,R e s p i r a t o r y F u n c t i o n L a b o r a t o r y o f B e i j i n g Pe d i a t r i c R e a s e a r c hI n s t i t u t e ,B e i j i n g C h i l d r e n sH o s p i t a l ,C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100045,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :X I A N GL i ,E m a i l :d r x i a n gl i @y a h o o .c o m .c n ʌA b s t r a c t ɔ T h e r e a r em a n y k i n d s o f a l l e r g i c d i s e a s e sm e d i a t e db y I g E ,f r o mf o o d a l l e r g y an d e c z e m a a f t e r t h eb a b y w a sb o r n ,t ot h ea l l e r gi cr h i n i t i sa n da s t h m a w h e nt h ec h i l dc o m e st oa d o l e s c e n c e ,t h e i n c i d e n c e o f c h i l d r e n a l l e r g i c d i s e a s e s i s i n c r e a s i n g q u i c k l y .T h em a i n t r e a t m e n t o f c h i l d r e n a l l e r g i c d i s e a s e s a r e a s t h e f o l l o w i n g :a v o i d a l l e r g e n ,d r u g s a n d a l l e r g e n s p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y .T h o u g h a v o i d a l l e r g e n a n d d r u g s c a na l l e v i a t e t h e c l i n i c a l s y m p t o m s f o r t h e t i m eb e i n g ,t h ea l l e r g e ns p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y is t h e o n l y t r e a t m e n t t h a t c a nn o t o n l y a c t o n t h e s y m p t o m sb u t a l s oa c t o n t h e c a u s e ,w h i c hc a nr e a l l y c h a n ge t h e p r o c e s s of c h i l d r e na l l e r gi c d i s e a s e s .ʌK e y wo r d s ɔ C h i l d r e n ;A l l e r g i c d i s e a s e s ;S p e c i f i c i mm u n o t h e r a p y 变应原特异性免疫治疗(s pe c if i c i mm u n e t h e r a p y,S I T )开始于19世纪末期,由N o o n 和F r e e m a n 用S I T 枯草热和过敏性鼻炎获得成功㊂S I T ,主要是通过对过敏性鼻炎和支气管哮喘(简称哮喘)的患者长期使用过敏原提取液,使机体产生免疫耐受,从而缓解临床症状㊂S I T 通过对体内免疫系统的调整,使机体出现免疫耐受,被证明是惟一一种可以改变过敏反应自然进程的治疗方法[1-2]㊂1998年世界卫生组织公布了S I T 的指导性文件,文件指出:S I T 是惟一可以影响变应性疾病的机制从而改变其自然进程的治疗方法,同时它还可以延缓变应性鼻炎发展为哮喘的进程[3]㊂然而,目前对于S I T 确切的作用机制以及最佳的给药途径尚无定论,因此本文对S I T 的作用机制,给药途径以及研究进展作一论述㊂1 S I T 的作用机制儿童过敏性疾病是在环境和遗传因素共同作用于免疫系统的过程中出现的[3]㊂在S I T 的过程中,机体的免疫系统发生了许多变化,S I T 的主要作用机制如下:1.1 纠正T h 1/T h 2平衡失调 一直以来,T h 1细胞与T h 2细胞在S I T 进程中所发生的变化已被人们所关注,T h 1/T h 2的失衡被认为是过敏性疾病重要的发病基础㊂此外,两种细胞均分泌细胞因子㊂T h 1型细胞分泌白介素-2(I L -2)㊁I L -3㊁干扰素-γ(i n t e r f e r o n -γ,I F N -γ)㊁肿瘤坏死因子α(T N F -α)等;T h 2型细胞分泌I L -4㊁I L -5㊁I L -6㊁I L -10㊁I L -13等㊂㊃2341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期 I n t JR e s p i r ,S e pt e m b e r 2012,V o l .32,N o .18T h2型细胞在导致过敏性疾病的发生中发挥着重要的作用[1,4]㊂因此,在S I T的过程中,关键目标是通过不同的作用机制下调T h2型细胞的反应,首先是抑制T h2型细胞的细胞因子,如I L-4㊁I L-5㊁I L-9㊁I L-13等的合成和分泌,因为这些细胞因子在过敏性疾病的发生中具有关键作用㊂其次,抑制T h2细胞介导的速发型免疫反应中的重要的细胞,主要是一些炎症细胞,如肥大细胞㊁嗜碱粒细胞等㊂通过上述这些机制,可以促使T h1/T h2比值趋于正常,即可以选择性下调T h2细胞的功能导致T h2细胞分泌的细胞因子I L-4㊁I L-5和I L-13减少或上调T h1细胞的功能,使T h1细胞分泌的细胞因子I F N-γ和T N F-α增加[2,5-6]㊂1.2调节性T细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l,T r e g)的产生以及免疫耐受 T r e g,最初被称为抑制性细胞,在慢性感染㊁器官移植和自身免疫性疾病中均可以下调效应细胞的作用和炎症反应,在免疫耐受中发挥重要作用㊂T r e g的作用机制主要表现为:①对T h1和T h2细胞介导的过敏性炎症产生抑制作用;②分泌的I L-10和转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-β,T G F-β)调节效应性T h2细胞的炎症活动,抑制由效应细胞如肥大细胞㊁嗜碱粒细胞和嗜酸粒细胞介导的过敏性炎症反应;③分泌的I L-10和T G F-β可以抑制I g E的产生,诱导非炎症性的I g G4和I g A的分泌,而T r e g发挥其免疫抑制作用的关键是抑制性细胞因子I L-10和T G F-β的产生[4,7-9]㊂此外,由于T h2细胞被T r e g抑制,因而可以抑制I L-3㊁I L-4㊁I L-5㊁I L-9和I L-13的产生,而肥大细胞㊁嗜碱粒细胞㊁嗜酸粒细胞和黏液分泌细胞的激活㊁分化㊁增殖以及T h2细胞的组织迁移等均需要上述细胞因子的参与㊂外周T细胞耐受状态的诱导是S I T成功的关键步骤㊂免疫耐受是指免疫系统在受到抗原刺激后出现特异性免疫无应答或低应答,即对某种抗原产生免疫耐受的个体,当再次接受相同抗原刺激后,不能出现体液或细胞免疫应答,而对其他抗原的刺激仍然具有正常的免疫应答能力㊂所谓S I T诱导外周T细胞产生耐受,主要表现为:①抑制参与过敏反应的细胞因子的分泌和反应;②诱导T r e g的产生;③抑制T h细胞的产生等㊂其中,T r e g的产生在诱导T细胞发生免疫耐受中发挥着重要的作用[2,6]㊂I L-10最早被认为是仅由T h2细胞产生,实际上,它主要由T r e g产生㊂I L-10尤其对T r e g的分化和功能具有重要作用,在体内的免疫反应和免疫耐受中扮演重要的角色[10]㊂I L-10在S I T中主要的作用机制表现为可以抑制过敏原特异性I g E抗体的产生,诱导过敏原特异性I g G4抗体的产生,还可以抑制肥大细胞释放炎症介质等[10]㊂I L-10抑制T 细胞增殖和细胞因子产生,并且在过敏原㊁超抗原㊁移植抗原和肿瘤抗原的外周耐受中均发挥着重要作用[4,7]㊂T G F-β与I L-10相似,主要由T r e g产生,其在S I T中发挥的免疫抑制机制主要是抑制过敏原特异性I g E抗体的产生,诱导过敏原特异性I g A抗体的产生,抑制T h1和T h2细胞的效应等[8]㊂A j d u k等评估了S I T对于屋尘螨过敏儿童T r e g诱导中的影响㊂研究表明,同对照组相比,经过1年S I T的儿童,其T G F-β有不同程度的提高,并与其临床症状的缓解成正相关㊂从而证明T G F-β在S I T中的重要作用[10]㊂1.3S I T过程中抗体的变化1.3.1I g E 过敏患者体内I g E水平的改变是特应性疾病的一种标志㊂然而,在S I T的不同阶段I g E的变化不尽相同,I g E水平的改变并不能说明机体对于过敏原的反应降低,因为血清中I g E水平的降低发生相对比较晚,而且与S I T后的临床改善情况并不相关㊂特异性I g E水平在S I T早期会有轻度升高,随着S I T的进程,I g E水平会降低㊂虽然I g E水平和I g E介导的皮肤过敏反应的降低需要经过几年的S I T,但是有研究表明,大部分进行蜂毒免疫治疗和草花粉免疫治疗的患者在治疗的早期阶段就可以受到保护[5-6]㊂A k d i s等[11]在蜂毒免疫治疗的研究表明,蜂毒特异性免疫治疗并不降低B细胞在体外产生特异性I g E的能力㊂值得注意的是,虽然在治疗过程中I g E有所升高,但是特异性I g E/ I g G4的比值却降低㊂L o u等[12]对于过敏性鼻炎儿童使用S I T的有效性的研究表明,经过1年的S I T 后,再次测定血清中的过敏原特异性I g E的浓度,发现其同治疗前的测定相比,没有明显的改变㊂对花粉过敏的患者,通过对其进行花粉S I T,可以降低其在花粉季节对花粉的敏感性㊂1.3.2I g G4早在20世纪30年代C o o k e等就提出了在S I T进程中描述封闭抗体[13]㊂后来, L i c h t e n s t e i n等又将这类封闭抗体划分为I g G4[14]㊂I g G4在S I T中的主要作用表现为在I g E与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的I g E受体结合之前,I g G4便已将抗原捕捉,进而可以防止这些细胞的激活,上述机制与I g G4的结构特点相关㊂首先,I g G4的结合域具有独特的结构特征,导致F cγ受体的低亲和力㊂此外,I g G4并不结合补体,还可以抑制免疫复㊃3341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18合物的形成,使其具有抗炎特性[6]㊂成功的S I T与I g G的活性提高相关,但是并不仅仅是依赖于I g G 抗体总量[15]㊂实际上,I g G不仅可以抑制过敏原诱导的嗜碱粒细胞和肥大细胞的炎症介质释放,同样可以抑制I g E介导的过敏原递呈给T细胞以及在花粉季节的高过敏原暴露时预防过敏原诱导的记忆性I g E的产生[16]㊂F r a n c i s等[17]进行的一项草花粉的S I T研究中,所有的治疗对象在第12周时均出现了I g G抗体较高水平的增高㊂W a n g等[18]在屋尘螨S I T对哮喘儿童的影响的研究中,表明S I T组同哮喘组相比,其平均I g G4水平高30多倍㊂2S I T主要的给药方式S I T有多种给药方式,对于儿童而言,良好的依从性和减少不必要的痛苦是我们最应该考虑的方面㊂目前最为常用的给药方法有皮下特异性免疫治疗(s u b c u t a n e o u s i mm u n o t e r a p y,S C I T)和舌下特异性免疫治疗(s u b l i n g u a l i mm u n o t h e r a p y,S L I T),随着研究的深入,逐渐出现了一些新的给药方法㊂2.1 S C I T 通过向皮下注射逐渐增多的变应原,以达到减轻患者对过敏原产生反应的目的㊂经过长时间的临床应用和研究,S C I T的临床疗效已经得到肯定[19]㊂M a e s t r e l l i等[20]对屋尘螨过敏哮喘患者进行的一项研究表明,经过S I T的治疗,患者的临床用药明显减少㊁症状明显减轻㊂Bød t g e r等[21]对S C I T的有效性和安全性进行了研究,通过对鼻结膜炎患者进行皮下注射桦树花粉,结果显示患者症状缓解㊂而M i r o n e等[22]在一项双盲对照试验中,对35例患有严重的鼻结膜炎的患者使用桦树花粉的标准提取液进行S C I T,其有效性可以达到90%或更高水平㊂以上的研究只是说明了S I T短期的疗效,其实经过几年的S I T后,在长时间的非治疗期里,其临床有效性仍然可以持续存在㊂D u r h a m等[23-24]均对于草花粉免疫治疗的长期疗效进行了随机对照安慰剂试验,结果表明经过3~4年的草花粉免疫治疗,可以通过免疫反应的持续调节使机体达到长期的缓解㊂J a c o b s e n等[25]对205例6~14岁对草或树花粉过敏的患者进行了3年足疗程的花粉过敏原标准品的S C I T治疗,其中有147例完成了长达10年的随访研究㊂结果表明,3年的S I T治疗产生了长期的临床效应,并且具有潜在的抑制患有过敏性鼻结膜炎的儿童发展为哮喘患儿的能力㊂但是S C I T有很多缺点:患者需要定期到医院注射药物,患者需要忍受注射的疼痛,医生需要具备处理不良反应如过敏性休克的能力[26],S C I T还具有引发较为严重的局部和全身过敏反应的风险㊂朱亮等[27]将160例患有中重度持续性鼻炎的患者分为两组,分别采用S C I T和S L I T治疗,在随访6~ 48个月期间,所有S C I T组患者均出现过局部不良反应,S L I T组仅有4例出现局部不良反应㊂郝创利等[28]对110例哮喘患儿进行S C I T,110例患儿共进行2332人次的免疫注射,291人次出现过局部不良反应,发生率达到12.48%,79人次出现过全身不良反应,发生率为3.39%㊂向莉等[29]对24例患儿在递增剂量的340人次注射时出现的不良反应的研究表明,轻度速发和迟发不良反应分别有27次和38次㊂在儿童过敏性疾病的S I T中,一方面,家长考虑到患儿需要长期进行皮下注射带来的痛苦,另一方面,相对于S L I T,S C I T会产生较多的局部不良反应,而使家长在选择脱敏治疗的给药方式上有所顾虑㊂2.2 S L I T S L I T是除S C I T之外使用相对较多的给药途径,在欧洲的使用频率不断增高㊂并且引起了美国过敏专科医师的关注㊂S L I T已经被WHO认可,对于那些想进行脱敏治疗但又不想进行长期皮下注射的患者来说是一种备选的脱敏方法㊂S L I T除了具有与S C I T相似的作用机制,还有其特有的作用机制㊂在S L I T中,所谓黏膜表面的免疫化是指过敏原被口腔黏膜局部的朗格汉斯样树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s,D C)通过受体介导的内吞作用或吞噬作用捕获,随后D C成熟并迁移到附近的淋巴结(如颈淋巴结㊁颌下淋巴结等),这些淋巴结通过产生I g G和具有抑制作用的效应性T细胞作为诱导免疫耐受特殊的微环境㊂因此,过敏原特异性激活的效应性T细胞在全身的循环作用和记忆性细胞的持续作用使得在脱敏治疗中通过过敏原的局部给药可以在全身和黏膜局部产生保护性的免疫反应[30-31]㊂上述机制表明,S L I T是一种合理的给药途径,尤其对于依从性相对较差的儿童,与皮下注射相比,这是一种相对容易的给药途径[32]㊂与S C I T相比,S L I T引起全身和局部不良反应的风险较小,而且其临床疗效已通过多项研究得到了肯定,是较为方便和安全的给药方式㊂1996年,Q u i r i n o 等[33]对花粉过敏的患者进行了双盲试验,结果显示,使用S L I T和S C I T的两组患者,其临床症状评分和缓解症状的药物使用剂量的减低是相近的,即两种方法同样有效㊂P a j n o等[34]选取8~15岁中重度对尘螨过敏原敏感的哮喘患儿进行双盲安慰剂对照试验,结果显示S L I T可以有效的减轻哮喘症状,其安全性也得到了肯定㊂P e n a g o s等[35]对9项关于3~18岁过敏性哮喘患者的研究进行的M e t a分析㊃4341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18表明进行S L I T的哮喘患者,其临床症状评分和药物的使用量同安慰剂相比,都有明显的减低,差异有统计学意义㊂由于除了S L I T的有效性外,其安全性在诸多研究中得到了检验㊂总的来说,S L I T相对安全,在一项对3984例哮喘患者使用S L I T的分析中,只有14例出现了与S L I T相关的不良反应(主要是哮喘恶化等)[36]㊂与S L I T相关的不良反应主要是口腔黏膜的局部反应,包括口腔瘙痒㊁喉刺激㊁嘴部水肿㊁舌肿胀㊁耳朵瘙痒㊁胃肠道不适以及咳嗽等[37]㊂以上研究均肯定了S L I T的有效性和安全性㊂相比S C I T,S L I T因其不良反应较少,给药方式较为简便,可以避免长期皮下注射带来的痛苦,患儿的依从性较好,而得到患儿家长的选择㊂除了以上两种主要的给药方式外,还有如支气管给药和鼻腔给药等方法㊂2.3支气管给药曾经在使用螨过敏原的两项研究中调查了支气管免疫治疗的有效性,但是仅在其中一项对24例患者吸入剂量逐级增加的屋尘螨冻干粉过敏原标准品进行为期1年治疗的研究中证明,此种治疗方法具有减轻症状㊁减少用药的优点㊂另外,此种方法可导致患者产生支气管痉挛,具有较为严重的速发和迟发型变态反应[38-40],由于其在临床上应用的局限性和严重的不良反应,对于儿童而言,不是推荐的给药方法㊂2.4鼻腔给药鼻部免疫治疗在四季均可进行,可以使用粉制剂或者是等量的过敏原提取液进行治疗㊂在使用过敏原进行治疗时,为了避免过敏原在支气管沉积,患者需要进行呼气或发声㊂提取液在诱导阶段可以每日使用或交替使用,维持阶段每周使用㊂鼻部免疫治疗的临床有效性在17项研究中进行了评估,有16项研究的临床有效性差异有统计学意义㊂研究中,未出现严重的全身不良反应,主要的局部不良反应是瘙痒㊁流鼻涕和打喷嚏等㊂然而,并没有证据表明结束鼻腔给药治疗后可以产生长期的临床效应,所以鼻腔给药仅仅应用于对花粉过敏的鼻炎患者的季节前预防性治疗[41-43]㊂由于鼻腔给药会产生较多的鼻部不良反应,因此对于儿童而言,仍然不是优选的给药方法㊂3S I T应用的新进展3.1肽类免疫治疗(p e p t i d e i mm u n o t h e r a p y,P I T) P I T是可以诱导外周T细胞耐受的方法㊂一些短的过敏原肽所含的氨基酸序列并不包含可以引起I g E交叉连接从而引起过敏的肽类㊂目前已经有许多靶向T细胞的基于这些T细胞肽的合成肽类物质[44]㊂对于此类方法的研究机制是通过T h2细胞到T h1细胞的免疫偏移还是由于T r e g的诱导尚不清楚㊂到目前为止,关于P I T的研究主要在两种过敏原中进行㊂一项是治疗对于猫毛过敏的,含有主要的猫过敏原F e l d1的27~35个氨基酸的相对较长的肽,在整个蛋白序列中有T细胞肽或者是混合肽,最终可以诱导分泌I L-4的细胞耐受㊂另一项研究是对蜂毒过敏的P I T,使用具有蜂毒主要过敏原磷脂酶A2的短的混合肽㊂这项研究表明对整个过敏原的免疫反应的调节,可以诱导外周T细胞耐受以及I g E/I g G4比值的减低[45-46]㊂T细胞肽中单个氨基酸改变可以修饰特异性T细胞的激活和细胞因子的产生㊂虽然P I T在理论上可以避免I g E介导的早期反应阶段,但值得注意的是过敏个体的血清I g E可以与蛋白过敏原中相对短的线性肽相结合,从而导致过敏反应[47]㊂因此,P I T在临床应用的安全性也需要进一步的验证㊂3.2佐剂一种称为免疫反应调节剂的佐剂,通过T o l l样受体(t o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R)作用于抗原递呈细胞,T L R可以识别微生物上的病原相关分子模式㊂依赖于这一类型的T L R,不同类型的抗原递呈细胞可以被识别㊂在过敏的小鼠模型中,T L R激发的复合物可以抑制T h2型细胞的过表达,或者是诱导T h2向T h1和T r e g的免疫偏移[48]㊂T h1佐剂,如脂质体,单磷酰脂A,或者是免疫刺激D N A 序列C p G序列,可以增强S I T的作用㊂N a g a t a 等[49]使用脂质体螨过敏原对中重度哮喘的患者进行了一项S I T的双盲对照试验,接近一半的S I T组的患者症状药物评分降低高达60%,而在安慰剂组却有很少的患者表现出症状的改善㊂虽然佐剂被证明有效并且安全,但是,目前对于佐剂的使用还存在顾虑,新的佐剂需要克服传统免疫治疗的常见问题㊂3.3重组变应原分子在使用P I T治疗过敏的过程中,主要的问题涉及在人体中肽的使用和其稳定性,以及与过敏相关的T细胞反应的复杂性㊂得益于重组D N A技术,目前在获得过敏原相关特征的研究领域可以获得最常见的过敏原的序列和结构,还可以克隆很多过敏原,这些重组变应原分子因其可以保持极高的纯度,同时可以减少I g E结合的抗原表位,在用于诊断和治疗变应性疾病具有很大的优势,因此可以提高免疫治疗的有效性和安全性[50]㊂M a r e k等[51]对有过敏性鼻炎伴或不伴哮喘的患者进行了一项双盲安慰剂试验,使用5个重组草花粉过敏原的混合物进行皮下注射,评估其在减轻症状和减少用药上的有效性,结果表明同安慰剂组相比,治疗组的症状和用药均明显减低,差异有统㊃5341㊃国际呼吸杂志2012年9月第32卷第18期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2012,V o l.32,N o.18计学意义,治疗组的I g G1和I g G4抗体反应均明显增强,而且一些对于P h l p5过敏的患者对此种过敏原同样出现了较强的I g G抗体反应㊂按照过敏原编码的D N A序列,重组变应原可以生产出高度纯化的蛋白质用于诊断和治疗的目的[52]㊂3.4 D N A疫苗 D N A疫苗含有编码过敏原的质粒D N A,被认为是对于过敏性疾病有效的预防和治疗措施㊂基因免疫在小鼠模型中是诱导抗过敏的免疫反应的方法[48]㊂目前,一种基于4种常见草花粉的非过敏肽草花粉疫苗的临床前评估已经应用,并且已在2011年对过敏患者安全的进行了皮肤试验和首次剂量反应的免疫治疗试验㊂根据这一临床前试验,基于融合蛋白的新一代非过敏性疫苗由病毒载体蛋白和来源于过敏原的肽类组成,与重组的低致敏的过敏原具有相似的特征,但是不会诱导I g E 或T细胞介导的副反应㊂因此,新一代的疫苗可以应用于S I T而不产生副反应,并且可以作为预防过敏的疫苗[52]㊂综上所述,S I T在预防和治疗过敏性疾病中发挥着重要的作用,虽然目前S I T确切的作用机制尚在研究中,但T h2细胞向T h1细胞的免疫偏移, T r e g的产生,免疫耐受的诱导以及I g E和I g G等抗体均参与S I T的过程㊂在S I T的给药方法中,S C I T和S L I T是最为常用的两种方法,两者的有效性均被证实,但是由于S C I T尚有导致过敏性休克㊁皮疹等较为严重的全身和局部不良反应,而使得在临床应用中具有不少的限制㊂S L I T虽然也会发生不良反应,但是主要是口腔黏膜的局部不良反应,其安全性相对较高㊂除了这两种方法,尚有支气管给药以及鼻腔给药等途径㊂目前,对于S I T的研究进展主要涉及肽类免疫治疗,使用佐剂进行治疗,利用重组的过敏原进行免疫治疗以及使用D N A疫苗等㊂参考文献[1]J u t e lM,A k d i s M,B l a s e rK,e t a l.M e c h a n i s m so f a l l e r g e ns p e c i f i ci mm u n o t h e r a p y T-c e l l t o l e r a n c e a n d m o r e.A l l e r g y,2006,61:796-807.[2] A k d i sC A,B l a s e r K,A k d i s 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儿童气道过敏性疾病变应原特异性免疫治疗
大型回顾性队列研究： 过敏性鼻炎SIT显著降低哮喘发生风险2
回归分析显示AIT与哮喘发生危险比为0.6（P=0.003） 其中，SCIT降低哮喘发生危险比至0.57（P=0.005）
2008年AAAAI和ACAAAI
过敏性鼻炎诊断与治疗指南1
• 特异性免疫治疗可以预防新过敏原致敏进展 和降低过敏性鼻炎患者进展为哮喘的风险。
• 过敏性鼻炎进行特异性免疫疗法可以阻止儿 童或成人患者进展为哮喘风险。
2010年 ARIA指南(修订版)明确指出2：
皮下特异性免疫治疗(SCIT)对儿童患者可以阻 止过敏性鼻炎发展为哮喘，并避免不良反应， 节约成本。
2015年 过敏性鼻炎皮下免疫治疗专家共识3
1. Wallace et al. J ALLERGY CLIN IMMUNOL.2008;122(2):S1-S84.
STEP 1
STEP 2
Low dose ICS
Consider low dose ICS
Leukotriene receptor antagonists (LTRA) Low dose theophylline*
As-needed short-acting beta2-agonist (SABA)
国内指南
2015 过敏性鼻炎皮下免疫治疗专家共识
早期进行SIT对儿童过敏性鼻炎尤为重要
2015 变应性鼻炎诊断和治疗指南
SIT为AR的一线治疗方案，临床推荐使用。
2016 儿童支气管哮喘诊断与防治指南
SIT是目前可能改变过敏性疾病自然进程的唯一治疗方法
特异性免疫治疗是 唯一可预防过敏性疾病进展的治疗方法
变应性鼻炎的治疗流程
诊断为变应性鼻炎
进行哮喘相关检查，特别 是对重度和/或持续性鼻
特异性免疫疗法治疗3～14岁儿童哮喘的效果分析
特异性免疫疗法治疗3～14岁儿童哮喘的效果分析周亮;刘宗泰【摘要】目的探讨特异性免疫治疗(specific immunotherapy treatment)对哮喘患儿缓解期肺功能、血清IgE、嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮(FeNO)的影响情况,明确该治疗方法的作用机制和治疗效果.方法选取68例患者均处于儿童哮喘缓解期,皮肤点刺实验或血清过敏源检测实验阳性,患儿随机分为2组,对照组35例采用常规治疗方法,治疗组33例在按照儿童哮喘管理方案的基础上给予粉尘螨口含滴剂脱敏治疗(特异性免疫治疗),2组均观察6个月,比较2组治疗前后肺功能、血清IgE、嗜酸性粒细胞、FeNO值的差异.结果 2组患儿肺功能FEV1值比较,差异无统计学意义(t=0.51,P>0.05);肺功能PEF的值,差异无统计学意义(t=1.32,P>0.05).2组血清总IgE值,差异有统计学意义(t=3.81,P< 0.01),脱敏治疗组明显低于对照组.2组FeNO的值,差异有统计学意义(t=4.46,P<0.01).对照组FeNO值明显高于治疗组(P<0.05).2组外周血嗜酸性粒细胞计数,差异有统计学意义(t=3.76,P<0.01),治疗组嗜酸粒细胞计数明显低于对照组.结论尘螨滴剂特异性免疫治疗对哮喘患儿肺功能无明显改善,能有效降低哮喘儿童血清IgE的值,降低哮喘儿童FeNO,降低外周血嗜酸性粒细胞计数,改善患儿气道高反应性,促进儿童哮喘的临床治疗.【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2017(039)015【总页数】3页(P2345-2347)【关键词】儿童;哮喘;特异性免疫治疗;肺功能【作者】周亮;刘宗泰【作者单位】050031 石家庄市,河北省儿童医院国际部;重庆医科大学【正文语种】中文【中图分类】R256.12儿童哮喘是常见的慢性气道炎症性呼吸系统疾病，其在世界范围内的发病率和病死率均有逐年上升趋势[1]。
过敏儿童进行变应原特异性免疫治疗的不良反应预防及处理
过敏儿童进行变应原特异性免疫治疗的不良反应预防及处理祝凤霞;徐金梅;吕翔;刘开云;张融;房伶【期刊名称】《实用临床医药杂志》【年(卷),期】2014(000)022【总页数】2页(P193-194)【关键词】特异性免疫治疗;不良反应;安全性;预防【作者】祝凤霞;徐金梅;吕翔;刘开云;张融;房伶【作者单位】江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000;江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000;江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000;江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000;江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000;江苏省扬州市第一人民医院儿科，江苏扬州，225000【正文语种】中文【中图分类】R473.72变应原特异性免疫治疗（SIT）是唯一针对过敏性疾病病因治疗的治疗方法［1］，目前已经广泛应用于变应性鼻炎及哮喘的治疗，多项随机双盲对照的临床试验已证实免疫治疗的疗效［2-4］。
但是变应原注射过程中可能发生不良反应，严重者甚至可能出现致死性的不良反应。
本院自2011年7月成立儿童脱敏中心开展SIT疗法以来，至2014年4月已经有39例进行脱敏治疗，现对SIT过程中发生的不良反应进行分析总结，旨在为今后治疗过程中防止不良反应的发生提供一定参考。
1.1 一般资料研究对象为本院儿童脱敏中心的SIT患儿39例，男25例，女14例；年龄5～16岁，平均年龄9.2岁；诊断参照标准［5-7］，支气管哮喘10例，占25.6%，哮喘伴过敏性鼻炎21例，占53.8%，过敏性鼻炎2例，占5.2%，哮喘伴过敏性鼻炎和过敏性皮炎6例，占15.4%。
至统计时共注射1186针，起始治疗阶段663针，维持治疗阶段523针。
所有患儿均临床诊断为过敏性鼻炎、支气管哮喘、支气管哮喘伴过敏性鼻炎，可伴有皮肤过敏症状或其他系统器官过敏症状，入选患者尚需符合以下标准：①年龄≥5岁；②屋尘螨提取物皮肤点刺试验阳性（2＋）以上（皮肤点刺液由ALK公司提供），如为多种过敏则必须以屋尘螨为主要过敏原；③除外说明书中所列的禁忌症［8］。
特异性免疫治疗儿童过敏性哮喘31例临床观察
刘今 晓 。 杨 秀云 ， 于 茁
（ １ ． 山东中医药大学第二附属 医院 山东济南２ ５ ０ ０ ０ １ ； ２ ． 山东大学附属省立医院；
３ ． 上 海市花 木社 区卫 生服务 中心 ）
【 摘 要】 目的： 探讨特异性免 疫治疗过敏性哮 喘患儿的安全性 、 有 效性及 时患儿呼 气流量峰值 的影响 。方法 ： 对３ １ 例 明确屋 尘
年。特异 性治疗结束后 ， 给患儿做屋 尘螨过 敏原过 敏原 点刺 试验及 测试 呼气流 量峰值 ， 与 治疗前做 比较 ， 同时观察 治疗 临床 疗
效。结果 ： 特异性免 疫治疗结束后 患儿 皮试 结果比较有显著性差 异（ Ｐ＜ ０ ． ０ １ ） ； 呼气流量峰 值 比较有 显著性 差异 （ Ｐ＜ ０ ． ０ １ ） ； 临
螨过敏原 的哮喘患儿 （ 屋 尘螨 皮试 阳性在 ＋＋以上 ， 呼 气流量峰 值 ＞ ８ ０ ％） 采 用屋 尘螨 变应原 疫苗皮下注射 ， 剂量 由小到大 ， 浓度 由低到 高， 直至达到 能够耐受的最 大维持 剂量。全疗程分起始 阶段 和 维持 阶段 。起 始治疗 阶段 一般每 周 注射 脱敏 疫 苗 １次， 连 续１ ５周 ， 维持 治疗阶段 第 １ ７周 注射 第 １ 针， 间隔 ４周 （ 第２ １ 周） 注射 第 ２针 ， 以后每 隔 ６～８周 注射 １次， 一般 需维持 治疗 ２～ ３
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该推荐正是 基于舌下螨
Consider low dose ICS
Leukotriene receptor antagonists (LTRA) Low dose theophylline*
As-needed short-acting beta2-agonist (SABA)
需要新的治疗策略
3
变应原特异性免疫治疗-定义 (Allergen specific Immunotherapy , AIT)
对于某些变态反应疾病，确定患者致敏变应原后，用 逐渐增加剂量的变应原提取液长时间给予暴露，提高 患者对致敏变应原的耐受能力，使患者再次接触致敏 变应原后，症状减轻甚至不出现症状。
儿童气道过敏性疾病 变应原特异性免疫治疗
1
内容提要
一、概述 二、免疫机制和治疗途径 三、适应症和禁忌症 四、 治疗方案和疗程 五、不良反应 六、疗效评价和预后 七、综合管理 八、发展
2
Today’s Allergies Require New Treatment Strategies
气道过敏性疾病需要新的治疗策略
CHOICE
Other controller
options
RELIEVER
REMEMBER TO...
SLIT TABLET added as an option
GINA 2017, Box 3-5 (1/8)
Symptoms Exacerbations Side-effects Patient satisfaction Lung function
4
过敏原特异性免疫治疗
患者反复接触变应 原提取物
剂量逐渐增加，患 者逐渐适应
免疫耐受
降低过敏性鼻炎/哮喘症状评分 减少症状控制药物的剂量 提高患者生活质量
5
药物治疗和特异性免疫治疗的不同
起效时间 对症状的改善 主要给药方式 长期疗效 改变疾病进程
药物治疗
特异性免疫治疗
快（几分钟 – 几小时） 慢（通常几星期后）
Diagnosis Symptom control & risk factors (including lung function) Inhaler technique & adherence Patient preference
Asthma medications Non-pharmacological strategies Treat modifiable risk factors
Pollution
污染
Indoor lifestyle / Novel Allergens
户内生活方式/新变应原
Neuroimmunological factors
神经免疫元素
Sensitisation
Responsiveness
Allergenicity 致敏 反应性 变应原性
发展历史
第一个SLIT治疗的随机对照研 究发表，标志着舌下含服特异 性免疫治疗(SLIT)的开端
1911
1973--1984
1986
1998
北美检测到了皮下注射脱敏 治疗发生了24例全身性的致 死不良反应。每280万次注射 就会发生1例致死反应。
WHO 指 出 ： 免 疫 治 疗 是 唯 一 可 能
+ / ++
++ / +++
片剂（口服） ， 局部喷雾
皮下注射， 舌下滴剂或片剂,
-
+
-
+Байду номын сангаас
6
百年历史
Immunol Allergy Clin North Am. 2016 Feb;36(1):1-12.
7
脱敏治疗发展历史
英 国 医 师 Noon 和 Freeman 在 伦敦用皮下注射花粉浸出液的 方法治疗季节性变应性鼻炎 （枯草热），开创了变应性鼻 炎特异性免疫治疗的新纪元
影响变应性疾病自然病程的治疗措
施，可以预防变应性鼻炎患者发生
哮喘；推荐舌下脱敏可替代传统皮
下注射脱敏治疗
8
发展历史
脱敏治疗定位的转变
ARIA 指南建议，ASIT可 作为避免变应原的一种补 充措施，最好用于疾病的 早期，以减少发生副作用 的危险和预防进一步发展 为严重疾病。
WAO SLIT Position Paper指 出在呼吸道变应性疾病的治疗 策略中，SLIT应作为初始、早 期的治疗手段应用于临床，不 以药物治疗失败为前提。
Perennial exposure Polysensitisation
常年暴露多种致敏
Sensitisation Manifestation
致敏 表现
Severe symptoms
严重症状
Persistent symptoms
持续症状
Need for new treatment strategies
1998
2001
2006
2013
WHO 意 见 书 指 出 ， ASIT适用于药物治疗无 效或不能耐受时。
EAACI标准指出，ASIT是一种 改变疾病发展过程的对因疗法， 应该尽早使用，以防止受累器 官的黏膜发生不可逆损伤。
9
2016年，儿童支气管哮喘诊断与防治指南：免疫治疗是目前可能改变过 敏性疾病自然进程的唯一治疗方法。
Med/high dose ICS Add tiotropium*
Low dose ICS+LTRA High dose ICS
(or + theoph*)
+ LTRA (or + theoph*)
Add low dose OCS
As-needed SABA or low dose ICS/formoterol#
今年7月更 新的GINA指 南2017，第 一次推荐了
STEP 4
STEP 5
特异性治疗。
STEP 1
STEP 2
Low dose ICS
STEP 3
Low dose ICS/LABA**
Med/high ICS/LABA
Refer for
add-on treatment
e.g. tiotropium,*
免疫治疗疗程3～5年，可改善哮喘症状、减少缓解药物应用需求、降低 吸入糖皮质激素的每日需用剂量、减少急性哮喘发作
在疾病过程的早期开始治疗可能改变其长期病程，预防新增致敏变应原
10
AIT纳入到2017更新的哮喘防治指南! GINA Update 2017
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